Apolipoprotein L1 Nefropatisinin Gelişen Hikayesi: Başlangıcın Sonu Ⅱ

APOL1 alellerinin coğrafi dağılımı

APOL1 G1 ve G2 varyantları muhtemelen 60000 yıl önce1,31 Afrika dışına yapılan göçlerden sonra Batı Afrika'da ortaya çıktı ve bu nedenle yalnızca Sahra altı Afrika kökenli bireylerde bulunuyor. Bölgesel olarak, G1 ve G2 alelleri en çok Batı Afrika'da yaygındır; Gana ve Nijerya'daki başlıca etnik gruplar arasında %40'ın üzerinde birleşik alel yaygınlığı vardır13,32-34. Ancak,alel frekanslarının dağılımıkarmaşıktır ve aynı coğrafi bölge veya ülke içinde bile Afrika etnik popülasyonları arasında büyük farklılıklar gösterir; bunun nedeni muhtemelen etnik gruplar içindeki güncel endogami ve göç kalıplarıdır (Şekil 2).

Trypanosoma brucei (Tb) gambiense ve Tb rhodesiense, Afrika insan trypanosomiasis'e (Afrika uyku hastalığı) neden olan hücre içi parazitlerdir. T.b. rhodesiense doğu ve güney Afrika'da yaygındır ve hastalığın akut formuna neden olur ve tüm trypanosomiasis vakalarının %2'sini oluşturur. T. b.'nin neden olduğu kronik uyku hastalığı şekli. gambiense, batı ve orta Afrika'da bulunur ve vakaların %98'ini oluşturur35,36 (Şekil 2). Trypanosoma brucei brucei fiziksel olarak diğer iki alt türden ayırt edilemeyen bir alt türdür; evcil sığırlar ve atlar da dahil olmak üzere birçok omurgalıyı enfekte eder37 ancak insanları etkilemez. Bu konakçı seçiciliği muhtemelen primatlar ve tripanozomların her birinin hayatta kalmayı garanti altına almak için önlemler ve karşı önlemler geliştirmesiyle birlikte evrimin sonucudur. Bazı tripanozomların normal insan serumunun bir bileşeni tarafından parçalanması nedeniyle insanları enfekte edemediği neredeyse bir yüzyıldır bilinmektedir; artık insan HDL38'in bir alt sınıfı ile ilişkili olduğu anlaşılmaktadır.

KBH TEDAVİSİNDE YENİ BİTKİSEL FORMÜLASYON

Şekil 2|APOL1 yüksek riskli genotiplerin ve Trypanosoma brucei gambiense ve Trypanosoma brucei rhodesiense'nin endemik alanlarının küresel dağılımı. İki risk alelinin (yani G1/G1, G1/G2 veya G2/G2) varlığı olarak tanımlanan APOL1 yüksek riskli genotiplerin en yüksek prevalansı Batı Afrika'dadır, ancak yüksek riskli genotiplerin taşınması tüm alt bölgelerde bulunur. Sahra Afrikası ve Amerika'da ve başka yerlerde Afrika kökenli olanlar arasında. Alel frekansı verileri Nadkarni ve ark.4 ve Limou ve ark.7'den ve yayınlanmamış verilerden (CA Winkler, yayınlanmamış çalışma) türetilmiştir.

2003 yılında araştırmacılar, APOL1'in tripanozom litik faktörlerin eylemleri yoluyla tripanozom lizisine katkıda bulunduğuna dair ufuk açıcı bir gözlem yaptılar39. Ayrıca bir T. b. APOL1'in C-terminal alanıyla etkileşime giren (Şekil 1a) ve T. b'ye direnç kazandıran bir lizozomal SRA'yı kodlayan rhodesiense geni. in vitro APOL1 ile rhodesiense lizizi39. Daha sonraki çalışmalar, maksimum anti-tripanozomal aktivitenin, APOL1'in HDL partikülü içinde mevcut olan diğer bileşenler40 ile birleşmesini gerektirdiğini ve bu düzeneğin, insanları Tb brucei ve Tb evansi enfeksiyonundan40,41 korumak için gerekli olduğunu gösterdi. G1 yanlış anlamlı varyantları ve G2 silinmesi, SRA protein bağlanma alanı içinde meydana gelir ve sırasıyla SRA bağlanmasını Tb rhode siense1,31 ile azaltarak veya önleyerek APOL1 tripanolitik aktivitesini in vitro destekler. Ancak her iki varyant da Tbgambiense1'e karşı tripanolitik aktiviteyi geri yüklemez.

KBH TEDAVİSİNDE YENİ BİTKİSEL CISTANCHE

Varyant proteinler tarafından insan Afrika tripanozomiyazına (HAT) karşı sağlanan doğal korumanın kapsamı tam olarak anlaşılamamıştır. Her ne kadar tripanozom mal litik aktivitesi APOL1 G2 varyant proteinine ve daha az derecede G1 varyant proteinine atfedilmiş olsa da, in vitro analizler1 ve gecikmiş parazitemi kullanılarak APOL1 G1 varyantını31 eksprese eden transgenik farelerde gösterilmiştir. Sırasıyla Tb rhodesiense ve Tb gambiense'nin neden olduğu doğal enfeksiyon ve akut ve kronik HAT gelişimine ilişkin varyantlar tam olarak anlaşılamamıştır. Sahra altı Afrika'nın HAT endemik bölgelerinden yapılan vaka kontrol çalışmalarından elde edilen bulgular, G1 ve G2 varyantlarının sağladığı korumanın karmaşık olduğunu göstermektedir (Şekil 1c). Bir vaka kontrol çalışmasında G2 varyantı, in vitro bulgularla tutarlı olarak Doğu Afrika'ya endemik olan Tb rhodesiense enfeksiyonunu önledi. Bununla birlikte, G2, Batı ve Orta Afrika'da endemik olan Tb gambiense ile enfekte olmuş kişilerde semptomatik HAT gelişimi ile ilişkiliyken42, G1 varyantı asemptomatik Tb gambiense parazitemisi ile ilişkiliydi ancak Tb Rhode sense tarafından enfeksiyon riskini belirgin şekilde etkilemedi. veya Tb gambiense42. Bu farklı etkiler, G2 varyantının Tb gambiense ilişkili HAT geliştirme riskinin daha yüksek olduğu, G1 varyantının ise daha düşük risk ile ilişkili olduğu tespit edilen ikinci bir çalışma ile doğrulanmıştır43 (Şekil 1c). Buna karşılık, 2018'de yapılan bir çalışmada, her iki tripanozomal türe de maruz kalan iki Uganda popülasyonunda APOL1 risk alellerinin varlığı ile HAT arasında anlamlı bir ilişki gözlemlenmedi44. Bu çalışmalar, tripanozom enfeksiyonu ve HAT şiddeti üzerindeki etkilerin, konakçı ve patojenin yerel adaptasyonları nedeniyle bölgesel olarak farklılık gösterebileceğini göstermektedir. Alel frekanslarının coğrafi dağılımı ile tripanozomal duyarlılık arasındaki uyumsuzluk, APOL1 üzerinde henüz tanımlanamayan bir seçici baskı kaynağının etkili olma olasılığını da arttırmaktadır.

Bu nedenle, APOL1 evrimi ile tripanozomal enfeksiyonlar arasında karmaşık bir etkileşim mevcuttur ve Sahra altı Afrika'daki ilgili seçici baskılar, muhtemelen APOL1 risk alellerinin ve bugün klinik uygulamada gözlemlenen ilişkili uç organ toksisitelerinin ortaya çıkmasının altında yatan birincil etkendir.

APOL1 ve böbrek hastalığı

APOL1 varyantlarının keşfinin ardından birçok çalışma, APOL1 risk varyantları ile APOL1 risk varyantları arasında güçlü ilişkiler olduğunu bildirdi.böbrek hastalığıözellikle FSGS ve HIVAN (Amerika Birleşik Devletleri'nde sırasıyla 17 ve 29 (ve Güney Afrika'da HIVAN için 89) olasılık oranları), ancak aynı zamanda orak hücreli nefropati ve özellikleimmün aracılı böbrek hastalıklarılupus nefriti dahil13,23,45-48. Belirli KBH formlarına sahip hastalarda, iki APOL1 risk alelinin varlığı, hastalığın daha hızlı ilerlemesi ve artmış hastalık riski ile ilişkilendirilmiştir.böbrek yetmezliği riski49. Diğer çalışmalar, iki APOL1 risk aleli olan az sayıda sağlıklı, genç-orta yaşlı yetişkin olmasına rağmen, tahmini glomerüler filtrasyon hızının (eGFR) normal olduğunu ve proteinüri olmadığını veya düşük dereceli olduğunu gösterdi.böbrek hastalığı geliştirmekBu bireylerin bazılarında yaşamları boyunca böbrek hastalığı gelişebilmektedir9,50,51. Bu bulgular, APOL1 risk genotiplerine52 sahip bireylerde böbrek hasarını başlatmak için "ikinci bir vuruşun" gerekli olduğunu ileri sürdü. İkinci vuruş olarak değerlendirilen faktörler arasında APOL1'in ötesindeki genetik varyantlar, sistemik faktörler ve çevresel faktörler yer alıyordu45,53,54. En bilinen sistemik faktörler viral enfeksiyonlar (örneğin HIV) ve daha genel olarak interferon seviyelerindeki sistemik yükselmelerdir. APOL1'in interferona bağımlı bir şekilde ifade edildiği artık açıktır55.

Geçtiğimiz birkaç yılda APOL1 risk alel durumunun,böbrek hasarı riskiSARS-CoV-2 enfeksiyonuyla ilişkili. Potansiyel olarak yüksek interferon durumunu yansıtan, COVID-19 ve hiperinflamatuar özelliklere sahip APOL1 risk varyantlarına sahip bireylerde çöken glomerülopati vakaları rapor edilmiştir56,57. Bununla birlikte, kayda değer bir vaka raporunda, bir APOL1 risk aleli58 ortamında KOVİD-19- ile ilişkili çöken glomerülopatisi olan bir hasta tanımlandı; bu, potansiyel bir baskın etkinin veya başka bir bilinmeyen ikinci vuruşun varlığının öne sürülmesine neden oldu.

Son birkaç yılda yapılan çalışmalar şunu gösterdi:böbrek nakli alıcılarıAPOL1 yüksek riskli genotip donör böbreklerinde takipte eGFR daha düşük ve allograft sağkalımı daha zayıftır15,59-61. Bununla birlikte, nakil alıcısında iki APOL1 risk alelinin varlığının nakledilen böbreğin sonucunu etkileyip etkilemediği açık değildir ve çalışmalar çelişkili sonuçlar göstermektedir 62,63. Ayrıca, iki APOL1 risk aleli olan böbrek donörlerinde, böbrek bağışı sonrasında böbrek fonksiyonunda azalma riski daha yüksektir; bu durumun böbrek yetmezliğine ilerleme potansiyeli vardır; bu da, APOL1 risk varyantlarına sahip potansiyel böbrek donörlerini ilgili riskler hakkında bilgilendirmek için danışmanlığın dikkate alınması gerektiğini düşündürmektedir61 . Dolayısıyla şu anda klinik ortamda APOL1'in genetik testi için en ilgi çekici durum, özellikle potansiyel canlı donörler için böbrek naklidir64,65. Devam eden NIH tarafından finanse edilen bir çalışma - APOL1 Uzun Vadeli Böbrek Nakli Sonuçları çalışması (APOLLO) - Afrika kökenli canlı böbrek donörlerinde ve Afrika kökenli bireylerden canlı ve ölü donör böbrekleri alıcılarında prospektif olarak sonuçların belirlenmesini amaçlamaktadır. APOL1 risk alellerinin nakil sonuçları üzerindeki etkisini tanımlayacak ve canlı donörler ve alıcılar için nakil riskinin değerlendirilmesinde hastalara ve klinisyenlere yol gösterecek veriler sağlayacak66,67. APOL1 risk durumu aynı zamanda çocuklarda böbrek hastalığıyla da ilişkilidir; en güçlüsü HIV enfeksiyonu durumundadır68,69. İki büyük pediatrik gruptan (Çocuklarda Kronik Böbrek Hastalığı (CKiD) ve Nefrotik Sendrom Çalışma Ağı (NEPTUNE) çalışması) alınan raporlar, yüksek riskli genotipe sahip çocuklarda, düşük riskli genotipe sahip olanlara göre daha yüksek FSGS prevalansına sahip olduğunu göstermektedir. ve hastalığın sıklıkla agresif bir seyir izlediğini70. Bugüne kadar APOL1 plazma seviyeleri ile böbrek fonksiyonu arasında, aşağıda 71'de tartışıldığı gibi olası böbrek nakli istisnası dışında anlamlı bir korelasyon tespit edilmemiştir. Ayrıca, APOL1- ile ilişkili böbrek hastalığının fare modellerinde yapılan çalışmalar şunu göstermiştir: APOL1 risk varyantlarının podositlerde ekspresyonu fonksiyonel (albüminüri ve azotemi), histomorfolojik (podosit ayak prosesinin silinmesi ve glomerüloskleroz) ve karakteristik moleküler (gen ekspresyonu) değişikliklerle ilişkilidir72. Böbrek nakli deneyimiyle birlikte bu bulgular, böbrekte ifade edilen APOL1'in, plazmada dolaşan APOL1'den ziyade böbrek hasarının birincil nedeni olduğunu göstermektedir15,61.

Böbreklerde APOL1 lokalizasyonu.

2011 yılında immünohistokimya çalışmaları, APOL1'in sağlıklı bireylerden ve FSGS veya HIVAN73'lü hastalardan alınan böbrek dokusundaki podositlere, arteriolar endotele ve proksimal tübüler epitele lokalizasyonunu gösterdi. İlginç bir şekilde, podosit belirteçlerinin korunmasına rağmen, normal böbreklerdeki podositlerle karşılaştırıldığında FSGS ve HIVAN'lı hastaların glomerüllerinde daha az podosit APOL1 eksprese etti. Öte yandan, hastalıklı böbreklerin damar yapısında, düz kas aktin pozitif hücrelerinin bir alt kümesinde, orta büyüklükteki arterlerin ortamında ve arteriollerde ekspresyonla birlikte artan APOL1 boyaması gözlendi. Ekspresyon paternleri hem HIVAN hem de FSGS vakalarında benzerdi; bu da araştırmacıların, spesifik böbrek hücrelerinde APOL1'in güçlü ekspresyonunun, plazma APOL1'in böbreklerde birikmesinin bir sonucu değil, böbrek dokusundaki de novo APOL1 sentezinin bir belirteci olduğunu öne sürmelerine yol açtı.

Bu hipotezin diğer araştırmacılar tarafından daha sonra değerlendirilmesi, böbrek hücrelerindeki APOL1'in hem hücresel sentezden hem de plazmadan veya glomerüler filtrattan alımdan türetildiği sonucuna varılmasına yol açtı. Sağlıklı bireylerden alınan böbrek dokusunun dolaylı immünofloresan mikroskopisini kullanan bu araştırmacılar, podositlerde daha fazla APOL1 proteini ve tübüler epitel hücrelerinde daha az protein olduğunu fark ettiler. Floresan in situ hibridizasyon çalışmaları, podositlerde, endotelyal hücrelerde ve proksimal tübüllerde APOL1 mRNA'nın ekspresyonunu ortaya çıkardı ve sınırlı sayıda böbrek hücresinde APOL1'in endojen üretimini doğruladı. Bu sonuçlar, hem APOL1 mRNA'nın hem de proteinin proksimal tübüler epitelyal hücrelerde ve glomerüler endotelyal hücrelerde tespit edildiği ve podositlerde daha düşük ekspresyona sahip böbrek kaynaklı hücre çizgileri çalışmaları ile tutarlıdır. Üstelik bu çalışmalar, APOL1 proteininin kültürlenmiş podositler tarafından alındığını, ancak kültürlenmiş glomerüler endotelyal hücreler ve proksimal tübüler hücreler tarafından alınmadığını göstermiştir74. Transgenik zebra balığı modellerine ilişkin çalışmalar ayrıca APOL1'in podosit belirteçleri ile ve daha az ölçüde endotel hücreleri ile birlikte lokalizasyonunu gösterdi. Podositlerde APOL1 ekspresyonu, ayak çıkıntılarına göre podosit gövdesinde daha belirgindi75. Bu veriler birlikte, APOL1 üretiminin böbrekte meydana geldiğini ve lokal hasara yol açabileceğini göstermektedir.

Plazmadaki APOL1 seviyeleri.

Böbreklerde eksprese edilen APOL1'in böbrek hasarı açısından önemine rağmen, APOL1'in çoğunluğu karaciğerde üretilir ve plazmada dolaşır. Çeşitli gruplar dolaşımdaki APOL1'in sonuçlarını değerlendirmiş ve düzeylerin böbrek hastalığı riskiyle ilişkili olmadığını göstererek böbreklerde eksprese edilen APOL1'in böbrek hastalığındaki temel rolünün altını çizmiştir71,76,77. Daha yeni bir çalışma, dolaşımdaki APOL1 varyantlarının, T hücresi aracılı ret ve ölüm sansürlü allograft kaybıyla ilişkili immünomodülatör bir role sahip olduğunu öne sürdü63. Dolaşımdaki APOL1 seviyelerinin rolünü belirlemek için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Böbrek nakli çalışmaları, sistemik APOL1 ekspresyonu ile böbrekle sınırlı APOL1 ekspresyonunun etkilerini ayırt etmek için benzersiz bir ortam sağlar.

APOL{0}ilişkili böbrek hastalığı modelleri.

APOL1 geni, insan bozukluklarını modellemek için kullanılan deney hayvanlarının hiçbirinde mevcut değildir ve bu nedenle APOL1- ile ilişkili bozuklukların hayvan modellerinin geliştirilmesi, transgenik yaklaşımları gerektirmiştir. Çeşitli gruplar APOL1 nefropatilerinin transgenik fare modellerini geliştirmiştir. Bir nefrin promoteri altında APOL1 G2 varyantlarının podosit spesifik ekspresyonuna sahip fareler, bunu göstermediböbrek hastalığının belirgin belirtileriancak yaklaşık 6 aylıkken APOL1 G0-transgenik farelerden daha düşük bir podosit yoğunluğuna sahipti. Bununla birlikte, APOL1 G2 transgenik fareleri ve daha az ölçüde APOL1 G0 transgenik fareleri, gebelikle ilişkili preeklampsi benzeri fenotip gösterdi78. APOL1 G0, G1 veya G2 izoformlarının podosit spesifik ve tübül spesifik ekspresyonuna sahip transgenik fare modelleri ayrıca tetrasiklinle indüklenebilir geliştirilmiş yeşil floresan proteini (EGFP) eksprese eden plazmid vektörü kullanılarak oluşturulmuştur. APOL1 risk alelinin glomerüler ekspresyonuna sahip olan ancak ortak varyantı olmayan farelerde proteinüri ve glomerüloskleroz gelişmiştir; glomerülosklerozun boyutu APOL1 ekspresyonunun seviyesi ile ilişkilidir72. Buna karşılık, tübül spesifik APOL1 ekspresyonuna sahip farelerde böbrek anormallikleri görülmedi; bu da glomerüler ve özellikle podosit APOL1 ekspresyonunun önemini vurguluyor72. Podositlerde doksisiklin kaynaklı APOL1 ekspresyonuna sahip transgenik fareler de proteinüri ve FSGS lezyonları sergiledi79.

APOL1 böbrek hastalığını incelemeye yönelik diğer yaklaşımlar, insan APOL1 mRNA'sının farelere hidrodinamik dağıtımını içermektedir. Bu tekniği kullanarak, APOL1 risk varyantlarını alan fareler, APOL1 G0 varyantını alan farelere göre daha fazla karaciğer ve böbrek hasarı gösterdi31,41,80.

Diğer model organizmalar da kullanılmıştır. Zebra balığındaki zAPOL1 geni insan APOL1 genine75,81,82 homologdur. Bu gen, zebra balığındaki normal glomerüler fonksiyon için gereklidir, çünkü fonksiyon kaybı, glomerüler mimarinin bozulmasıyla ilişkilidir. zAPOL1'in silindiği zebra balığında, insan APOL1 G0 varyantının ifadesi glomerüler fonksiyonda iyileşmeye yol açarken, G1 ve G2 varyantlarının ifadesi bunu sağlamaz82,83. Üstelik G1 ve G2 varyantlarının transgenik ekspresyonu böbrek yapısında yalnızca elektron mikroskobunda görülebilen ince değişikliklere neden olur; bu değişiklikler APOL1-G0 transgenik zebra balığında mevcut değildir. Podositlere fonksiyonel ve yapısal benzerlikler gösteren Drosophila nefrositleri üzerinde yapılan çalışmalarda da benzer bulgular rapor edilmiştir. Bu hücrelerde, iki APOL1 G1 ve G2 varyantının ekspresyonu, organel içi asitleşmede kusurlara neden olarak hücresel hipertrofiye ve ardından ölüme yol açar 84,85.

Böbreğin ötesinde APOL1 hastalık ilişkileri

APOL1 risk varyantları böbrek hastalıkları dışındaki hastalıklarla ilişkili olabilir86; ateroskleroz88,89, hipertansiyon90,91, akut koroner sendrom ve miyokard enfarktüsü88, felç92 ve kalp yetmezliği93 dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalıklar87 ile ilişkiyi destekleyen bazı kanıtlar vardır ,94. Ancak bu derneklere ilişkin veriler tutarsızdır. Her ne kadar bazı çalışmalar APOL1 risk varyantları olan hastalar arasında daha yüksek kardiyovasküler mortalite bildirmiş olsa da95, sekiz kohorttan 21.305 Siyah bireyin meta-analizi de dahil olmak üzere diğer çalışmalar APOL1 risk varyantları ile kardiyovasküler hastalıklar arasında güçlü bir korelasyonu desteklememektedir51,93,96-98 .

APOL1 risk varyantları ile Sahra altı Afrika kökenli popülasyonlarda diğer popülasyonlara göre daha yaygın olan bir gebelik komplikasyonu olan preeklampsi arasında da ilişkiler mevcut olabilir99. 2018 çalışma, annenin APOL1 risk genotipinin preeklampsi ile ilişkili olmamasına rağmen, iki APOL1 risk aleli olan fetüslerin annelerinin preeklampsi riskinin, düşük riskli alelleri olan fetüslerin annelerine göre daha yüksek olduğunu bildirdi14, bir olasılık oranıyla 1.8. Bu bulgu, fetüs ve anne arasındaki APOL1 allelik uyumsuzluğunun preeklampsi olasılığının neredeyse üç kat artmasıyla ilişkili olduğunu da ortaya koyan ikinci bir çalışmada doğrulandı ve genişletildi100. Bununla birlikte, daha önce açıklandığı gibi, APOL1 transgenik fareleri üzerinde yapılan bir çalışma, eklampsi benzeri bir fenotipin G2 risk aleliyle ve ayrıca beklenmedik bir şekilde G0 genotipiyle ilişkili olduğunu gösterdi; G1 risk alelinin etkisi araştırılmamıştır78. Ortolog APOL1 genine sahip olmayan annelerde preeklampsi fenotipinin ortaya çıkması, plasentada fetal APOL1 transgeninin ekspresyonuna bağlı olabilir, bu da fetal-maternal uyumsuzluğa neden olabilir veya yüksek düzeyde APOL1 proteininin genel toksisitesine bağlı olabilir. genotip. Diğer çalışmalar da APOL1 genotipinin siyah yetişkinlerde sepsis ile ilişkisini göstermiştir101,102. Bu etkinin mekanizması belirsizliğini koruyor ve daha fazla dikkat gerektiriyor.

Hücre hasarı mekanizmaları

APOL1 risk varyantları ile böbrek hastalığı arasındaki ilişkinin altında yatan APOL1-aracılı hücre toksisitesinin çeşitli mekanizmaları önerilmiştir. Bunlardan birkaçı aşağıda özetlenmiştir (Şekil 3; Tablo 1).

APOL1 ve lizozomal fonksiyon bozukluğu.

2007'de araştırmacılar, APOL1'in tripanozom lizozomal membranında gözenekler oluşturarak tripanozomları öldürdüğünü ve APOL1'in parazite alındıktan sonra buraya taşındığını gösterdi103. Parazit, endositozu kullanarak, lipitleri ve demiri elde ettiği HDL ile kompleks halinde APOL1'i alır20. APOL1'in pH'a duyarlı membran adresleme alanının yapısı, iki sarmalı birbirine bağlayan bir saç tokası bölgesi içerir. Bu yapısal element, lizozomun asidik ortamında konformasyonel bir değişikliğe uğrar; bu, APOL1'in lizozom zarına yerleştirilmesine ve APOL1 gözenek oluşturucu alanın aktivasyonuna izin verir. APOL1-aracılı gözenek oluşumu lizozomal membranı bozar ve iyonların sitoplazmadan lizozoma kontrolsüz bir şekilde akışını tetikler. Bu süreç lizozomun ozmotik şişmesine ve sonunda tripanozomal ölüme yol açar25,104,105.

2003 yılında, APOL1'de, T. b'de SRA'nın amino terminali ile etkileşime giren bir karboksi terminali -sarmal alanı tanımlandı. Rodezya(Şekil 1a). Daha önce açıklandığı gibi, bu SRA alanı APOL1'e direnç kazandırarak konak savunmasını atlatır ve tripanozomun insan hastalığına neden olmasını sağlar39. Daha sonraki bir çalışma, SRA ile etkileşimin APOL1'in hücre içi trafiğini değiştirdiğini, bunun sonucunda lizozomlar yerine SRA içeren sitoplazmik keseciklerde lokalizasyona yol açtığını, dolayısıyla parazitteki membran toksisitesini inhibe ettiğini gösterdi106. APOL1'in C-terminal sarmalına ilişkin ek çalışmalar, SRA alanının APOL1'in bu bölgesi ile etkileşiminin, gözenek oluşturma aktivitesini önleyerek APOL1 toksisitesini inhibe ettiğini, dolayısıyla tripanozomu koruduğunu doğruladı107.

APOL1'in parazitlerin yanı sıra kültürlenmiş insan böbrek hücrelerinde de lizozomal fonksiyon bozukluğuna neden olduğu dikkate alınmalıdır. APOL1 G1 ve G2 varyantları podositlerdeki lizozom sayısını azaltır, bu da lizozomal enzimlerin sitoplazmaya sızmasıyla sonuçlanır108. APOL1 risk varyantlarının kültürlenmiş podositlerde aşırı ekspresyonu, podosit lizozomal şişmesi ile ilişkilidir; Ayrıca rapamisinin mekanik hedefinin (mTOR) fonksiyonel olarak aşağı regülasyonu yoluyla bazı fonksiyon bozuklukları meydana gelebilir109.

Tablo 1|APOL1-ilişkili glomerüler hasarın olası mekanizmaları

nötr pH'ta 623Da negatif yüklü bir molekül olan kalseinin geçişi. APOL1 kanal aktivitesinin, APOL1'in gözenek oluşturan keseciklerle birleşmesine izin veren üç gereksinime sahip olduğu bulunmuştur: düşük pH, kesecik zarlarında negatif yüklü fosfolipitlerin varlığı ve düşük iyonik güç108.

Bu bulgularla uyumlu olarak, 2005 yılında yapılan bir çalışma, APOL1'in tek katmanlı veziküler membranlarda farklı anyon seçici gözenekler oluşturduğunu ve dolayısıyla klorür akışını teşvik ettiğini bildirdi. Araştırmacılar, klorürün anyon seçici kanallar yoluyla pasif girişinin, hücre dışı sodyumun konsantrasyon gradyanından aşağıya ilk akışıyla kolaylaştırıldığını öne sürdüler. Ortaya çıkan ozmotik dengesizlik, suyun hücreye pasif girişine yol açar, bu da hücre şişmesini ve tripanozom lizizini teşvik eder111.

Bununla birlikte, 2015 yılında yapılan bir çalışma, APOL1-aracılı tripanozom lizisinin ilk adımlar için asidik bir pH gerektirdiğini ve APOL1'in boşluklu lipit çift katmanlarıyla etkileşime girdiği ve bu katmanlara eklendiğini gösteren oldukça farklı sonuçlar bildirdi. Araştırmacılar, APOL1'in daha sonra plazma zarına taşındığını, burada asidik olmayan bir pH'a maruz bırakıldığını, bunun APOL1'in pH'a duyarlı seçici olmayan katyonik kanalları açmasına, tripanozom zarını dipolar boyutlandırmasına ve yolculuk anozomunu öldürmesine izin verdiğini bildirdi112. Daha sonraki bir yayın, APOL1 risk varyantlarını eksprese eden memeli hücrelerinin seçici olmayan katyon geçirgenliğini arttırdığını ve plazma membranlarından hücre içi potasyumun net akışını teşvik ettiğini göstererek bu iyon kanallarının katyon seçici doğasını destekledi113. Daha yakın zamanlarda, sodyum ve kalsiyum için bir plazma membran katyon kanalı popülasyonunun, APOL1 risk varyantlarını eksprese eden HEK293 hücrelerinde seçici olarak eksprese edildiği kaydedildi114.

Bu çelişkili bulgular, APOL1 iyon kanalı seçiciliğinin pH'ın değiştirilebildiği önerisiyle açıklanabilir. pH 5'te APOL1, anyonik kanallar yoluyla klorür geçirgenliğini destekleyebilir; nötr pH'ta katyonik (potasyum) geçirgenliği kolaylaştırırken, bazik ortamda neredeyse hiç kanal aktivitesi yoktur. Her iki iyona da geçirgenlik, maksimum aktivite için negatif yüklü fosfolipitleri gerektirir. Ayrıca potasyum kanallarının düzgün çalışması için kalsiyum iyonlarına ihtiyaç vardır. Bu pH ile değiştirilebilir iyon seçici geçirgenlik, farklılıklar belirli deneysel koşullar altında çeşitli hücre içi bölmelerdeki pH farklılıklarından kaynaklanabileceğinden, sırasıyla hücre içi ve plazma membran ortamlarında APOL1 için daha önce bildirilen anyonik ve katyonik kanal aktivitesini açıklayabilir115.