Down Sendromu ve Alzheimer Hastalığının Bulaşıcı Nedeni ve Önleyicisi

İletişim: emily.li@wecistanche.com

Leslie C. Norins ve diğerleri

Soyut

Tıptaki gelişmeler ve buna bağlı olarak uzun ömürlülükteki artış, beklenmedik ve şaşırtıcı bir fenomeni ortaya çıkardı: Yaşlandıkça Down sendromlu bireylerde gelişme riski artıyor.Alzheimerhastalık. Ayrıca, klasik vakalarda tipik olarak görülenden daha erken ortaya çıkma eğilimindedir. Kök nedeninin olduğunu gösteren artan kanıtlar da var.Alzheimerhastalıkviral, bakteriyel veya parazitik mikroorganizmalardan kaynaklanan enfeksiyondur (örn. Herpes Simplex Virus, Toxoplasma gondii ve daha fazlası). Down sendromunun nedeni yaygın olarak "Trizomi 21" olarak kabul edilir, ancak bunun temel nedeni bilinmemektedir. Down sendromunun kendisinin Alzheimer yapabilen bir mikroptan kaynaklandığını ve bazı duyarlı bireylerde bunu takip ettiğini varsayıyorum.Alzheimer hastalıkve iki hastalık birlikte ilerler. Down sendromu arasındaki ilişkiyi anlamak,Alzheimerhastalıkve enfeksiyonlar her iki hastalığın önlenmesine yönelik kritik bir adım olabilir.

Anahtar Kelimeler: Alzheimer hastalığı, Down sendromu, Bulaşıcı ajanlar, Patojenler, Duyarlılık

Alzheimer Hastalığı için Cistanche hakkında daha fazla bilgi almak için tıklayın

giriiş

Alzheimerhastalık(AD), yaşlılarda (65 yaş ve üstü) demansların yüzde 60-80'ini oluşturur ve Down sendromu (DS) çocuklarda en sık görülen kromozomal bozukluktur. Her ikisinin de etkilenen bireyler için ciddi sonuçları vardır. Amerika Birleşik Devletleri içinde, DS her 10,000 canlı doğumdan yaklaşık 8'ini etkiler [1]. Dünya çapında 44 milyon insan AD veya buna bağlı bir bunama formu geliştirmiştir [2]. Yine de bugüne kadar her iki durum için de önleyici veya tedavi yoktur.

Son yıllarda daha iyi tıbbi bakım, DS'li çocukların 1900'lerin başlarındakilerden daha uzun yaşamasını sağlamıştır. Bununla birlikte, bu ek uzun ömür, beklenmedik ve şaşırtıcı bir fenomeni ortaya çıkardı. 30 yıl geçtikten sonra, bu DS bireylerinin yüzde 50'si veya daha fazlası gelişirAlzheimer hastalık(DS-AD) ve 60 yaşına kadar en az yüzde 70'i hastalığa yakalanacaktır [3]. Bu, muhtemelen DS ve AD arasında bir bağlantı veya ilişki olduğunu, ancak şimdiye kadar tam olarak ne tespit edildiğini gösteriyor [4].

Hipotez

Benim hipotezim viral, bakteriyel ve parazitik mikroorganizmalar tarafından enfeksiyonun hem DS hem de AD'den sorumlu olduğu ve ayrıca erken ortadan kaldırılabilirse her iki durumun da önlenebilir olabileceğini tahmin ediyorum.

Bu iddiaların beş ana bileşeni (a) DS-AH'deki nörodejenerasyon klasik AD'deki ile hemen hemen aynıdır, (b) patojenlerin (virüsler, bakteriler ve parazitler) AD'de rol oynadığından giderek daha fazla şüphelenilmektedir, (c) ) erken yaşta edinilen bulaşıcı ajanlar görünüşte ortadan kaybolabilir, ancak yıllar sonra ilk hastalıktan farklı bir hastalık olarak yeniden ortaya çıkabilir, (d) belirli bulaşıcı ajanlar veya bunlara karşı bağışıklık reaksiyonları, DS'li çocuklarda veya onların çocuklarında beklenenden daha yüksek seviyelerde tespit edilir. anneler ve (e) mikroplar kromozomlarda değişikliklere neden olabilir.

DS-AD'deki nörodejenerasyon, klasik AD'deki ile neredeyse aynıdır.

DS ve AD beyinlerinin ölüm sonrası çalışmaları, özellikle amiloid-(A) ile ilgili kritik patolojik benzerlikleri ortaya koymaktadır. A proteini, AD'nin ilerlemesinde kritik bir rol oynar. Aslında, amiloid kaskadı hipotezi, AD'nin gelişiminin arkasındaki hakim teori olmuştur [5]. A proteini, daha büyük amiloid öncü proteininden (APP) oluşturulur. Önemli olarak, APP geni 21. kromozom üzerinde bulunur ve DS'nin ayırt edici özelliği bu kromozomun (Trizomi 21 olarak da bilinir) fazladan bir kopyasıdır. APP geni, DS kritik bölgesinde bulunmasa da, genin fazladan bir kopyası hala mevcuttur. Bu, A proteinlerinin DS'li bireylerde daha erken birikmeye başlamasının nedeni olabilir [6].

A, hem DS hem de AD hastalarının hücre dışı plakları ve kan damarı duvarlarında bulunur ve DS hastaları için yaşamın erken dönemlerinde A birikimi meydana gelir [7]. DS ve AD hastalarında benzer şekilde yüksek plakla ilişkili protein seviyeleri ve DS hastalarında daha fazla yoğunlukla benzer plak ve nörofibriler yumak dağılımı vardır [8]. Yapısal olarak, AD'de bulunan A proteini, DS'de bulunan ile hemen hemen aynıdır [9].

Patojenlerin AD'de rolü olduğundan giderek daha fazla şüphelenilmektedir

AD hastalarının beyninde barındığı bildirilen mikroplar arasında herpes simpleks virüsü (HSV) [10,11], spiroketler [12-15], Chlamydia pneumonia [16,17], parazitik protozoan Toxoplasma gondii [18,19], Porphyromonas gingivalis [20], Helicobacter pylori ve bu cinsin diğerleri [21,22] ve prionlar [23,24]. Periodontal hastalıkla ilişkili oral bakterilerin (Fusobacterium nucleatum ve Prevotella intermedia) da kontrollere kıyasla AD hastalarında arttığı gösterilmiştir [25].

HSV, AD'nin enfeksiyöz ajan teorisinin ikna edici bir örneğini sağlar. Bu virüsü demansla ilişkilendiren yüzün üzerinde yayın var, örneğin [26-28]. 33.448 denekten oluşan retrospektif bir kohort çalışmasında, HSV-1 veya HSV-2 enfeksiyonu olan hastalarda demans gelişme riskinin 2.5-kat arttığı ve bunama riskinin azaldığı bulundu bu enfeksiyonları tedavi etmek için anti-herpetik ilaç kullanımı ile ilişkiliydi [29]. Ek olarak, 229,594 kişiyle yapılan bir çalışmada, Herpes zoster'li hastalarda kontrollere göre yüzde 12 daha yüksek demans riski bulunurken, antivirallerle tedavi edilen bu tür hastalarda yüzde 24 daha düşük demans riski vardı [30].

Daha sonraki yaşamda ortaya çıkan hastalıklar, yıllar önce istila eden organizmalardan kaynaklanabilir.

Erken yaşamda edinilen belirli organizmaların başlangıçta bir hastalık olarak ortaya çıktığı, ancak on yıllar sonra kendilerini farklı bir durum olarak tekrar kanıtladığı iyi bilinmektedir. Bunun iyi bilinen bir örneği varicella-zoster'dir; bir çocukta suçiçeği görünüşte kendi kendine iyileşir, sinirlerde görünmez bir şekilde gizli hale gelir ve yıllar sonra aynı kişide, şimdi yaşlı olan zona üretir. Treponema pallidum, ilk olarak genç bir yetişkini enfekte ettiğinde, kutanöz bir şans ve sekonder döküntü oluşturur, ancak daha sonra latent hale gelir, bazen on yıllar sonra nörosifilize zarar verici olarak ortaya çıkar [31].

Konjenital sitomegalovirüs (CMV), bebeklik veya erken çocukluk döneminde ortaya çıkan başka bir enfeksiyondur [32]. Birçok insan yaşamları boyunca asemptomatik kalırken, bu organizmayı barındıran yaklaşık her beş kişiden birinde kronik ve bazen ciddi sağlık sorunları gelişir [32,33]. Benzer şekilde, gelişmiş ülkelerde popülasyonun üçte birini enfekte eden parazitik protozoan Toxoplasma gondii genellikle asemptomatiktir, ancak hamilelik sırasında veya hemen öncesinde anneden fetüse (konjenital toksoplazmoz) bulaşabilir, potansiyel olarak düşük (veya ölü doğum) veya ciddi sonuçlara neden olabilir. bir çocukta görme, işitme, motor, bilişsel, görme veya işitme sorunları [18,34].

Enfeksiyöz ajanların bulaşması, gebe kalma kadar erken veya hatta daha önce başlayabilir. İnsan sperminde veya sperminde viremiye neden olan yirmi yedi virüs bulunmuştur, bunların bazıları akut enfeksiyonlara neden olabilir (örn. Zika ve Ebola virüsleri), diğerleri ise latent veya kronik enfeksiyona neden olabilir (örn. CMV ve HIV) [35 ]. Zika virüsü, doğumdan sonra da bulaşabilen konjenital mikrosefaliye neden olabilir. Hepatit B, C, HPV ve HIV gibi diğer virüsler de fetüse bulaşabilir [35]. HSV-1 ve P. gingivalis gibi AD gelişiminde nedensel bir rol oynadığından şüphelenilen tüm enfeksiyöz ajanların çocukluk döneminde edinilmediğini akılda tutmak önemlidir. Bununla birlikte, enfeksiyonlar genel olarak AD için bir risk faktörü olmaya devam etmektedir ve çocukluk dönemindeki bu enfeksiyonlar, kromozom 21 üzerinde beta-amiloid proteinlerinin üretilmesinden sorumlu olan APP geninin ekstra kopyası tarafından yeniden ortaya çıktıklarında şiddetlenebilir.

DS'lu çocuklar ve anneleri, belirli bulaşıcı ajanlara ilişkin kanıtlara sahiptir.

DS'li hastaların beyninde HSV-1 virüsü tespit edilmiştir [36]. Ancak bu çalışmada viral antikorların kontrollerde de tespit edildiğini belirtmekte fayda var. DS'lu bireyler ayrıca kontrol çocuklarına göre sıklıkla Epstein-Barr virüsüne karşı daha yüksek antikor titrelerine sahiptir [37]. Periodontal lezyonları olan 19 DS bireyi üzerinde yapılan bir başka çalışmada, subgingival örnekleme, yüzde 32'sinin Epstein-Barr virüs tip 1, yüzde 26'sının CMV, yüzde 16'sının HSV ve yüzde 11'inin viral bir koenfeksiyona sahip olduğunu ortaya koydu [38].

120 sağlıklı kontrol çocuğuyla karşılaştırıldığında nörolojik bozukluğu olan 120 çocukta anti-Toksoplazma IgM ve IgG antikor düzeylerini inceleyen bir çalışmada, DS'lu çocukların anti-Toksoplazma IgG ve IgM seropozitifliğinde istatistiksel olarak anlamlı bir yükselme vardı [39]. Başka bir çalışmada, DS'lu çocuğu olan 53 anneden ve sağlıklı kontrol çocuğu olan 154 anneden gebelik veya doğum sırasında elde edilen serum incelendi; burada, HSV-2'ye karşı IgG antikorları, sağlıklı kontrol çocuklarının annelerine kıyasla DS'lu çocukların annelerinde anlamlı derecede yüksekti [40]. Kesin olmamakla birlikte, bu sonuçlar HSV-2'nin (veya diğer virüslerin) annelerden çocuklara bulaşabileceğini ve özellikle Trizomi 21'li (ve dolayısıyla DS'li) bireyin belirli bir duyarlılığı varsa, Trizomi 21'e neden olabileceğini gösterebilir. patojene.

Bir numunedeki mikropları (bakteri ve mantarlar) araştırmak için bir yöntem olan 16S rRNA dizilimi, kontrollere kıyasla DS bireylerinin bağırsak mikrobiyotasını incelemek için yapılmıştır. DS'li bireyler üzerinde yapılan küçük bir çalışmada, özellikle Parasporobacterium, Veillonellaceae ve Sutterella'nın bolluğu dahil olmak üzere anormallikler rapor edilmiştir, bunlardan ikincisi Aberrant Behavior Checklist (ABC) toplam puanı ile önemli ölçüde ilişkilidir ve bunun için potansiyel bir rolün göstergesidir. davranışta cins [41]. İlginç bir şekilde, Sutterella'nın kontrollere karşı AD hastalarında farklı şekilde bol olduğu bulunmuştur [42].

Enfeksiyöz ajanlar kromozomları etkileyebilir

Virüsler bir kez doğuştan bulaştıktan sonra kromozomal anormalliklere de neden olabilirler. İnsan virüsleri, bir konağı enfekte ettikten sonra genomlarını o kişinin kromozomlarına entegre edebilir [43]. Bu, tesadüfen veya viral yaşam döngüsünün bir parçası olarak ortaya çıkabilir ve potansiyel olarak uzun süreli kalıcılığa yol açmanın yanı sıra konakçı hücreleri zararlı şekilde etkileyebilir. DNA kırılmalarına neden olan böyle bir virüs CMV'dir [44]. Ek olarak, CMV fetüslerdeki hücreleri enfekte ederek konjenital anormalliklerle sonuçlanan kromozom aberasyonlarını indükleyebilir [45]. DS hastalarından alınan kromozomlar, suçiçeği-zoster/suçiçeği enfeksiyonundan sonra kontrol deneklerinden alınan kromozomlara göre kırılmaya karşı daha duyarlı görünmektedir [46].

Konak kromozomlarına viral entegrasyonun en iyi bilinen oluşumlarından biri, insan herpes virüsü 6'yı (HHV-6) içerir [43]. Araştırmalar, çocukların en az yüzde 90'ının 2 yaşından önce HHV-6 ile enfekte olduğunu göstermektedir [47]. HHV-6 viral DNA'sı germ hattından bile geçirilebilir; aslında, ABD'deki insanların yaklaşık yüzde biri, kromozomlarına, özellikle telomerlerine entegre edilmiş HHV-6 viral DNA'sına sahiptir [48]. Entegre genomlar daha sonra konakçı içinde fonksiyonel enfeksiyöz virüsler olarak ortaya çıkabilir ve ayrıca ensefalit, multipl skleroz, idiyopatik kardiyomiyopati, miyokardit ve mezial temporal lob epilepsisi ile ilişkilendirilmiştir [48].

HHV-6 türlerinden biri olan HHV-6A, hem nöronlarda hem de astrositoma hücrelerinde otofajinin düzensizliği ile suçlanmıştır ve bu, artan A proteini ve ayrıca tau proteini üretimi ile ilişkilendirilmiştir. her ikisi de AD patofizyolojisi ile ilişkili olan hiper-fosforilasyon [49]. DS'li çocuklarda HHV-6 veya başka bir virüs 21. kromozoma entegre edilirse, muhtemelen yıllar sonra AD'yi tetiklemek için ortaya çıkabilir. Bu nedenle, HHV-6 gibi mikroplar ve patojenler hem Trizomi 21'i tetikleyebilir hem de daha sonra DS-AD'de nedensel ajan olarak yeniden ortaya çıkabilir.

Tartışma

Pek çok yaşlanan DS'li bireyde AD'nin ortaya çıkması üzücüdür. Ama aynı zamanda bir araştırma zorluğudur. AD-DS'nin nedenselliğine ilişkin bazı cevaplar, yaşlılarda klasik AD'nin temel nedenini ortaya çıkarabilir mi? Veya Trizomi 21'in kendisinin dövülebilir bir kök nedenini bile aydınlatabilir misiniz? Ne yazık ki, bugüne kadar yapılan araştırmalar nispeten azdır.

Trizomi 21'in göstergesi olan ekstra kromozomun keşfi, önemli bir keşif ve teşhise yardımcı oldu. Çok fazla dikkat çekti ve tanıtım yaptı ve sıklıkla DS'nin "nedeni" olduğu söyleniyor. Bununla birlikte, bu kromozomal sapmanın DS'nin kendisinin belirti ve semptomlarına nasıl dönüştüğü konusunda hala net bir anlayış yoktur. Araştırmacılar, korelasyonun nedenselliğe eşit olmadığını çok iyi biliyorlar. Bu nedenle, ününe rağmen, 21. kromozomun trizomisi, DS'nin temel nedeni olmayabilir. Şimdiye kadar, yalnızca ilgi çekici özelliklere sahip değerli bir laboratuvar belirteci olduğu kanıtlanmıştır.

DS'lu bireyleri normal kontrollerden ayıran mikrobiyotanın kapsamlı bir analizi muhtemelen çok bilgilendirici olacaktır. Tek bir numunede bulunan bakteriler, virüsler, mantarlar ve parazitler dahil tüm mikrop spektrumunu tespit eden metagenomik dizileme, bu uygulama için oldukça faydalı olacaktır [50]. Bildiğim kadarıyla daha önce uygulanmadı.

Bu hipotezi destekleyebilecek çeşitli başka deneysel çalışmalar vardır. Örneğin, DNA dizilemesi DS'de gerçekleştirilebilir ve viral DNA'nın mevcut olup olmadığını incelemek için yaşamın erken dönemlerinde kontrol edilebilir. Bu hipotez için hayvan modellerinden de yararlanmak faydalı olacaktır. Spesifik olarak, virüslerin DS'yi indükleyebileceğine dair doğrudan nedensel kanıt sağlayabilir; bu, insan denekler ve klinik verilerle yapılması imkansız olmasa da zor olan bir noktadır. Bunlar, keşif için asal araştırma alanlarıdır. Kadınların yaşlandıkça çocuklarında Trizomi 21 olasılığını artırmaları da ilginç bir noktadır [51] ve bunun nedeni artan patojen maruziyeti olabilir. Bu da bir araştırma ortamında incelenebilir.

Mevcut hipotezin bir sınırlaması, viral kaynaklı DNA anormalliklerinin 21. kromozom üzerinde doğrudan gözlemlenmemiş olmasıdır. Gelecekteki çalışmalar, hücresel modellerde, AD gelişimi ile ilişkili virüslerin veya mikropların, özellikle üzerinde kromozomal anormalliklere neden olup olamayacağını belirlemede yardımcı olacaktır. kromozom 21. Eğer bir enfeksiyöz ajan gerçekten de Trizomi 21'in ve muhtemelen daha sonra DS-AD'nin oluşmasında rol oynuyorsa, halihazırda mevcut olan uygulanabilir önleyiciler olabilir. Başka bir yerde bu tür önleyici tedbirlerden bazılarını özetledim [52].

Tüm bu alanlar daha fazla değerlendirme ve araştırmayı gerektirmektedir. Enfeksiyöz bir ajanın muhtemelen DS ve AD gelişiminde rol oynadığı şüphesi, olası önleyici tedbirlerin ve tedavilerin araştırılması için kapıları açar.

Rakip Çıkar Beyanı

Yazarlar, bu makalede rapor edilen çalışmayı etkileyebilecek görünen hiçbir rekabet halindeki finansal çıkarları veya kişisel ilişkileri olmadığını beyan ederler.

Destek Açıklaması
Dr. Norins, Florida merkezli bir hayır kurumu olan Alzheimer's Germ Quest'in kurucusu ve müdürüdür.Alzheimerhastalık. Bağımsızdır, kendi kendini finanse eder ve dışarıdan bağış istemez veya kabul etmez. İlaç sektörü ile ticari faaliyeti ve etkileşimi yoktur.

Gönderen: ' Down sendromu ve Alzheimer hastalığı: Aynı bulaşıcı neden, aynı önleyici?' Leslie C. Norins tarafından

---Tıbbi Hipotezler 158 (2022) 110745