Uzun ve Kısa: Nöral Gelişim ve Hastalıklarda Uzun Kodlamayan RNA'lar

1. lncRNA'ların çok yönlü ve katmanlı işlevleri

Uzun kodlamayan RNA'lar (lncRNA'lar), çok sayıda hücresel süreçte anahtar düzenleyici ve yapısal roller oynayan, yeni ortaya çıkan nükleik asit polimerleridir [1-3]. Etkileyici fonksiyonel repertuarlarının gerçek gamı ​​hala tam olarak araştırılmayı beklerken, çeşitli nükleer ve sitoplazmik fonksiyonları hakkında artık çok şey biliniyor. Çekirdekte, lncRNA'lar kromozom mimarisini yeniden şekillendirebilir, kromatin etkileşimlerini ve yeniden modellemeyi modüle edebilir, transkripsiyon başlangıcını ve uzamasını düzenleyebilir, vb. [4-10].

Nöroprotektif etki için cistanche dozu için tıklayın

Özellikle, hem lncRNA biyogenez eylemi hem de ortaya çıkan transkriptler düzenlemeye katkıda bulunabilir [11, 12]. İlginç bir şekilde, lncRNA'ların ayrıca nükleer cisimler olarak adlandırılan dinamik ribonükleoprotein düzeneklerinin oluşumunu çekirdeklendirmek için yapı iskelesi görevi gördüğü bulunmuştur [13-15]. Çoğu lncRNA çekirdekte tutulsa da, bazıları sitoplazmada ve hatta mitokondride, mRNA'lar, mikroRNA'lar, RNA bağlayıcı proteinler ve hatta ribozomlar ile doğrudan etkileşimler yoluyla reostat mRNA stabilitesi ve translasyonu işlevi görür [16-18].

Fosforilasyon gibi translasyon sonrası modifikasyon bile, kinazlar ve fosfatazlar ile hedef protein etkileşimini değiştirerek lncRNA'lar tarafından kontrol edilebilir [19, 20]. Bu büyüleyici biyolojik etkilere rağmen, lncRNA'ların fonksiyonel ve mekanik açıklamalarında önemli engeller bulunmaktadır.

İlk olarak, insanlarda sık gen fazlalığı, tek gen manipülasyonlarına dayalı olarak bireysel lncRNA genlerine bir işlev atamayı zorlaştırır. Bu, Drosophila roX1 ve roX2 genleri ve muhtemelen ayrıca MALAT-1 (Metastasis Associated Lung Adenocarcinoma Transcript 1) genleri [21–23] ile örneklendirilir. İkincisi, lncRNA genleri çeşitli düzenleme noktalarında ve farklı formlarda işlev görebildiğinden, kendi başına lncRNA transkriptlerinin etkileri, bazı lncRNA'ların artık kodladığı bilinen protein ürünleri ve bunların transkripsiyon ve işleme [10, 24]. Üçüncüsü, çoğu lncRNA'nın birincil dizileri iyi korunmamıştır ve bunların çoğu memeli genomlarıyla sınırlıdır [25, 26].

Bu, korunmuş bölgeler ve dizi motifleri hakkında bilgi çıkarmak için kullanılan etkili çoklu dizi hizalamalarını engeller. Son olarak, ikincil ve üçüncül yapıların seviyelerinde, çoğu değilse de çoğu lncRNA, bilinen yapılandırılmış RNA'larda bulunan korunmuş fonksiyonel yapıların ayırt edici özellikleri olan iyi korunmuş gövde bölgelerinin varlığını destekleyecek sınırlı dizi kovaryasyonu sergiler [25, 27, 28 ].

Biyolojide yapay zeka ve sinir ağlarının son zamanlarda gelişmesi ve uygulanmasıyla, bu yeni teknolojileri lncRNA'ların ikincil ve üçüncül yapılarının analizi, sınıflandırılması, model araştırması ve tahmininde uygulama fırsatları olabilir. Başarılı olursa, bu yaklaşımlar yapı-işlev ilişkileri kurmaya yönelik başka bir yol da sağlayabilir.

2. lncRNA'ların nöral gelişim ve patolojideki düzenleyici rolleri

lncRNA'ların çok yönlü ve katmanlı işlevleri, özellikle merkezi sinir sisteminde (CNS), özellikle beyinde belirgindir. Birçok lncRNA beyinde çok daha yüksek seviyelerde ifade edilir ve bazı korunmuş lncRNA'lar beyne özgü görünmektedir [29, 30]. Bu bulgular, CNS ve beyin gelişimi sırasındaki gen ifade programlarının, diğer doku ve organlara kıyasla daha hassas, sofistike ve koordineli kontrol gerektirdiği fikriyle uyumludur.

Bununla birlikte, yukarıda tartışıldığı gibi, çeşitli biyolojik bağlamlarda lncRNA'ların mekanik analizleri, düşük kopya sayıları, gen fazlalığı, genel olarak önemli dizi koruma ve ortak varyasyon eksikliği ve ikincil, üçüncül ve üçüncül düzeylerde yapısal bilginin azlığı nedeniyle zor olmuştur. ve kuaterner seviyeler (Şekil 1A) [27, 31–33].

Gerçekten de, çoğu lncRNA'dan çok daha küçük kodlayıcı olmayan RNA'ların yüksek çözünürlüklü yapısal ve mekanik analizleri, tek parçacıklı kriyo-EM analizlerinin [34-38] getirdiği son çözünürlük devrimine rağmen, teknik olarak zaten zordur. Bu eksiklikler, bazı lncRNA'lar tarafından önerilen etki mekanizmaları için görünüşte çelişkili bulgulara ve modellere kısmen katkıda bulunmuştur.

Bu nedenle, lncRNA biyolojisinin bu erken gelişim aşamasında, lncRNA biyolojisinin bu erken gelişim aşamasında, genel anlayışları ve eğilimleri sentezlemek ve türetmek için birden çok kanıt satırını karşılaştıran ve karşılaştıran karşılaştırmalı meta-analizler değerlidir. Böyle bir analiz, Oe ve diğerleri tarafından. [39], seçilmiş lncRNA'ların, nöronal kök hücrelerin kendini yenilemesinden hücre kaderine bağlanmasına ve fonksiyonel olgunlaşmasına kadar, nöronal farklılaşma sürecindeki bilinen rolleriyle başlar (Şekil 1B).

Aslında, MALAT1, TUNA (Tcl1 Upstream NeuronAssociated lincRNA), vb. [40, 41] dahil olmak üzere birçok lncRNA nöral gelişimin bu ilk aşamasına katkıda bulunur. Nöronlar farklılaştıktan ve karakterleri atandıktan sonra, dendritler ve aksonlar dışa doğru büyür ve sinaptogenez olarak bilinen nöral devreleri oluşturmaya başlayan ilk sinapsları oluşturur. MALAT1, FMR4 (fragile X mental retardasyon 4) ve BC1 (Beyin sitoplazmik RNA 1) gibi LncRNA'lar, sinaptogenezi veya sinaptik plastisiteyi düzenler [40, 42].

Sinaptik plastisite, sinaptik iletimlerin uyaranlara yanıt olarak gücü veya etkinliği değiştirdiği sinirsel gelişimin son aşamasıdır ve öğrenme ve hafıza dahil olmak üzere beyin işlevleri için gereklidir. İlginç bir şekilde, sinaptik plastisitenin ayrıca büyük bir lncRNA setinin ekspresyonunu modüle ettiği, böylece karşılıklı düzenlemeye ve potansiyel geri besleme kontrolüne izin verdiği öne sürülür [43].

Mantıksal olarak, lncRNA ekspresyonunun ve işleyişinin serbestleştirilmesi, çeşitli nörolojik hastalıkların başlangıcı ve patogenezi ile bağlantılıdır. Oe ve ark. [39], lncRNA deregülasyonu ile Alzheimer ve Parkinson hastalıkları gibi nörodejeneratif hastalıklar ve nöronları çevreleyen ve destekleyen glial hücrelerin beyin kanserleri olan glioma dahil olmak üzere birincil nörolojik hastalıklar arasındaki bilinen korelasyonları tartışmaya odaklanır.

İlginç bir şekilde, ilgili lncRNA'ları (örn., HOTAIR, NEAT1, 51A) hastalık patolojilerine bağlayan önerilen mekanik yollar, sıklıkla mikroRNA'larla doğrudan lncRNA etkileşimlerini, hedef mRNA'nın düzenlenmesini ve protein stabilitesinin yanı sıra DNA metilasyonunun değiştirilmesi gibi epigenetik düzenlemeyi içeriyordu. .

Oe ve ark. [39], lncRNA biyolojisi ile nöral gelişim ve patoloji arasındaki kavşakta yirmi yıllık heyecan verici ilerlemeyi vurgulamaktadır, bu tür temel bilgileri güvenilir teşhis, terapiler ve klinik uygulamalara dönüştürmek için teyit edilmesi ve açıklığa kavuşturulması gereken çok şey vardır.

Ayrıca, sıklıkla yeni ve genellikle şaşırtıcı çalışma modları ve olağandışı koruma modelleri sergileyen bu yeni benimsenen düzenleyici polimerler hakkındaki anlayışımızı derinleştirmek için moleküler ve yapısal düzeyde lncRNA'ların temel mekanik analizlerine ihtiyaç duyulduğu da açıktır [32, 44]. .

Cistanche nöron koruma etkisinin mekanizması nedir?

Cistanche, nöroprotektif etkileri ile bilinen geleneksel bir Çin tıbbıdır. Bazı araştırmalar, Cistanche'deki ekinacoside ve acteoside gibi aktif bileşiklerin oksidatif stresi azaltarak, bağışıklık sistemini düzenleyerek ve nörotrofin düzeylerini artırarak çalışabileceğini düşündürmektedir.

Oksidatif stres, serbest radikallerin beyindeki nöronlar da dahil olmak üzere hücrelere zarar verdiği bir süreçtir. Cistanche bileşikleri antioksidan görevi görür ve serbest radikalleri nötralize ederek nöronlara zarar vermelerini önler.

Bağışıklık sistemi, nörodejeneratif hastalıklar da dahil olmak üzere birçok beyin bozukluğunun gelişiminde önemli bir rol oynar. Cistanche bileşikleri, bağışıklık tepkisini modüle eder ve genellikle nörodejeneratif hastalıklarla ilişkili olan enflamasyonu azaltır.

Nörotrofinler, nöronların büyümesini ve hayatta kalmasını destekleyen proteinlerdir. Çalışmalar, Cistanche bileşiklerinin, nöronları hasara karşı korumaya yardımcı olabilecek nörotrofin düzeylerini artırdığını göstermiştir.

Genel olarak, Cistanche'nin nöroprotektif etkileri muhtemelen antioksidan, antiinflamatuar ve nörotrofik özelliklerinin bir kombinasyonundan kaynaklanmaktadır.

Bahsetmeksonlar

[1] Cech T, Steitz J. Kodlamayan RNA Devrimi—Yeni Kurallar Oluşturmak İçin Eski Kuralları Çöpe Atmak. Hücre. 2014; 157: 77–94.

[2] Statello L, Guo C, Chen L, Huarte M. Uzun kodlamayan RNA'lar ve biyolojik fonksiyonları ile gen düzenlemesi. Doğa İncelemeleri Moleküler Hücre Biyolojisi. 2021;22: 96–118.

[3] Yao R, Wang Y, Chen L. Uzun kodlamayan RNA'ların hücresel fonksiyonları. Doğa Hücre Biyolojisi. 2019; 21: 542–551.

[4] Chen CK, Blanco M, Jackson C, Aznauryan E, Ollikainen N, Surka C, et al. Xist, kromozom çapında susturmayı etkinleştirmek için X kromozomunu nükleer laminaya alır. Bilim. 2016; 354: 468–472.

[5] Rinn JL, Kertesz M, Wang JK, Squazzo SL, Xu X, Brugmann SA, et al. İnsan HOX Lokuslarındaki Aktif ve Sessiz Kromatin Alanlarının Kodlamayan RNA'lar Tarafından Fonksiyonel Sınırlandırılması. Hücre. 2007; 129: 1311–1323.

[6] Zhao J, Sun BK, Erwin JA, Song J-, Lee JT. Fare X Kromozomuna Kısa Tekrarlanan Bir RNA Tarafından Hedeflenen Polipekekli Proteinler. Bilim. 2008;322: 750–756.

[7] Calo E, Flynn RA, Martin L, Spitale RC, Chang HY, Wysocka J. RNA helikaz DDX21, transkripsiyonu ve ribozomal RNA işlemeyi koordine eder. Doğa. 2015; 518: 249–253.

[8] Mariner PD, Walters RD, Espinoza CA, Drullinger LF, Wagner SD, Kugel JF, et al. İnsan Alu RNA, ısı şoku sırasında mRNA transkripsiyonunun modüler işlem yapan bir baskılayıcısıdır. Moleküler Hücre. 2008;29: 499–509.

[9] Xing Y, Yao R, Zhang Y, Guo C, Jiang S, Xu G, et al. SLERT Pol I Transkripsiyonu ile İlişkili DDX21 Halkalarını Düzenler. Hücre. 2017; 169: 664–678.e16.

[10] Wu M, Xu G, Han C, Luan P, Xing Y, Nan F, et al. LncRNA SLERT, Pol I transkripsiyonunu kolaylaştırmak için FC/DFC'lerin faz ayrımını kontrol eder. Bilim. 2021; 373: 547–555.

[11] Engreitz JM, Haines JE, Perez EM, Munson G, Chen J, Kane M, et al. LncRNA promotörleri, transkripsiyon ve ekleme ile gen ekspresyonunun yerel regülasyonu. Doğa. 2016; 539: 452–455.

[12] Latos PA, Pauler FM, Koerner MV, Şenergin HB, Hudson QJ, Stocsits RR, et al. Airn transkripsiyonel örtüşmesi, ancak lncRNA ürünlerini değil, baskılı Igf2r susturmasını indükler. Bilim. 2012; 338: 1469–1472.

[13] Clemson CM, Hutchinson JN, Sara SA, Ensminger AW, Fox AH, Chess A, et al. Nükleer Kodlamayan Bir RNA için Mimari Bir Rol: NEAT1 RNA Parabeneklerin Yapısı İçin Esastır. Moleküler Hücre. 2009;33: 717–726.

[14] Yin Q, Yang L, Zhang Y, Xiang J, Wu Y, Carmichael GG, et al. SnoRNA uçlu uzun kodlamayan RNA'lar. Moleküler Hücre. 2012; 48: 219–230.

[15] Wilusz JE, Freier SM, Spector DL. Uzun nükleer muhafazalı kodlamayan bir RNA'nın 3' uç işlemi, tRNA benzeri bir sitoplazmik RNA verir. Hücre. 2008; 135: 919–932.

[16] Gong C, Maquat LE. LncRNA'lar, Alu elementleri yoluyla 3' UTR'lerle dubleks yaparak STAU1-aracılı mRNA bozunmasını işlemden geçirir. Doğa. 2011; 470: 284–288.

[17] Carrieri C, Cimatti L, Biagioli M, Beugnet A, Zucchelli S, Fedele S, et al. Uzun kodlamayan antisens RNA, yerleşik bir SINEB2 tekrarı aracılığıyla Uchl1 çevirisini kontrol eder. Doğa. 2012; 491: 454–457.

[18] Lee S, Kopp F, Chang T, Sataluri A, Chen B, Sivakumar S, et al. Kodlamayan RNA NORAD, PUMILIO Proteinlerini Sekestre Ederek Genomik Stabiliteyi Düzenler. Hücre. 2016; 164: 69–80.

[19] Wang P, Xue Y, Han Y, Lin L, Wu C, Xu S, et al. Uzun kodlamayan RNA ve DC'yi bağlayan STAT3-, insan dendritik hücre farklılaşmasını kontrol eder. Bilim. 2014; 344: 310–313.

[20] Liu B, Sun L, Liu Q, Gong C, Yao Y, Lv X, vd. Uzun kodlamayan RNA ile etkileşime giren bir sitoplazmik NF-κB, IκB fosforilasyonunu bloke eder ve meme kanseri metastazını baskılar. Kanser hücresi. 2015; 27: 370–381.

[21] Meller VH, Rattner BP. roX genleri, MSL kompleksini hedeflemek için gereken fazladan erkeğe özgü ölümcül transkriptleri kodlar. EMBO Dergisi. 2002;21: 1084–1091.

[22] Kim J, Piao H, Kim B, Yao F, Han Z, Wang Y ve ark. Uzun kodlamayan RNA MALAT1, meme kanseri metastazını baskılar. Doğa Genetiği. 2018; 50: 1705–1715.

[23] Arun G, Diermeier S, Akerman M, Chang K, Wilkinson JE, Hearn S, et al. Meme tümörlerinin farklılaşması ve Malat1 lncRNA kaybı üzerine metastazda azalma. Genler ve Gelişim. 2016; 30: 34–51.

[24] Matsumoto A, Pasut A, Matsumoto M, Yamashita R, Fung J, Monteleone E, et al. MTORC1 ve kas rejenerasyonu, LINC00961-kodlu SPAR polipeptidi tarafından düzenlenir. Doğa. 2017; 541: 228–232.

[25] Johnsson P, Lipovich L, Grandér D, Morris KV. Uzun kodlamayan RNA'ların evrimsel korunumu; dizi, yapı, fonksiyon. Biochimica ve Biophysica Açta. 2014; 1840: 1063-1071.

[26] Ruan X, Li P, Chen Y, Shi Y, Pirooznia M, Seifuddin F, et al. Kardiyometabolik özelliklerle ilişkili korunmamış insan lncRNA'larının in vivo fonksiyonel analizi. Doğa İletişimi. 2020;11:45.

[27] Rivas E, Clements J, Eddy SR. Korunmuş RNA yapısı için istatistiksel bir test, lncRNA'larda tasarım için kanıt eksikliğini gösterir. Doğa Yöntemleri. 2017; 14: 45–48.

[28] Diederichs S. Kodlamayan RNA korumasının dört boyutu. Genetikte Eğilimler. 2014;30: 121–123.

[29] Derrien T, Johnson R, Bussotti G, Tanzer A, Djebali S, Tilgner H, et al. İnsan uzun kodlamayan RNA'larının GENCODE v7 kataloğu: gen yapılarının, evriminin ve ifadesinin analizi. Genom Araştırması. 2012; 22: 1775–1789.

[30] Ponjavic J, Oliver PL, Lunter G, Ponting CP. Gelişmekte olan beyinde protein kodlayan ve uzun kodlamayan RNA çiftlerinin genomik ve transkripsiyonel ortak lokalizasyonu. PLoS Genetiği. 2009;5: e1000617.

[31] Guo CJ, Ma XK, Xing YH, Zheng CC, Xu YF, Shan L, et al. LncRNA'ların Belirgin İşlemeleri, Kök Hücrelerde Korunmayan Fonksiyonlara Katkı Sağlar. Hücre. 2020; 181: 621–636.e22.

[32] Palazzo AF, Koonin EV. İşlevsel Uzun Kodlamayan RNA'lar Önemsiz Transkriptlerden Evrilir. Hücre. 2020; 183: 1151–1161.

[33] Kahverengi JA, Valenstein ML, Yario TA, Tycowski KT, Steitz JA. MALAT1 ve MEN kodlamayan RNA'ların 3'-uç dizileri ile üçlü sarmal yapıların oluşumu. Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Tutanakları. 2012; 109: 19202–19207.

[34] Hood IV, Gordon JM, Bou-Nader C, Henderson FE, Bahmanjah S, Zhang J. Bir adenovirüs virüsü ile ilişkili RNA'nın kristal yapısı. Doğa İletişimi. 2019;10:2871.

[35] Li S, Su Z, Lehmann J, Stamatopoulou V, Giarimoglou N, Henderson FE, et al. Yüksek dereceli tRNA-mRNA etkileşimleri ile amino asit sürveyansının yapısal temeli. Doğa Yapısal ve Moleküler Biyoloji. 2019; 26: 1094–1105.

[36] Suddala KC, Zhang J. Spesifik tRNA'ların bir mRNA antikodon bağlama oluğu tarafından yüksek afiniteli tanınması. Doğa Yapısal ve Moleküler Biyoloji. 2019; 26: 1114–1122.

[37] Uroda T, Chillón I, Annibale P, Teulon J, Pessey O, Karuppasamy M, et al. Uzun kodlamayan RNA'ların işlevsel 3B şeklini ve topografisini tek parçacık atomik kuvvet mikroskobu ve çözelti içi hidrodinamik tekniklerle görselleştirme. Doğa Protokolleri. 2020; 15: 2107–2139.

[38] Qu G, Kaushal PS, Wang J, Shigematsu H, Piazza CL, Agrawal RK, et al. Ters transkriptaz ile kompleks halinde bir grup II intronun yapısı. Doğa Yapısal ve Moleküler Biyoloji. 2016; 23: 549–557.

[39] Oe S, Kimura T, Yamada H. Sinir sistemi gelişimi ve hastalığında düzenleyici kodlayıcı olmayan RNA'lar. Biyobilimde Sınırlar. 2019; 24: 1203–1240.

[40] Bernard D, Prasanth KV, Tripathi V, Colasse S, Nakamura T, Xuan Z, et al. Uzun, nükleer olarak tutulan kodlamayan bir RNA, gen ekspresyonunu modüle ederek sinaptogenezi düzenler. EMBO Dergisi. 2010; 29: 3082–3093.

[41] Lin N, Chang K, Li Z, Gates K, Rana ZA, Dang J ve ark. Evrimsel olarak korunmuş uzun kodlamayan bir RNA TUNA, pluripotensi ve nöral soy taahhüdünü kontrol eder. Moleküler Hücre. 2014; 53: 1005–1019.

[42] Muslimov IA, Santi E, Homel P, Perini S, Higgins D, Tiedge H. Dendritlerde RNA aktarımı: nöronal BC1 RNA içinde bir cis-etkili hedefleme elemanı bulunur. Nörobilim Dergisi. 1997;17: 4722–4733.

[43] Maag JLV, Panja D, Sporild I, Patil S, Kaczorowski DC, Bramham CR, et al. Uzun kodlamayan RNA'ların dinamik ifadesi ve sinaptik plastisitede tekrarlanan öğeler. Nörobilimde Sınırlar. 2015; 9: 351.

[44] Baker M. Uzun kodlamayan RNA'lar: işlev arama. Doğa Yöntemleri. 2011; 8: 379–383.

1Moleküler Biyoloji Laboratuvarı, Ulusal Diyabet ve Sindirim ve Böbrek Hastalıkları Enstitüsü, Bethesda, MD

20892, ABD