Sinir Sistemi: Kanserde Orkestra Şefi, Rejenerasyon, Enflamasyon ve Bağışıklık

Soyut

Sinirlerin hücre büyümesini ve yayılmasını uyarmadaki rolü, yakın zamana kadar doku rejenerasyon çalışmalarında uzun süredir tanımlanmış olmasına rağmen, hastalıkta sinirlerin benzer bir trofik işlevi iyi tanınmamıştır. Bununla birlikte, onkolojideki son araştırmalar, kanserlerin büyümesi ve yayılmasının, tümör mikroçevresindeki sinirlerin sızmasını da gerektirdiğini göstermiştir. Sinirler, kanserin başlamasını, ilerlemesini ve metastazlarını yöneten çeşitli nöro sinyal yolları üretir.

Benzer şekilde, sinirler, bağışıklık ve iltihaplanmadaki düzenleyici işlevlerinde giderek daha fazla yer almaktadır. Rejenerasyon, kanser, bağışıklık ve iltihaplanma sırasındaki hücresel ve moleküler etkileşimlerde sinirlerin bu düzenleyici rolü, insan sağlığı ve hastalıklarında nöro sinyallemeyi hedeflemek veya geliştirmek için yeni olanaklar sunar.

Hücre büyümesi ile bağışıklık arasındaki ilişki çok yakındır. Bağışıklık tepkisi, yabancı istilacı patojenlere saldıran bağışıklık hücreleri oluşturmak için kapsamlı hücre çoğalmasını ve farklılaşmasını gerektirir. Vücut dış uyaranlardan bir bağışıklık tepkisi aldığında, T hücreleri, B hücreleri ve makrofajlar gibi bağışıklık hücrelerinin zamanla patojenlerle savaşmak için hızla çoğalması ve genişlemesi gerekir. Hücre büyümesi, beslenme, büyüme faktörleri, sinyal yolları vb. dahil olmak üzere birçok faktör tarafından düzenlenir. Bu faktörlerin ayrıca bağışıklık hücrelerinin büyümesi ve çoğalması üzerinde doğrudan veya dolaylı etkileri vardır. Örneğin, epidermal büyüme faktörü (EGF), fibroblast büyüme faktörü (FGF) vb. gibi belirli büyüme faktörleri, hücre büyümesini ve çoğalmasını destekleyebilir. Ayrıca bazı sitokinler (interlökinler, interferonlar vb.) da bağışıklık hücrelerinin büyümesini ve farklılaşmasını aktive edebilir.

Bu nedenle, hücre büyümesi ve bağışıklık birbirini etkiler ve hücre büyümesinin düzenlenmesi, bağışıklık tepkisinin başarısında veya başarısızlığında, patojen temizlemenin hızında ve etkinliğinde vb. önemli bir rol oynar. Bu açıdan bakıldığında, insan bağışıklığımız çok önemlidir, bu nedenle bağışıklığımızı geliştirmeliyiz. Cistanche bağışıklığı iyileştirmede önemli bir etkiye sahiptir. Cistanche, polisakkaritler, iki mantar, Huangli vb. gibi çeşitli biyolojik olarak aktif bileşenler içerir, bu bileşenler bağışıklık sisteminin çeşitli hücrelerini uyarabilir ve bağışıklık aktivitelerini artırabilir.

Cistanche'nin sağlığa faydalarına tıklayın

ANAHTAR KELİMELER

kanser, bağışıklık, iltihaplanma, sinirler, sinir sistemi ve yenilenme.

1|GİRİİŞ

Periferik sinir sistemi (PNS), seçilmiş kranial sinirler, omurilik kökleri, duyusal ve otonomik gangliyonlar, somatik sinirler ve nöromüsküler kavşaklar dahil olmak üzere merkezi sinir sistemi (CNS) dışındaki sinirleri içerir. PNS'nin rolünün, gönüllü çizgili kasların kontrolü, görsel olmayan duyusal bilgilerin CNS'ye iletilmesi ve otonomik fonksiyon düzenlemesi dahil olmak üzere birkaç temel fonksiyonla sınırlı olduğu düşünülmüştür. Periferik sinirler de yaralanma ve hastalıkta iyi karakterize edilmiştir. Geleneksel olarak periferik sinir disfonksiyonu, periferik nöropatileri, periferik sinir yaralanmalarını ve amiyotrofik lateral skleroz, kas distrofisi, miyastenia gravis ve spinal müsküler atrofi gibi nöromüsküler bozuklukları içerir.

Son yıllarda, kanser sinirbilimi alanı ortaya çıktı ve sinirlerin geleneksel periferik sinir hastalıklarının ötesinde ve diğer çeşitli organ sistemlerindeki rolünün altını çizdi.1,2Sinirler, kanserin büyümesi ve yayılmasının destekleyicileri olarak ortaya çıkıyor ve etki mekanizmalarının gerekli olmasına rağmen tam olarak açıklığa kavuşturmak gerekirse, sinirlerin kanser hücrelerinde ve tümör mikroçevresinin (TME) diğer hücresel bileşenlerinde çeşitli sinyal yollarını uyardığı görülmektedir.1,3 Tümör hücreleri ve stromal hücreler dışında, bağışıklık hücreleri de TME'de önemli bir bileşendir ve aynı zamanda etkileşime girerler. sinirler ve tümör innervasyonu ile, ki bu artık kanserin ayırt edici özelliği olarak kabul edilmelidir.3 Daha geniş anlamda sinirler, bağışıklık ve enflamasyondaki düzenleyici işlevleri için giderek daha fazla tarif edilmektedir. Enflamatuar barsak hastalığından4 endometriozise55 kadar olan hastalıklar, en azından kısmen, nöral etiyolojileri varsaymıştır. İlginç bir şekilde, sinirlerin hücresel büyümeyi ve yayılmayı uyarmadaki rolü, uzun süredir, sinirlerin kayıp vücut parçalarının yeniden oluşturulması için gerekli olduğu hayvan rejenerasyonu ile ilişkilendirilmiştir6 ve rejenerasyondan kansere ve bağışıklığa kadar sinir bağımlılığı kavramının son zamanlarda genişletilmesi, önemli bir dönüm noktası.7

Bu derlemede, temize çıkarma biyolojisi ve sinir sistemi dışındaki sinirlerin sağlık ve hastalıktaki rolü hakkında bir bakış açısı sunmayı amaçlıyoruz. İlk olarak rejenerasyonda sinir bağımlılığı ve sinirlerin hem kanser hem de bağışıklıkta ortaya çıkan rolü hakkındaki mevcut bilgileri vurgulayacağız. Sinir aktivitelerinde kanser, rejenerasyon ve bağışıklık arasındaki çarpıcı benzerlikler, sinirlerin trofik etkisini vurgular ve sinirleri ve nöro sinyal iletimini hedeflemenin, çeşitli insan hastalıklarının tedavisi için umut verici bir terapötik yaklaşım olduğunu öne sürer.

2|REJENERASYONUN SİNİRLERE BAĞIMLILIĞI

2.1|Sinirlerin rejenerasyondaki rolü

Uzuv rejenerasyonunda sinir tutulumu ilk olarak, amputasyondan sonra uzantıları (uzuvlar ve kuyruk) yeniden oluşturmak için olağanüstü bir özelliğe sahip olan semenderde keşfedildi. Blastem adı verilen bir hücre tomurcuğunun oluşumuyla başlayan uzuv ve kuyruğun rejenerasyonu yalnızca birkaç hafta içinde gerçekleşir ve sinirlerin blastem içine sızmasını gerektirir. Güdük denervasyonu blastema oluşumunu ve büyümesini engeller ve sinirlerin yokluğunda rejenerasyon yerine basit yara iyileşmesi gerçekleşir. Rejenerasyonda sinir bağımlılığı ilk olarak 19. yüzyılın ortalarında6 semender uzuv rejenerasyonu bağlamında rapor edildi ve daha sonra uzantılar ve diğer türler dışındaki dokulara da uygulandığı gösterildi. Amfibi merceğin, nöral retinanın ve ön beynin yenilenmesinde, yenilenme yalnızca koku alma siniri çıkıntılarının varlığında gerçekleşebilir.8

Balıkta, yüzgeçte ve bıyıklı rejenerasyonu ayrıca, rejeneratif bir blastemanın oluşturulması ve tamamen işlevsel bir yapının ilerleyici sulandırılması için innervasyon gerektirir.8-10 Memelilerde, kök hücre büyümesinin uyarılması yoluyla kalp rejenerasyonu için sinirler gereklidir. ,11 ve parmak ucu rejenerasyonunda (amfibilerde uzuv rejenerasyonunun kalıntısı), denervasyon da rejenerasyonu engeller.12,13

2.2|Rejenerasyonda sinir bağımlılığı için moleküler temeller

Moleküler düzeyde rejenerasyonda sinir tutulumunun anlaşılması büyük ölçüde açıklığa kavuşturulmayı beklemektedir.

Bir yandan, blastema hücreleri rejeneratif yapıdaki sinirleri çeken nörotrofik faktörleri üretirken, diğer yandan sinirler, blastema hücrelerinde nöro sinyal iletimini uyaran çeşitli mitojenik faktörleri ve nörotransmitterleri serbest bırakır. Neuregulin ve sinir büyüme faktörünün (NGF) kalp yenilenmesi sırasında innervasyonu kolaylaştırdığı gösterilmiştir11 ve parmak ucu yenilenmesinde, Wnt aracılı bir mekanizma, blastema hücre büyümesini destekleyen sinirleri çekmek için gereklidir.13 Bağışıklık hücreleri ve özellikle makrofajlar da katkıda bulunabilir sinirlerin blastemaya çekilmesine. Makrofajlar sinir büyümesini uyarabilen nörotrofik faktörler salgılar14 ve bu mekanizma rejenerasyonda rol oynuyor gibi görünmektedir.15

Daha da önemlisi, büyüyen sinirlerin sinir uçları yoluyla bir dizi büyüme faktörü ve nörotransmitter salgıladığı gösterilmiştir. Transferrin,16 P maddesi,17 fibroblast büyüme faktörleri (FGF'ler) ve kemik morfogenetik protein2 (BMP2),18 trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF) ve onkostatin,19 ve ayrıca morfogenetik faktör nAG (proksimodistal pozisyonun bir belirleyicisi)20, 21'inin, rejenerasyon sırasında sinir uçları tarafından salındığı ve rejenerasyonun büyümesini aktif olarak uyardığı gösterilmiştir. Sinirler ayrıca, rejeneratif hücrelerin proliferasyonuna katkıda bulunan histon deasetilaz 1'in (HDAC1) aşırı ekspresyonunu da indükler.22 Denervasyon, yukarıda listelenen sinir tarafından salınan moleküllerin yoksunluğuna neden olur ve bu, rejeneratif kapasitelerde bozulma veya güçlü azalma ile sonuçlanır. Unutulmamalıdır ki, sinirler tarafından salınan bu trofik faktörlerin listesi, muhtemelen henüz keşfedilmemiş olan diğer moleküler oyuncularla birlikte ayrıntılı değildir.

Önemli olarak, sinir bağımlılığının moleküler mekanizmalarında sinirlerin hücresel karmaşıklığı dikkate alınmalıdır. Aslında periferik sinirler yalnızca nöronlardan yapılmaz, aynı zamanda PDGF gibi trofik faktörleri doğrudan üretip salarak rejenerasyondaki sinirlerin uyarıcı etkisine katılan destekleyici Schwann hücrelerini de içerir.19-21

2.3|Kök/progenitör hücre kaynağı olarak sinirler

Blastema hücrelerinde sinir uçları tarafından moleküllerin salınmasının yanı sıra, son zamanlarda rejenerasyonda önemli bir sinir bağımlılığı mekanizması keşfedilmiştir. Parmak ucu rejenerasyonunda ve cilt onarımında periferik sinirler, rejenerasyona doğrudan katkıda bulunan mezenkimal öncü hücreler için bir rezervuar sağlar.23 Endonöryumdaki nöral krestten türetilen mezenkimal öncü hücreler blasteme göç edebilir ve daha sonra nöral olmayan hücrelerin progenitörlerine evrilerek, blastemanın büyümesi ve farklılaşması ve özellikle kemiklerin oluşumu.23

Benzer şekilde, nöral krestten türetilen sinir mezenkimal hücreleri, cilt yarasının iyileşmesi sırasında dermise katkıda bulunmuştur.23 Bu bulgular, periferik sinirlerin, yaralı dokuların onarımını ve rejenerasyonunu teşvik etmek için doğrudan prekürsör hücrelere katkıda bulunduğu bir modeli desteklemektedir.

Birlikte, sinirler sadece parakrin bazlı moleküler etkileşimler yoluyla rejenerasyonu uyarmakla kalmaz, aynı zamanda rejenerasyona doğrudan katkıda bulunan bir öncü hücre kaynağı da sağlayabilirler. Sinirlerin bu ikili işlevi, onları rejenerasyon sırasında oynanan hücresel ve moleküler etkileşimler için düzenleyiciler olarak merkezi bir role yerleştirir ve bir sonraki bölümde açıklayacağımız gibi, sinirlerin rejenerasyon ve kanserdeki rolü ve etki mekanizması arasında güçlü benzerlikler vardır. (Şekil 1).

3|KANSERDE SİNİRLERİN ROLÜ

3.1|Kanserde sinirlerin önemi

Önceki çalışmalar, NGF24 ve diğer nörotrofinler25 gibi nörotrofik büyüme faktörlerinin yanı sıra tümör büyümesinde nörotransmitter sinyalinin26 ekspresyonuna ve katılımına işaret etmiştir. Perinöral invazyon (sinirlerin kanser hücreleri tarafından invazyonu) birkaç yıldır bilinmektedir,27 ancak sinirlerin tümör oluşumundaki rolü yakın zamana kadar kabul edilmemiştir. Rejenerasyonda sinir bağımlılığı, 1950'lerde yapılan, denervasyonun rahim ağzı kanserinde,28 feokromositoma29 ve farede nakledilen tümörlerde tümör büyümesinin yavaşlamasına ve hatta durmasına yol açabileceğinin gösterilmesine rağmen, kanser camiası tarafından göz ardı edildi.30 Ancak sinirlerin rolü üzerine yapılan kanser araştırmaları, denervasyonun prostat kanseri gelişimi üzerindeki etkisinin bildirildiği 2013 yılında hız kazandı.31 Yazarlar, sempatik (adrenerjik) ve parasempatik (kolinerjik) sinirlerin denervasyonunun hem tümör ilerlemesini hem de oluşumunu azalttığını bulmuşlardır. faredeki metastazlar. Muhtemelen sırasıyla sempatik ve parasempatik sinirlerden noradrenalin ve asetilkolinin serbest kalmasıyla aktive edilen tümör hücrelerinde beta-adrenerjik ve kolinerjik sinyalleşme, beta-adrenerjik ve kolinerjik reseptörlerin uyarılmasına neden oldu ve sonuçta prostat tümörünün büyümesine ve yayılmasına yol açtı.31 ayrı bir çalışmada sempatik sinirlerin, prostat tümörlerinin vaskülarizasyonuyla sonuçlanan ve böylece genel tümör büyümesini ve yayılmasını destekleyen noradrenalin salımı yoluyla bir anjiyo-metabolik geçişin indükleyicileri olduğu da gösterilmiştir.32

İlginç bir şekilde, prostat kanserindeki bu sinir bağımlılığı, omurilik yaralanması olan erkeklerde prostat kanseri insidansının daha düşük olduğu şeklindeki uzun süredir gözlemlenen gerçeği açıklamıştır33, çünkü omurilik yaralanması fonksiyonel denervasyona neden olur ve prostat kanserinde nöral sinyal iletiminin hayati önemi artık kabul edilmektedir. .34 Sempatik ve parasempatik sinirlerin prostata sızmasının önlenmesi veya bunların ilgili sinyal yolaklarının hedeflenmesi, şu anda beta-blokerler (beta-adrenerjik reseptör antagonistleri) ile yapılan klinik deneylerde değerlendirilmektedir.34 Mevcut epidemiyolojik çalışmalar, beta-blokerlerin kullanımı prostat kanserinde mortaliteyi azaltabilir.35 İlginç bir şekilde, sinirlerin kanserdeki rolünün klinik sonuçları tedavinin ötesine geçer, çünkü sinirler aynı zamanda yaşamı tehdit eden prostat kanserlerini (agresif terapötik müdahaleler gerektiren) tembel hastalardan belirlemek için de kullanılabilir. prostat kanserleri (yalnızca aktif gözetim gerektiren). Düşük riskli prostat kanseri ile karşılaştırıldığında yüksek riskli prostat kanserinde sinir infiltrasyonu gerçekten daha yüksektir31 ve sinir infiltrasyonu ile ilişkili perinöral invazyonun yakın zamanda prostat kanserinde metastatik ilerlemenin bağımsız bir belirleyicisi olduğu gösterilmiştir.36

Ayrıca manyetik rezonans görüntüleme (MRG) kullanılarak prostattaki sinir gövdeleri gözlemlenebildiğinden, MRG ile belirlenen sinir yoğunluğu agresif prostat kanserlerini tanı anında belirlemede noninvaziv bir yol olabilir.37 Dolayısıyla klinik açıdan sinir tutulum, kanser prognozunun oluşturulması, hasta sonucunun tahmin edilmesi ve nöron sinyallemesinin önlenmesi veya buna müdahale edilmesi için tedavide kullanılabilir. Aşağıda açıklanacağı gibi, prostat kanserindeki bu bulguların ve klinik sonuçların, tümü değilse de diğer insan tümörlerini de kapsaması muhtemeldir.

Prostat kanserinden sonra tümör oluşumunda sinirlerin uyarıcı etkisi mide kanserinde bildirilmiştir. Mide kanserinde, cerrahi ve kimyasal denervasyona dayalı olarak, vagal sinirin tümörün başlaması ve ilerlemesi için gerekli olduğu gösterilmiştir.38 Denervasyon deneylerinin yanı sıra kolinerjik sinyallemeye karşı inhibitörlerin veya moleküler hedeflemenin kullanılması, parasempatik sinirlerin mide kanserinin teşvik edilmesi.38,39 İlginç bir şekilde, mide tümör hücrelerinin tümör innervasyonunu desteklemek için NGF üretip saldığı ve karşılığında kolinerjik sinyallemenin Yap- ve mide kanseri kök hücrelerinin çoğalmasını ve yayılmasını aktive ettiği bir ileri besleme döngüsü gösterilmiştir. Wnt aracılı yollar.39

Derinin bazal hücreli karsinomunda, kıl foliküllerindeki duyu sinirlerinin cerrahi ablasyonu tümör oluşumunu baskılar ve duyu sinirleri, sinir kaynaklı dikenli sinyal iletiminin aktivasyonunu içeren bir mekanizma yoluyla kök hücre çoğalmasını uyarır.40 Daha da önemlisi, bu, kanserde sinirler sadece otonomik sinirlerle (sempatik ve parasempatik) sınırlı olmayıp, duyusal sinirlerin de dahil olduğudur.

Pankreas kanseri gelişimi, dengeli bir nöral etki altında görünmektedir; duyusal41,42 ve sempatik sinirler43, sırasıyla nörokinin reseptörü ve beta-adrenerjik sinyal yoluyla pankreas kanseri hücrelerinin büyümesini uyarırken, parasempatik sinirler, kolinerjik sinyal yoluyla kanser büyümesini baskılamaktadır.44 Kardiyak aktivitenin düzenlenmesinde, sempatik ve parasempatik sinirlerin pozitif ve negatif regülasyonları iyice yerleşmiştir45 ve aynı zıt nöral etkiler ilkesi kanserin ilerlemesinde de uygulanabilir. Pankreas kanserinde hem sinir yoğunluğu hem de sinir boyutu artar ve bu değişiklikler prognostik biyobelirteçler olarak ilgi çekici olabilir.46

Meme kanserinde, sempatik ve parasempatik innervasyonun farklı bir etkisi de söz konusudur. Farede genetik manipülasyon kullanılarak, göğüs tümörlerinde sempatik sinirlerin uyarılmasının ardından meme kanseri büyümesi ve ilerlemesi hızlandırıldı, ancak parasempatik sinirlerin uyarılmasının ardından azaltıldı.47 Kötü klinik sonuçlarla ilişkili tümörlerde ayrıca sempatik bir artış ve azalmış parasempatik sinir yoğunluğu vardı. ve bağışıklık kontrol noktası moleküllerinin daha yüksek ekspresyonu ile ilişkilidir.47 Bu veriler, pankreas kanserine benzer şekilde, farklı sinir tiplerinin meme tümörü gelişimi üzerinde farklı ve muhtemelen zıt bir etkiye sahip olabileceğini göstermektedir; Bunun diğer kanser türleri için geçerli olup olmadığı açıklığa kavuşturulmalıdır.

Beyin kanseri, CNS'de meydana gelmesine rağmen, nöronların beyin kanseri gelişimi üzerindeki etkisi gösterilmiştir. Nöronal hücrelerin, bir PI3K-mTOR sinyal yolu aracılığıyla glioma hücre çoğalmasını uyaran sinaptik protein nöroligin-3'in (NLGN3) serbest bırakılması yoluyla glioma büyümesini desteklediği gösterilmiştir.48

NLGN3 salımı nöral aktivite ile uyarılır48 ve glioma hücrelerinin gelişimini azaltmak için hayvan modellerinde hedeflenebilir.49 Nöral hücrelerden pleiotrofin gibi diğer proteinlerin salınması glioma hücresi istilasını teşvik edebilir50 ve karşılığında glioma hücreleri de etkileyebilir nöron aktivitesi.51 Beyin kanseri ile sinaptik sinyali birbirine bağlayan bir mekanizma, PI3K genindeki sürücü mutasyonlarının varlığına bağlıdır ve kanserin genomik istikrarsızlığı ile nöral sinyallerin aktivasyonu arasında önemli bir bağlantı çizer.52 Beyin kanserindeki bu çalışmalar, nöronal hücrelerin ve makromoleküllerin kanserde gerekli olduğunun ve gelecekteki tedavilerde hedef alınabileceğinin gösterilmesi.

3.2|Olası bir tümör progenitör hücre kaynağı olarak beyin

Son zamanlarda yapılan bir araştırma, subventriküler bölgede (beynin nörojenik bir alanı) üretilen bazı nöral progenitör hücrelerin kan-beyin bariyerini geçebildiğini ve dolaşıma çıkabildiğini tespit etmiştir.53 Bu hücreler daha sonra prostat tümörüne sızabilir ve burada prostat tümöründe kalabilirler. prostat kanseri büyümesinin ve yayılmasının uyarılmasına katkıda bulunan yeni adrenerjik nöronlar üretir.53 Beynin, tümörün ilerlemesine katılan progenitör hücrelerin kaynağı olduğu bu yeni paradigma, periferik hücrelere işaret eden rejenerasyon alanındaki son keşiflere benzer. yenilenenin büyümesine katılan mezenkimal kök ve progenitör hücrelerin kaynağı olarak sinirler.23

3.3|Kanser Bağışıklığı ve Enflamasyonda Sinirlerin Rolü

Sinirler ve bağışıklık hücreleri arasındaki çapraz konuşmanın, kanser bağışıklığı ve iltihaplanmasında rol oynadığı düşünülmektedir. Sinir sisteminden bağışıklık sistemlerine ve tersi yöndeki nöroimmün etkileşimler iyi bilinmektedir54 ve bunların kanserin ilerlemesi üzerindeki etkileri gözden geçirilmiştir.55 Yalnızca çeşitli nöro sinyaller ve özellikle adrenerjik sinyaller, bağışıklık hücrelerinin üretilmesi için gerekli değildir. kemik iliği,56, ancak aynı zamanda TME'deki bağışıklık hücrelerinin infiltrasyonu ve aktivasyonu, adrenerjik sinyalleme tarafından yönlendirilebilir ve metastaza katkıda bulunabilir.26 İnervasyon ve inflamasyon arasındaki etkileşim, vagus sinirinin hafıza T hücrelerini modüle etmesi gerçeğiyle de gösterilmektedir. dalakta miyeloid kaynaklı baskılayıcı hücre büyümesinin inhibisyonu ve sitotoksik T hücrelerinin baskılanması yoluyla kanserin ilerlemesinin desteklenmesi ile sonuçlanır.57 Birlikte, kanserdeki nöroimmün etkileşimler açısından, buzdağının sadece görünen kısmı gibi görünüyor. bugüne kadar keşfedildi ve önümüzdeki yıllarda bu araştırma alanında önemli bir genişleme görülecektir.

Genel olarak, sinirlerin kanserdeki rolü ve bunun sonucunda ortaya çıkan terapötik sonuçlar, sinirlerin rejenerasyondaki düzenleyici etkisi ile kanser arasındaki çarpıcı benzerliklerle ortaya çıkmaktadır (Şekil 1). Uyarıcı ve inhibe edici nöral etkiler arasında bir denge rejenerasyonda hiçbir zaman tanımlanmadığından, sinirlerin kansere karşı rejenerasyondaki rolünde de farklılıklar olduğuna dikkat edilmelidir. Sinirlerin rejenerasyondaki ikili rollerinin, var olmadıkları için mi yoksa şimdiye kadar gözden kaçırıldığı için mi tanımlanmadığı açıklığa kavuşturulmayı bekliyor. Her halükarda, rejenerasyonda sinir bağımlılığı kavramı şimdi kansere kadar genişletildi ve yukarıda açıklanan kanserlerin ötesinde, tiroid (58) ve özofagus (59) gibi artan sayıda malignitede TME'nin innervasyonu rapor edilmektedir. kanser.

4|SİNİRLERİN İNFLAMASYON VE BAĞIŞIKLIKTAKİ ROLÜ

4.1|nöroimmünoloji

Nöroimmünoloji, öncelikle MSS'ye ve multipl skleroz gibi ilişkili nöroenflamatuar bozukluklara ve ayrıca nörodejeneratif ve nöropsikiyatrik hastalıklarda nöroimmün etkileşimlerin rolüne odaklanmıştır.58 CNS'deki nöroimmün etkileşimlerin hem zararlı etkileri hem de normal beyin gelişiminde rolü olabilir. travmadan iyileşme. Multipl skleroz, T lenfositlerinin ve diğer enflamatuar mediatörlerin CNS'deki miyelin kılıfına saldırdığı anormal immün aktivasyonun zararlı etkilerinin klasik bir örneğidir.59 CNS'deki nöroimmün etkileşimler, nörodejeneratif bozukluklarda rolleri olan mikroglia ve kompleman sistemine kadar uzanır. , Alzheimer hastalığı dahil.60 Daha yakın zamanlarda, PNS ile ilgili nöroimmün etkileşimlerin incelenmesi ön plana çıkmıştır.61

4.2|Periferik nöronlar ve bağışıklık hücreleri arasındaki çapraz konuşma

Onkolojinin aksine, gastrointestinal (GI) yol üzerine yapılan araştırmalar, enterik sinir sistemi (ENS) de dahil olmak üzere nöronların, enflamatuar barsak hastalığı (IBD) gibi seçilmiş gastroenterolojik hastalıklardaki rolünü uzun süredir kabul etmektedir ve bunu açıklamaya hizmet etmektedir. periferik nöroimmünoloji ile ilgili genel ilkeler.4 GI yolu, bağırsak fizyolojik fonksiyonlarını koordine eden yoğun, karmaşık bir sinir ve nöron ağı ile karakterize edilir.62 Ek olarak, GI yolu, sinirler ve nöronlarla etkileşime giren çeşitli bağışıklık hücreleriyle doludur. . Bağırsaktaki nöroimmün çapraz konuşma, normal fizyoloji ve homeostazın sürdürülmesi ve enfeksiyon, gıda alerjisi ve IBD dahil olmak üzere çeşitli bağırsak rahatsızlıklarına dahil olması için kritik öneme sahiptir.63

Bağırsakta, ENS nöronları ve nöritler birbirine karışır ve makrofajlar dahil bağışıklık hücreleriyle iletişim kurar. Bağırsak fizyolojisinin bir önermesi, hem bağışıklık hücrelerinin hem de nöronların tehlikeyi algılayıp birbirleriyle iletişim kurmasıdır. PNS ve bağışıklık sistemleri, tehlikeli patojenler, zararlı ajanlar ve diğer uyaranlar için nöbetçi görevi görür. Şekil 2, homeostazın ve bozulan biyolojinin basit, pragmatik bir görünümünü göstermektedir. Şekil 2A, nöronlar ve bağışıklık hücreleri arasında tolerojenik iletişime sahip homeostatik bir bağırsağı göstermektedir. Tolerojenik durumu I0 veya N0 notasyonlarıyla belirtiriz. Nöronlar ve/veya bağışıklık hücreleri bir enflamatuar uyarı aldıklarında, I1 veya N1 olarak tasvir ettiğimiz bir enflamatuar duruma dönüşürler. Enflamatuar uyaran kısa veya önemsiz ise, nöronlar ve bağışıklık hücreleri taban çizgisine ve homeostaziye geri dönebilir. Ancak aksi takdirde, ilk yeniden şekillenme ve hastalık başlangıcı başlar.

Hastalık ilerledikçe, bağışıklık hücrelerinin iltihabı ve hastalığın ilerlemesini yönlendirmede büyük bir rolü vardır ve Şekil 2B'deki gibi hastalık durumuna ek nöronlar alabilir. Hastalık ilerledikçe ve örneğin anti-TNF ajanları ile tedavi edilebildiğinde, bağışıklık hücreleri I0 durumuna geri getirilir, ancak enterik nöron sapması çözülmezse, nöronlar bağışıklık hücrelerini geri getirebilir. Şekil 2C'de gösterildiği gibi etkin duruma I1 geri dönün. Nöral anti-inflamatuar yolların aktivasyonu, başta immün olmak üzere diğer tedavilere dirençli olan IBD'yi tedavi etme potansiyeline sahip olabilir.

Bağırsak bağışıklık hücrelerini etkileyen ENS nöronları, intrinsik birincil afferent nöronları, mukozaya uzanan vazoaktif bağırsak peptit nöronlarını ve dış kas katmanlarındaki makrofajları etkileyen kolinerjik nöronları içerir.62 Kalsitonin geniyle ilişkili peptit ve nörotransmiter gibi kanonik enterik nöropeptitler kolinerjik dahil yollar, anti-enflamatuar potansiyele sahip bağışıklık hücrelerini etkiler.61 Asetilkolin, dışsal/içsel nöronlar ve ENS ile bağışıklık hücrelerine iletişim için önemli bir nörotransmitterdir. Muskarinik GPCR'ler ve nikotinik ligand-kapılı iyon kanalları, nöronların alt kümeleri ve spesifik sinyalleşmeyi sağlayan bağışıklık hücreleri boyunca değişen modellerde ifade edilir. Çoklu nöron tiplerinde ve özellikle ENS dahil periferik sinirlerde eksprese edilir. Birkaç preklinik çalışma, proinflamatuar sitokinlerin modülasyonu yoluyla alfa 7 nikotinik asetilkolin reseptörü aracılı antiinflamatuar etkileri hedeflemenin terapötik potansiyelini doğrulamıştır.64 Tek başına veya kombinasyon halinde, nöropeptit ve/veya nörotransmitter modülasyonu, IBD için potansiyel antiinflamatuar faydalar ile nöroimmün homeostazı geri yükleyebilir. .

GI sisteminin dışında, nöroimmün çapraz konuşma, çeşitli hastalıklarda bir faktörün yanı sıra, tolerojenik durumun sürdürülmesinde geniş kapsamlı bir role sahiptir. PNS ve bağışıklık sistemlerinin tehlikeli sinyaller için bekçi olarak rolü, çeşitli tehlike uyarılarını algılamaya yarayan bağışıklık hücreleri, nosiseptörler ve duyusal nöronlarla dolu deri dahil bariyer dokularda ortaktır. Doğuştan gelen lenfoid hücreler ve PNS, makrofajlar ve fibroblastlar dahil olmak üzere yerleşik bağışıklık hücrelerinin durumunu belirler ve iletişim kurar.65 Aslında, nöroimmün etkileşimler, nosiseptif nöronların işlev bozukluğu da dahil olmak üzere kronik bir enflamatuar deri hastalığı olan sedef hastalığında temel bir rol oynuyor gibi görünmektedir.66 Hastalıktaki nöroimmün etkileşimler deri ve GI sistemle sınırlı değildir. Örneğin, PNS, kronik zayıflatıcı bir durum olan endometriozisin patofizyolojisinde önemli bir rol oynar.67 Endometriotik lezyonları çevreleyen ve innerve eden duyusal sinirler, yalnızca endometriozis ile ilişkili kronik ve zayıflatıcı ağrıyı tetiklemekle kalmaz, aynı zamanda nörotrofik faktörlerin salgılanması ve çevredeki bağışıklık hücreleri ile etkileşime girmesi.

5|SONUÇ: GELİŞMEKTE OLAN KLİNİK TERCÜME

Sinir sisteminin sağlık ve hastalıktaki rolü genişliyor ve insan hastalıklarının nörobiliminin ortaya çıkan keşfi, biyotıpta yeni bir cephe açıyor. Yenilenmeden kansere, bağışıklığa ve ötesine, hücresel ve dokusal büyüme ve farklılaşmanın orkestra şefi olarak sinir sisteminin oynadığı rolün daha iyi anlaşılması, insan sağlığı ve hastalıklarının yönetimi için yeni yollar çizmelidir.

TME'de adrenerjik ve kolinerjik nöron sinyallemesinin hedeflenmesiyle kanser nörobiliminin terapötik çevirisi halihazırda ortaya çıkıyor ve in vivo olarak tümör ilerlemesini azaltmada etkili olduğu kanıtlanmıştır31,38,43,44 ancak mevcut deneysel ve klinik kanıtların artık yenilenmesi gerekmektedir. klinik çalışmalarda test edilmiştir. Bazı klinik deneyler halihazırda tamamlandı ve kanserde adrenerjik sinyali hedeflemek için beta blokerlerin kullanımıyla ilgili daha fazlası yolda.

Meme kanserinde -blokerler, faz II randomize çalışmada68 metastazın biyobelirteçlerini azalttı ve hasta ölümlerini azaltarak kanserin ilerlemesini önledi.69 Ayrıca, bu aşamada, kanserde rapor edilen nöro sinyal aktivitelerinin çoğunlukla adrenerjik ve kolinerjik olduğu, ancak diğer nöro sinyal yollarının potansiyel rolü hafife alınmamalıdır. Örneğin, dopamin reseptörü D2, mide kanseri prognozu70 ile ilişkilidir ve dopamin D2 reseptörü agonistlerinin yeniden konumlandırılması kemoterapiyi artırabilir ve kemik metastatik tümörlerini tedavi edebilir71; bu nedenle, dopamin ve sinyali de kanserde geçerli hedefler olarak görünmektedir. Nöron sinyallemesini bozmanın yanı sıra, diğer bir umut verici yaklaşım, tümör innervasyonunu önlemek için nörotrofik büyüme faktörlerini hedeflemektir.72 NGF24 ve diğer nörotrofik büyüme faktörlerine25 karşı bloke edici antikorlar veya bunların tirozin kinaz reseptörleri Trk39,43,44'ün farmakolojik inhibitörlerinin inhibe ettiği gösterilmiştir. tümörün ilerlemesi ve anti-nörotrofik büyüme faktörü stratejilerinin etkisi ayrıca kanser kaynaklı ağrının inhibisyonuna kadar uzanır.73 Ağrı, onkolojide ciddi bir sorundur ve nörotrofik büyüme faktörlerini ve sinyalleşme yolları özellikle çekicidir.

Terapötiklerin yanı sıra, kanser nörobilimi için diğer umut verici alan tümör prognozu. Teşhis anında tümörün sonucunu belirlemek, tedavi seçimi ve hasta segmentasyonu için giderek daha önemli hale geliyor ve TME'deki sinir infiltrasyonu tümör agresifliği ile ilişkili olduğundan,31,46,74,75 sinir yoğunluğunun değerlendirilmesi, tedavinin bir parçası olabilir. onkolojide rutin klinikopatolojik analizlerin yanı sıra, özellikle prostat kanserinde görüntüleme yoluyla artan bir kullanım.37 Benzer şekilde, nörotrofik büyüme faktörleri ve bunların reseptörleri insan tümörlerinde aşırı ifade edilir76-79 ve kanser klinikopatolojisinde de değerli olabilirler . Unutulmamalıdır ki, nörotrofik büyüme faktörlerinin ifadesi köpeklerde kanserin prognozu ile ilişkilidir ve bu nedenle klinikopatolojide nörotrofik büyüme faktörlerini ölçmenin değeri veteriner onkolojisi için de geçerli olabilir.80

Sonuç olarak, şu anda kanser nörobilimi ve temize çıkaran biyoloji alanlarında ortaya çıkan klinik tercümenin, bağışıklık, iltihaplanma, kanser ve rejeneratif tıpta daha fazla klinik gelişmeye yol açması muhtemeldir. Ayrıca sinir sistemi, özellikle de beyin biliş, duygular ve sosyal etkileşimlerin bütünleşme merkezidir. Fiziksel sağlıkla ilgili psikolojik mekanizmaların şifresinin çözülmesine zaten öncülük edilmiştir81 ve burada tanımladığımız sinirbilimdeki son gelişmelerin nörofizyolojik, bilişsel ve sosyal girdilerin katkısının daha iyi anlaşılmasına da yol açabileceği tahmin edilebilir. insan sağlığı ve hastalıklarında.

TEŞEKKÜRLER

Grazia Piizzi ile Şekil 2'de gösterilen kavramlara yol açan sağlam tartışmaları minnetle kabul ediyoruz.

ÇIKAR ÇATIŞMASI

Pearl S. Huang ve John A. Wagner, Cygnal Therapeutics'in çalışanlarıdır ve hisse senedi ve/veya hisse senedi opsiyonlarına sahip olabilirler. Hubert Hondermarck Cygnal Therapeutics Bilimsel Danışma Kurulu üyesidir.

YAZAR KATKILARI

Tüm yazarlar kağıt üzerinde işbirliği yaptı ve önemli revizyonlar ve son versiyonun onayını teklif etti.

REFERANSLAR

1. Faulkner S, Jobling P, March B, Jiang CC, Hondermarck H. Tümör nörobiyolojisi ve kanserde sinirlerin savaşı. Kanser Keşfi 2019;9(6):702-710.

2. Monje M, BornigerJC, D'Silva NJ, et al. Gelişmekte olan kanser sinirbilimi alanı için yol haritası. Hücre. 2020;181(2):219-222.

3. Gillespie S, Monje M. Kanserin nöral regülasyonu. Ann Rev Kanser Biol. 2020;4:371-390. https://doi.org/10.1146/annurevcancerbio-030419-033349

4. Stavely R, Abalo R, Nurgali K. İnflamatuar barsak hastalığının tedavisi için enterik nöronları ve pleksitleri hedefleme. Curr İlaç Hedefleri. 2020;21(14):1428-1439.

5. Berkley KJ, Rapkin AJ, Papka RE. Endometriozis ağrıları. Bilim. 2005;308:1587-1589.

6. Todd T.J. Suda yaşayan semender üyelerinin üreme süreci hakkında. QJ Bilim Edebiyat Sanatları. 1823;16:84-96.

7. Boilly B, Faulkner S, Jobling P, Hondermarck H. Sinir bağımlılığı: rejenerasyondan kansere. Kanser hücresi. 2017;31(3):342-354.

8. Goss RJ. Rejenerasyon İlkeleri. Akademik Basın; 1969.

9. Geraudie J, Singer M. Teleost Fundulus'ta kesilmiş pektoral yüzgecin rejenerasyonu için yeterli bir sinir kaynağının gerekliliği. J Exp Zool. 1985;234:367-374.

10. Simoes MG, Bensimon-Brito A, Fonseca M, et al. Denervasyon, kesilmiş zebra balığı yüzgeçlerinin yenilenmesini bozar. BMC Dev Biol. 2014;14:49.

11. Mahmoud A, O'Meara C, Gemberling M, et al. Sinirler, kardiyomiyosit çoğalmasını ve kalp yenilenmesini düzenler. Geliştirici Hücresi. 2015;34:387-399.

12. Rinkevich Y, Montoro DT, Muhonen E, et al. Klonal analiz, memeli arka bacak doku bakımı ve rejenerasyonunda sinire bağlı ve bağımsız rolleri ortaya koymaktadır. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111:9846-9851.

13. Takeo M, Chou WC, Sun Q ve diğerleri. Tırnak epitelindeki Wnt aktivasyonu, parmak rejenerasyonu ile tırnak büyümesini birleştirir. Doğa. 2013;499:228-232.

14. Yin Y, Cui Q, Li Y ve ark. Makrofaj kaynaklı faktörler, optik sinir rejenerasyonunu uyarır. J Nörobilim. 2003;23(6):2284-2293.

15. Godwin JW, Pinto AR, Rosenthal NA. Yetişkin semender uzuv rejenerasyonu için makrofajlar gereklidir. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110:9415-9420.

16. Mescher AL, Connell E, Hsu C, Patel C, Overton B. Amfibi uzuv rejenerasyon blastemlerinde büyüme üzerindeki nöral etki için transferrin gerekli ve yeterlidir. Geliştirici Büyümesi Farklı. 1997;39:677-684.

17. Smith MJ, Globus M, Vethamany-Globus S. Sinir özleri ve P maddesi, semender ön ayakları rejenerelerinde fosfatidilinositol sinyal yolunu ve mitogenezi aktive eder. Dev Biol. 1995;167:239-251.

18. Satoh A, Makanae A, Nishimoto Y, Mitogawa K. Dorsal kök gangliyonlarından türetilen FGF ve BMP, Ambystoma mexicanum'da uzuv rejenerasyonunda blastema indüksiyonunu düzenler. Dev Biol. 2016;417:114-125.

19. Johnston AP, Yuzwa SA, Carr MJ, et al. Memeli parmak ucunun yenilenmesi için parakrin faktörleri salgılayan farklılaşmış Schwann hücre öncüleri gereklidir. Hücre Kök Hücre. 2016;19(4):433-448.

20. Kumar A, Godwin JW, Gates PB, Garza-Garcia AA, Brockes JP. Yetişkin bir omurgalıda uzuv rejenerasyonunun sinir bağımlılığının moleküler temeli. Bilim. 2007;318:772-777.

21. Grassme KS, Garza-Garcia A, Delgado JP, et al. Salgılanan semender ön gradyan proteininin etki mekanizması. PLoS Bir. 2016;11(4):e0154176.

22. Wang MH, Wu CH, Huang TY ve ark. Histon deasetilazların sinir aracılı ifadesi, aksolotlarda uzuv rejenerasyonunu düzenler. Dev Biol. 2019;449(2):122-131.

23. Carr MJ, Toma JS, Johnston APW, et al. Yetişkin sinirlerindeki mezenkimal öncü hücreler, memeli doku onarımına ve yenilenmesine katkıda bulunur. Hücre Kök Hücre. 2019;24(2): 240-256.e9.

24. Adriaenssens E, Vanhecke E, Saule P, et al. Sinir büyüme faktörü, meme kanserinde potansiyel bir terapötik hedeftir. Kanser Arş. 2008;68(2):346-351.

25. Vanhecke E, Adriaenssens E, Verbeke S, et al. Beyinden türetilen nörotrofik faktör ve nörotrofin-4/5, meme kanserinde ifade edilir ve tümör hücresinin hayatta kalmasını engellemek için hedeflenebilir. Klinik Kanser Arş. 2011;17(7):1741-1752.

26. Sloan EK, Priceman SJ, Cox BF, et al. Sempatik sinir sistemi, birincil meme kanserinde metastatik bir geçişe neden olur. Can Res. 2010;70:7042-7052.

27. Liebig C, Ayala G, Wilks JA, Berger DH, Albo D. Kanserde perinöral invazyon: literatürün gözden geçirilmesi. Kanser. 2009;115(15):3379-3391.

For more information:1950477648nn@gmail.com