Anti-Tümör Bağışıklığının Alfa Parçacıkları, Protonlar veya Karbon İyonu Radyasyonu ile Tümörün Kaldırılmasıyla Güçlendirilmesi ve İmmünoadjuvanlar veya Bağışıklık Bastırıcı Hücreler ve Kontrol Noktası Moleküllerinin İnhibitörleri ile Kombinasyon Yoluyla Uygulanması Bölüm 1

Soyut:

İyileştirme amacıyla kanser için radyasyon tedavisinin (RT) verilmesi, son 80 yılda optimize edilmiş ve standardize edilmiştir. Hem preklinik hem de klinik çalışma, radyasyonun tümörü yok ettiği ve bileşenlerini, anti-tümör bağışıklığının indüklenmesini kolaylaştıran veya böyle bir yanıtı güçlendiren bir modda bağışıklık tepkisine maruz bıraktığı gözlemini vurguladı.

Radyasyon tedavisi, kanser hücrelerinin DNA'sına zarar vererek büyümelerini ve yayılmalarını engelleyebilir. Ancak radyasyon tedavisi normal hücrelere zarar vererek enfeksiyon riskini artırabilir. Bu, zayıflamış bir bağışıklık sistemine yol açabilir ve enfeksiyon riskini artırabilir. Bu nedenle, hastaların radyasyon tedavisi sırasında ve sonrasında sağlıklı bir bağışıklık sistemini korumaya ve sağlıklı bir yaşam tarzı sürdürmeye özel dikkat göstermeleri gerekir.

Ayrıca yapılan çalışmalar radyasyon tedavisinin bağışıklık sistemi üzerinde bazı uyarıcı ve güçlendirici etkilerinin olabileceğini göstermiştir. Radyasyon tedavisi bağışıklık sistemini harekete geçirir, böylece bağışıklık hücreleri kanser hücrelerine daha etkili bir şekilde saldırabilir. Bu etki, bağışıklık hücrelerini aktive eden ve onları, bağışıklık hücrelerinin kanser hücrelerine saldırma yeteneğini artıran sitokinleri serbest bırakmaları için uyaran radyasyon terapisinden kaynaklanıyor olabilir. Bu nedenle radyasyon tedavisi, bazı durumlarda bağışıklık sisteminin kanser hücrelerine daha etkili bir şekilde saldırmasına yardımcı olmak için immünoterapinin bir parçası olarak kullanılabilir. Bu nedenle bağışıklığımızı güçlendirmemiz gerekiyor. Cistanche, insan bağışıklığımızı önemli ölçüde artırabilir çünkü Cistanche, C vitamini, karotenoidler vb. gibi çeşitli antioksidan maddeler açısından zengindir. Bu bileşenler serbest radikalleri temizleyebilir ve oksidasyonu azaltabilir. Stres, bağışıklık sisteminin direncini arttırır.

Tıklayın cistanche tubulosa faydaları

Dış ışın foton radyasyonu, yerinde ortadan kaldırma tedavisinde en yaygın olanıdır ve kullanımı "abskopal etkiyi" ortaya çıkardı. 70 yıldır çeşitli araştırma ve geliştirme aşamalarında bulunan parçacık radyoterapi (PRT), günümüzde alfa parçacıkları, proton veya karbon iyonu radyoterapisi şeklinde hastaların tedavisinde kullanılabilir. Yüklü parçacık radyoterapisi, enerjilerini tedavi edilen tümörde depolayan ve foton radyasyonuyla karşılaştırıldığında daha yüksek bir göreli biyolojik etkinliğe sahip olan protonlar veya karbon-12 gibi yüklü türlerin hızlanmasına dayanır.

Bu derlemede, alfa parçacıkları, proton veya karbon iyonu radyasyonunun tümörleri yok edebileceğine ve spesifik anti-tümör bağışıklık tepkilerini etkinleştirebileceğine dair kanıtlar sunacağız. Radyasyon ayrıca T hücreleri, düzenleyici T hücreleri ve mononükleer fagositler gibi bağışıklık hücrelerinin dağılımını ve işlevini de doğrudan etkileyebilir. Tümörün radyasyonla ortadan kaldırılması, tümöre karşı bir bağışıklık tepkisini tetikleyebilir. Bununla birlikte, tek başına ortadan kaldırma, sistemik tümör reddi ile sonuçlanan etkili anti-tümör bağışıklığını nadiren indükler. İmmünoterapi, rezidüel lokal ve metastatik tümör hücrelerini daha iyi yok etmek için anti-tümör bağışıklığını güçlendirmek için iptali tamamlayabilir. İmmün yanıtı radyasyonla kombinasyon halinde manipüle etmek için immünoadjuvanlar, baskılayıcı hücre inhibitörleri veya kontrol noktası inhibitörleri gibi çeşitli yöntemler ve maddeler kullanıldı. Bu derleme, partikül aracılı radyoterapinin tezahürlerini ve bunun kanser immünoterapisi ile ilişkisini ele almaktadır.

anahtar kelimeler:

alfa radyasyonu; proton radyasyonu; karbon iyonu; immünoterapi; immünoadjuvanlar; kontrol noktası inhibitörleri; bağışıklık bastırıcı hücreler; toll benzeri reseptörler; tümörün ortadan kaldırılması; anti-tümör bağışıklığı.

1. Giriş

Kanser, her yıl 19 milyon yeni hastayı etkileyen dünya çapında ikinci önde gelen ölüm nedenidir. Altı ölümden yaklaşık biri kansere bağlıdır ve 2018'de tahminen 9,6 milyon ölümden sorumluydu [1].

Hastalar öncelikle cerrahi, kemoterapi, biyolojik (immünoterapi, anjiyogenez inhibitörleri, kanser büyüme inhibitörleri) ve radyasyon tedavisi ile tedavi edilir. Cerrahi ve radyoterapi esas olarak primer tümörü küçültmek için kullanılırken, kemoterapi ve immünoterapi hem lokal tümör kontrolü hem de antimetastatik tedavi için kullanılır.

Sistemik anti-tümör tedavileri, öncelikle kanser hastalarının en az yüzde 67'sinin ve tümör tipine bağlı olarak yüzde 90'a varan ölüm oranlarından sorumlu olan uzak metastazları ortadan kaldırmayı amaçlar [2].

Ana sistemik antimetastatik tedavi olan kemoterapi spesifik değildir ve çoğunlukla çoğalan hücreleri etkilerken, dinlenme halindeki kanser hücreleri yok edilemeyebilir. Metastatik kanseri daha iyi kontrol etmek için konakçı bağışıklık sistemi uyarılmalıdır. Yine de, antijenik tümörlerde bile, aktif bağışıklama yoluyla bağışıklık sisteminin tümörlere karşı başarılı spesifik uyarılması nadiren elde edildi. Alternatif olarak, tümörle ilişkili antijenleri izole etmeye gerek kalmadan tümörü kendi aşısı haline getirerek tümörle ilişkili antijenlere karşı tepki vermek üzere konakçı bağışıklık sistemini yerinde devreye sokmak için girişimlerde bulunuldu [3].

Bu yaklaşımın kökleri, ilk olarak "abskopal etki" [4,5] olarak tanımlanan bir fenomene dayanmaktadır. Agresif in situ tümör yıkımının (abolisyon), anti-tümör immün yanıtları uyarabilen ve primer tümörlerde ve uzak metastazlarda rezidüel habis hücreleri yok edecek olan tümör antijenlerinin salınmasına yol açabileceği gösterilmiştir [6].

2. Tümör İmmünolojisi ve Kanser İmmünoterapisi

Kanserin immünoterapisi, 1891'de William Coley'nin kanser hastalarının bakteriyel türevli ürünlerle deneysel tedavisine başlamasından bu yana önemli bir hedef olmuştur. Yararlı etkinin anti-tümör bağışıklığının aktivasyonunun bir sonucu olduğunu iddia ederek aslında ilk tehlike sinyali tedavisini başlatmıştır. 7]. Bu çaba son 130 yılda sürekli büyümüş ve 2020 yılında araştırılan immüno-onkolojik ilaç sayısı 2017 yılına göre yüzde 233 artmıştır [8].

Tümör gelişimi ve tedavisinde immün yanıtın rolü çok karmaşık bir konudur. Birkaç isim vermek gerekirse, tümör tiplerinin çeşitliliği, organizmanın genetiği, bağışıklık tepkisinin karmaşıklığı, metabolizma, yaş ve mikrobiyom gibi birçok unsur söz konusudur. Bu alanın büyüklüğü, bugüne kadar listelenen yayınların sayısından anlaşılabilir ("Tümör immünolojisi" için yapılan Pubmed araması, 45'in üzerinde incelemeyle000 300'ün üzerinde makale,000; "İmmünoterapi" 95 verecektir. ,000 makale ve 29,000 inceleme). Son zamanlarda yapılan kapsamlı bir inceleme, alanın iyi bir özetini sağlamıştır [9].

3. Yüklü Parçacık Işın Radyoterapi

Ameliyat ve kemoterapi ile birlikte radyasyon tedavisi, kanser tedavisinin en önemli yöntemlerinden biridir ve kanser hastalarının yaklaşık yüzde 50-70'i, küratif veya palyatif amaçlı radyasyon tedavisi alacaktır. Geçmişi 1895'te X-ışınlarının keşfine dayanan, kanser için radyasyon tedavisinin (RT) uygulanması, iyileştirme amacıyla optimize edilmiş ve son 80 yılda standardize edilmiştir.

Radyasyon tedavisi, fotonları (örneğin, gama ışınları ve X ışınları) veya parçacıkları (örneğin, protonlar, nötronlar, alfa parçacıkları, ağır iyonlar ve elektronlar) içerir. En yaygın radyasyon tedavisi, gama veya x-ışınları radyasyonunu kullanan harici ışın radyasyon tedavisidir (EBRT). Radyasyon, lokal ve bölgesel hastalık bölgelerinin tedavisinde veya tümörün boyutu ve bölgesi veya hastanın tıbbi durumu nedeniyle tümörün cerrahi olarak çıkarılmasının mümkün olmadığı durumlarda yararlıdır. Foton radyasyonunun etkinliği, esas olarak tümördeki hipoksi nedeniyle sınırlıdır.

Radyasyon, apoptotik hücre ölümü, mitotik felaket, nekroptoz, ferroptoz ve yaşlanma [10] dahil olmak üzere çeşitli hücre hasarı tepkilerini indükler; bunlardan bazıları, en toksik ve tehdit edici olduğu bilinen DNA çift sarmal kırılmaları (DSB'ler) tarafından başlatılır. DNA'da meydana gelebilecek çeşitli kırılma türleri [11].

3.1. Proton ve Karbon İyon Radyoterapisi

Parçacık radyoterapisi (PRT), 70 yıldır araştırma ve geliştirmenin çeşitli aşamalarında uygulanan alternatif bir yaklaşımdır. Günümüzde klinik tedavi, proton veya karbon iyonu radyoterapisi şeklinde mevcuttur. Yüklü parçacık radyoterapisi, enerjilerini tedavi edilen tümörde depolayan protonlar veya karbon-12 gibi yüklü türlerin hızlanmasına dayanır.

Bu yöntemi pratik kılan özel özellik, enerji kayıp oranının parçacık enerjisine bağlı olmasıdır. Yüklü parçacık madde içinde yavaşladıkça, birim uzunluk başına enerji kaybı keskin bir şekilde artar ve yörüngenin sonunda büyük bir enerji yoğunluğu tepe noktası (Bragg tepe noktası) oluşur [12]. Bragg zirvesinde biriken enerji yoğunluğu, yüklü parçacık yolunun geri kalanı boyunca olduğundan tipik olarak 3-5 kat daha yüksektir. Ek olarak, yüklü parçacıkların fotonlara veya elektronlara göre yüksek bağıl biyolojik etkinliği (RBE), bu yöntemi doğal olarak yararlı kılar.

İyi tanımlanmış bir tümör kütlesi hacminin kapsanması, yüklü parçacık demetinin basit bir şekilde manipüle edilmesiyle elde edilir. Hacim esas olarak tanımlanmış koordinatlara sahip üç boyutlu küpler olan voksellere bölünmüştür. Hedef alandaki yanal konumun kontrolü, ışının elektromanyetik yönlendirmesi ile yapılır. Penetrasyon derinliği, ışın enerjisi değiştirilerek elde edilir, böylece Bragg zirvesi istenen vokselde gerçekleşir. İşlenen hacme daha iyi uymanın bir yolu olarak pasif korumanın kullanımı bir dereceye kadar hala kullanılmaktadır.

Sağlıklı doku üzerindeki istenmeyen etkiyi en aza indirmek için, harici foton tedavisinin geleneksel uygulamasına çok benzer şekilde, ışınlama farklı yönlerden gerçekleştirilir; terapötik doz hedef hacimde yoğunlaşırken, toksik etki sağlıklı dokunun büyük bir hacmine dağılır. Harici foton tedavisinde olduğu gibi, ışınlanmış sağlıklı dokunun radyasyonun kaçınılmaz etkisinden kurtulmasına izin vermek için tedaviyi birkaç fraksiyona bölmek gelenekseldir. Sağlıklı doku, yüklü parçacık radyoterapisi ile foton terapisinden daha iyi korunur.

PRT için ideal aday, ışınlama sırasında hareketsiz tutulabilecek ve tedavi seansları arasında ortamı değişmeyecek şekilde yerleştirilmiş, iyi sınırlı, kompakt bir tümördür. Beyin tümörleri tam da bu nedenlerle ilk tedavi edilenler arasındaydı ve çok iyi terapötik sonuçları oldu [13]. Sonuç olarak, dünya çapında yaklaşık 100 proton tesisi ve yaklaşık 10 karbon tesisi ile tesislerin sayısı yıllar içinde önemli ölçüde arttı.

PRT'nin üstesinden gelinmesi gereken bazı doğal zorlukları vardır. Akciğer tümörleri gibi durağan olmayan tümörlerin tedavisi, karşılık gelen organ hareketini takip etmek için ışın kontrolünün değiştirilebilmesini gerektirir. Fraksiyonlar arasındaki vücut ortamındaki varyasyonlar, Bragg zirvesinin istenmeyen yer değiştirmesini önlemek için ayrıntılı ışın enerjisi yeniden kalibrasyonu gerektirir. Işın yolu boyunca reaksiyonlar, etkisi dikkate alınması gereken zararlı ikincil radyasyona neden olabilir. Son olarak, nispeten pahalı olan bu tesislerde tedavi edilebilecek hasta sayısının oldukça sınırlı olduğu belirtilmelidir.

Ağır iyon ışınları, yüksek doğrusal enerji transferine (LET), yani birim mesafe başına aktarılan parçacık başına daha yüksek miktarda enerjiye sahiptir. Daha kısa bir mesafe aralığında iletilen bu artan sayıda iyonizasyon olayları, bir tümör hücresindeki diğer etkilerin yanı sıra çift sarmallı DNA kırılmaları için daha yüksek bir olasılık sağlar; bu, eşdeğer bir foton dozu ile hesaplanan karşılaştırma yoluyla birim doz başına iletilen biyolojik hasarla ilgilidir ve bağıl biyolojik etkinlik (RBE) [14] olarak adlandırılır.

Ayrıca, yoğun iyonlaştırıcı radyasyon, farklı hücre ölüm yolları ve iltihaplanmanın sitokin aracılarının salınması nedeniyle biyolojik avantajlara sahip olabilir. Mitotik felaket (mitozda veya anormal mitotik ilerlemenin bir sonucu olarak meydana gelen hücre ölümünden önceki bir yol), katı kanserlerde radyasyona bağlı hücre ölümünün birincil modudur. Alfa parçacıkları gibi yüksek doğrusal enerji transferli (LET) radyasyonun, DNA hasar kümelerinin hem karmaşıklığı hem de mutlak sayısı [16,17] nedeniyle gelişmiş kromozom yeniden düzenlemeleri ve üreme ölümüyle sonuçlandığı gösterilmiştir [15].

3.2. Alfa Parçacık Tabanlı Radyoterapi

Yüksek LET alfa parçacıkları, tümör hücrelerini öldürmek için iyi adaylardır. Alfa parçacığı yayan atomlar, hedeflenen alfa ( ) parçacık tedavisinde (TAT) kullanılır ve parçacık emisyonlarının kısa ve oldukça iyonlaştırıcı yolundan yararlanır. 225Ac, 213Bi, 224Ra, 212Pb, 227Th, 223Ra, 211At ve 149Tb gibi yaygın yayıcılar kullanımdadır [18]. TAT, son yıllarda genişleyen daha geniş radyofarmasötik tedavi (RPT) alanının bir parçasıdır [19].

Bununla birlikte, alfa parçacıklarının dokulara kısa penetrasyonu (50-90 mikron) katı tümörlerin tedavisinde kullanımlarını sınırlar.

Tümör içindeki bir Ra-224 kaynağından dökülen alfa yayan atomları kullanarak, katı tümörler için etkili ve güvenli bir tümör içi tümör yok etme tedavisi geliştirdik. Tedavi, "yayıcı alfa yayıcı radyasyon tedavisi (DaRT)" olarak adlandırıldı. Teknoloji, Radyum-224-kaplı tohumların (224Ra, 3.66 günlük yarı ömür) tümör içine yerleştirilmesinden, tümör içinde dağılan ve oldukça yıkıcı alfa parçacıkları bırakan alfa yayan atomları serbest bırakmasından kaynaklanır [20].

Dokulardaki alfa parçacıklarının kısa mesafeli etkinliği, çevredeki sağlıklı dokuları koruyarak kanserli hücrelere odaklanan yerel enerji salınımı nedeniyle bir avantaj haline gelir. Temel ve translasyonel araştırma, DaRT yönteminin, çeşitli fare ve insan kaynaklı tümörleri taşıyan farelerde tümör gelişimini geciktirdiğini, hayatta kalma süresini uzattığını ve metastatik yükü azalttığını ortaya koydu [21,22]. Daha da önemlisi, bir monoterapi olarak DaRT'nin, tümörün ortadan kaldırılmasını takiben sistemik bir anti-tümör bağışıklık tepkisini indüklediği gösterilmiştir. Son zamanlarda, baş, boyun ve deride skuamöz hücreli karsinomu (SCC) olan hastalarda yapılan klinik deneyler, tümörlerin yüzde 70'inden fazlasında tam bir yanıt vermiştir [23,24].

Yayılan alfa yayıcı radyasyon tedavisi (DaRT), katı tümörleri oldukça yıkıcı alfa radyasyonu ile tedavi etmek için bilinen tek yöntemdir.

For more information:1950477648nn@gmail.com