Akut Böbrek Hasarında Pakimik Asidin Koruyucu Etkileri

İletişim:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

GUI-PING JIANG, YUE-JUANLIAO, L-LI HUANG, XU-JIAZENG ve XIAO-HUI LIAO

Soyut

Akut böbrek hasarı(AKI) yaygın bir klinik hastalıktır. Yeni bir düzenleyici hücre ölümü türü olan ferroptoz, AKI'de önemli bir düzenleyici role hizmet eder(Akut böbrek hasarı). pakidermik asit(PA), Poria cocos'tan bir lanostan tipi triterpenoidin AKI'ye karşı koruyucu olduğu bildirilmiştir.(Akut böbrek hasarı). Bununla birlikte, PA'nın koruyucu mekanizması(pakimik asit) AKI'de(Akut böbrek hasarı)henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Bu çalışma, PA'nın etkisini ve moleküler mekanizmasını araştırmayı amaçladı(pakimik asit) vi'de renal iskemi-reperfüzyon hasarında ferroptoz üzerine. Toplam 30 fareye periton içine 5,10 ve 20 mg/kg PA enjekte edildi(pakimik asit) 3 gün için. Renal iskemi-reperfüzyon hasarını indüklemek ve modeli oluşturmak için 40 dakika boyunca bilateral renal pedikül klipsi kullanıldı. Sonuçlar, PA ile tedavinin(pakimik asit) serum kreatinin ve kan üre azotunu azalttı ve böbrek patolojik hasarını iyileştirdi. Transmisyon elektron mikroskobu, yüksek doz PA'da böbrek dokusunun mitokondrilerinde ferroptozda hiçbir karakteristik değişiklik göstermedi(pakimik asit) grup ve sadece hafif ödem. Ayrıca, PA ile tedavi(pakimik asit) glutatyon ekspresyonunu arttırdı ve malondialdehit ve siklooksijenaz ekspresyon seviyelerini azalttı 2. PA ile tedavi(pakimik asit) ferroptoz ile ilgili proteinler, glutatyon peroksidaz 4 (GPX4), çözünen taşıyıcı aile 7(katyonik amino asit taşıyıcı, y artı sistem) üye 11(SLC7All) ve heme oksijenaz 1(HO{{6) protein ve mRNA ekspresyon seviyelerini arttırdı. }})böbrekte ve nükleer faktör eritroid kaynaklı 2 benzeri 2 (NRF2) sinyal yolu üyelerinin ekspresyon seviyelerini arttırdı. Birlikte ele alındığında, bu çalışmanın sonuçları PA(pakimik asit) iskemi-reperfüzyonun neden olduğu koruyucu bir etkiye sahiptir.Akut böbrek hasarıfarelerde, NRF2'nin doğrudan veya dolaylı aktivasyonu yoluyla böbreklerde ferroptozun inhibisyonu ve aşağı akış ferroptozis ile ilgili proteinlerin, GPX4, SLCTA11 ve HO-1 ekspresyonunun yukarı regülasyonu ile ilişkili olabilen.

dr vita opc fda onaylıiçinböbrek

BÖLÜM İÇİN TIKLAYIN Ⅰ

Tartışma

Önceki çalışmalar göstermiştir ki PA(pakimik asit) AKI'de böbrek hasarını iyileştirir(Akut böbrek hasarı)ve anti-inflamatuar ve antioksidatif stres yoluyla kronik böbrek hastalığı(21,22). Ancak, ister PA(pakimik asit) ferroptozu inhibe ettiği henüz araştırılmamıştır. Bildiğimiz kadarıyla, bu çalışma PA'nın etkisini araştıran ilk çalışmadır(pakimik asit) IRI-AKI'de ferroptoz hakkında(Akut böbrek hasarı)Bu çalışmada, başarılı bir şekilde IRI oluşturmak ve AKI'yi indüklemek için farelerde 40 dakika boyunca bilateral renal pedikül klempleme ve ardından 24 saat reperfüzyon kullanıldı.(Akut böbrek hasarı). Sonuçlar, model grubunda Scr ve BUN seviyelerinin önemli ölçüde yükseldiğini ve H&E boyaması ve Paller skoruna göre renal tübüllerin önemli ölçüde hasar gördüğünü gösterdi. Böylece, IRI-AKI(Akut böbrek hasarı)modeli inşa edilmiştir. Özellikle, PA yönetimi (pakimik asit) IRI ile güçlendirilmiş Scr ve BUN serum seviyelerini önemli ölçüde azalttı ve doza bağlı bir şekilde böbrek hasarını hafifletti.

GPX4, ferroptozda önemli bir rol oynar (30). Elastin, RSL-3 ve RSL-5(13) gibi küçük moleküller, farklı sinyal yolları aracılığıyla, GPX4 aktivitesini doğrudan veya dolaylı olarak inhibe eder, böylece hücrenin antioksidan kapasitesini azaltır, reaktif oksijen türlerinin aşırı yüklenmesine ve membrana neden olur. lipid peroksidasyon reaksiyonları ve sonuçta hücre membran bütünlüğüne zarar vererek hücre ferroptozisine neden olur (13). GPX4 nakavt farelerde, GPX4 eksikliği spontan akut böbrek yetmezliğine ve erken ölüm oranının artmasına neden olurken, renal tübüler epitel hücrelerinin ferroptozu GPX4 nakavt farelerde böbrek yetmezliğinin ana nedenidir (30). Böylece, GPX4 aktivitesinin arttırılması, ferroptozu etkin bir şekilde inhibe eder. GPX4 işlevi için gerekli bir kofaktör olan GSH'nin sentezi, doğrudan GPX4 aktivitesini arttırır. GSH sentezi sistin tarafından etkilenir. Sistinin hücre dışı ortamdan hücre içi boşluğa taşınması, büyük ölçüde hücre zarındaki sistin/glutamat ters taşıyıcısına (sistem xc-) bağlıdır. Bu taşıyıcı, SLC7Al1(xCT) ve SLC3A2 olmak üzere iki alt birimden oluşan bir heterodimerdir. Esas olarak glutamatı hücre dışı boşluğa taşır ve hücreye sistein girişine aracılık eder (28). Sistemin aktivitesinin inhibe edilmesi xc-sistin absorpsiyonunu inhibe ederek GSH sentezini etkiler, böylece GPX4'ün hareketsizliğine, hücre antioksidan kapasitesinde bir azalmaya, lipid reaktif oksijen türlerinin birikmesine ve nihayetinde oksidatif hasara ve ferroptoza yol açar (31). . Yang ve diğerleri (32) COX-2 kodlayan prostaglandin-endoperoksit sentaz 2(PTGS2)'nin, GPX4-düzenli ferroptoz sırasında meydana gelen lipid peroksidasyonu için uygun bir belirteç olduğunu doğruladı. Bu nedenle, PTGS2 yukarı regülasyonunun, ferroptozun aşağı yönde bir belirteci olduğu öne sürülmüştür. Sistem xc-'yi geliştirmek, sistin emilimini teşvik etmek, GSH üretimini arttırmak ve GPX4 aktivitesini arttırmak ferroptozu önleyebilir ve böbrek hasarını azaltabilir (32,33). Bu çalışmanın sonuçları, IRI-AKI'de sistem xc-aktivitesinin azaldığını, GSH sentezinin azaldığını, GPX4 aktivitesinin azaldığını, MDA ve Cox-2 ekspresyonunun arttığını ve ferroptozisin oluştuğunu göstermiştir.(Akut böbrek hasarı)fareler. Ayrıca, PA ile tedavi(pakimik asit) GSH, xCT ve GPX4 ekspresyon seviyelerini önemli ölçüde arttırdı ve MDA ve Cox‑2 ekspresyon seviyelerini azalttı, bu nedenle orta ve yüksek dozlarda PA ile tedavinin(pakimik asit) sistem xc‑ aktivitesini arttırır, sistin emilimini arttırır, GSH üretimini arttırır, GPX4 aktivitesini arttırır ve ferroptozu inhibe eder.

Stresle indüklenebilir bir transkripsiyon faktörü olan NRF2, hem lipid peroksidasyonunun hem de ferroptozisin anahtar düzenleyicisi olarak ortaya çıkmıştır (23). Özellikle, bir dizi protein ve enzim (GPX4, xCT ve glutamat-sistein ligaz katalitik ve değiştirici alt birimleri gibi) lipid peroksidasyonunu ve dolayısıyla ferroptozisin başlamasını önlemekten sorumludur, NRF2 hedef genleridir (23). NRF2, demir/hem metabolizmasının düzenlenmesinde önemli bir rol oynar (34). NRF2'nin aktivasyonunu takiben, NRF2, ferritin (Ferritin hafif zinciri ve Ferritin ağır polipeptid 1), hücre içi demir depolama proteinleri (35), demir şelataz ve HO‑1 (36) gibi ferroptozda yer alan demir metabolizmasıyla ilgili proteinleri yukarı regüle eder. Adedoyin ve arkadaşları (37) proksimal renal tübüler epitel hücrelerindeki HO‑1'in AKI'de Erastin tarafından indüklenen ferroptoza direnebileceğini bildirdi(Akut böbrek hasarı), böylece, azalan AKI(Akut böbrek hasarıy). Ayrıca NRF2, glutamin‑sistein ligaz katalitik ve düzenleyici alt birimler, glutatyon sentaz ve sistin/glutamat taşıyıcı xCT'nin (38-40) bir alt birimi gibi GSH sentezi ve metabolizmasında yer alan proteazları düzenler. GPX4, NRF2'nin (41) hedef düzenleyici genidir. Li ve arkadaşları (42) Roxadustat (FG‑4592) ile ön tedavinin, Akt/GSK‑3 /NRF2 yolu aracılığıyla anti‑ferroptoz yoluyla folik asit kaynaklı böbrek hasarını azalttığını göstermiştir. Bu çalışmanın sonuçları, orta ve yüksek dozlarda PA uygulamasının (pakimik asit) doğrudan veya dolaylı olarak NRF2 sinyal yolunun aktivasyonunu destekledi, aşağı akış ferroptozisi düzenlenen proteinlerin, GPX4, xCT ve HO-1'in ekspresyon seviyelerini yukarı regüle etti, böbrek dokusunda GSH seviyelerini arttırdı ve ferroptoz ile ilişkili lipid seviyelerini azalttı peroksidasyon proteini, COX‑2 ve lipid oksidasyon göstergesi, MDA.

Birlikte ele alındığında, bu çalışmanın sonuçları PA(pakimik asit) IRI‑AKI'de böbrek fonksiyonunu iyileştirebilir ve böbrek hasarını azaltabilir(Akut böbrek hasarı)fareler. Bu koruyucu etki, NRF2'nin doğrudan veya dolaylı aktivasyonu yoluyla böbreklerde ferroptozisin inhibisyonu ve aşağı yöndeki ferroptoz ile ilişkili proteinler, GPX4, xCT ve HO‑1'in yukarı regülasyonu ile ilişkilendirilebilir (Şekil 6). Ancak, bu çalışma sınırlamalar olmadan değildir. PA'nın etkisi(pakimik asit) ferroptoz üzerine kapsamlı bir şekilde çalışılmamıştır. Bu nedenle, ileriye dönük çalışmalarda farelerde xCT'nin aktivitesini inhibe etmek için sistem xc‑'nin seçici bir inhibitörü olan elastin kullanılmalı ve ardından xCT inhibisyonunun fare böbrek hücrelerinde ferroptozisi indükleyip, dolayısıyla AKI'ye yol açıp açmadığını doğrulamalıdır.(Akut böbrek hasarı)ve PA (pakimik asit) ferroptozu esas olarak xCT‑GPX4 yolu yoluyla inhibe eder. Daha ileri mekanik çalışmalar in vitro yapılmalıdır. Ek olarak, PA'nın etkisini doğrulamak için renal tübüler epitel hücrelerini tedavi etmek için PA kullanılmalıdır(pakimik asit) in vitro ferroptoz üzerinde.

Şekil 6. PA için önerilen moleküler mekanizmaların şematik diyagramı(pakimik asit) IRI‑AKI'de ferroptozisin düzenlenmesi(Akut böbrek hasarı).PA(pakimik asit) IRI‑AKI'de böbrek fonksiyonunu iyileştirebilir ve böbrek hasarını azaltabilir(Akut böbrek hasarı)böbrekte ferroptozu inhibe etmek için NRF2 sinyal yolu, GSH ve aşağı akış ferroptozis ile ilgili proteinleri (GPX4, xCT ve HO‑1) aktive ederek fareler. PA,pakidermik asit; IRI, iskemi-reperfüzyon hasarı; AKI(Akut böbrek hasarı); NRF2, nükleer faktör eritroid 2 gibi 2 türetilmiştir; GSH, glutatyon; GPX4, glutatyon peroksidaz 4; HO‑1, heme oksijenaz 1; xCT, glutamat taşıyıcı sistem; Glu, glutamik asit; Cys, sistein.

Referanslar

1. Hoste EAJ, Kellum JA, Selby NM, Zarbock A, Palevsky PM, Bagshaw SM, Goldstein SL, Cerda J ve Chawla LS: Küresel epidemiyoloji ve akut böbrek hasarının sonuçları. Nat Rev Nephrol 14: 607-625.2018.

2. Kaddourah A.Basu RK.Bagshaw SM ve Goldstein SL: FARKLI Araştırmacılar: Kritik hasta çocuklar ve genç erişkinlerde akut böbrek hasarının epidemiyolojisi. N Engl J Med 376: 11-20.2017.

3. Chertow GM, Burdick, Honor M, Bonventre JV ve Bates DW: Hastanede yatan hastalarda akut böbrek hasarı, mortalite, kalış süresi ve maliyetler. J Am Soc Nephrol 16:3365-3370,2005.

4. Susantitaphong P, Cruz DN, Cerda J, Abulfaraj M, Alqahtani F Koulouridis I ve Jaber BL; Amerikan Nefroloji Derneği Akut Böbrek Hasarı Danışma Grubu: Dünya AKI insidansı(Akut böbrek hasarı): Bir meta-analiz. Clin JAm Soc Nephrol 8:1482-1493, 2013.

5. Ronco C, Bellomo R ve Kellum JA: Akut böbrek hasarı. Lancet 394:1949-1964,2019.

6. James MT, Bhatt M, Pannu Nand Tonelli M: Akut böbrek hasarının uzun vadeli sonuçları ve daha iyi bakım için stratejiler. Nat Rev Nephrol 16: 193-205,2020.

7. Han SJ ve Lee HT: İskemik akut böbrek hasarının mekanizmaları ve terapötik hedefleri. Böbrek Res Kliniği Uygulaması 38: 427-440, 2019.

8. Priante G, GianeselloL, Ceol M, Del Prete D ve England F: Böbrekte hücre ölümü.Int J Mol Sci 20:3598,2019.

9. Martin-Sanchez D,Poveda J,Fontecha-Barriuso M, Ruiz-Andres O, Sanchez-Nino MD, Ruiz-Ortega M, Ortiz A ve Sanz AB:Böbrek hastalığında regüle edilmiş nekrozun hedeflenmesi. Nefrologia 38: 125-135.2018.

10. Kers J.Leemans JCand Linkermann A: Akut böbrek hasarında düzenlenmiş nekroz yollarına genel bir bakış. Semin Nephrol 36:139-152,2016.

11. Pefanis A, Perino FL, Murphy JM ve Cowan PJ: Böbrek iskemi-reperfüzyon hasarında düzenlenmiş nekroz. Böbrek Int 96:291-301,2019.

12. Hu Z, Zhang H, Yang SK, Wu X, He D, Cao K ve Zhang W: Akut böbrek hasarında ferroptozun ortaya çıkan rolü. Oxid Med Cell Longev 2019:8010614,2019.

13. Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, Skouta R, Zaitsev EM, Gleason CE, Patel DN, Bauer AJ, Cantley AM, Yang WS, ve diğerleri: Ferroptoz: Apoptotik olmayan hücre ölümünün demire bağımlı bir şekli. Hücre 149: 1060-1072,2012.

14. Li J, Cao F, Yin HL, Huang ZJ, Lin ZT, Mao N, Sun B ve Wang G: Ferroptoz: Geçmiş, şimdi ve gelecek. Hücre Ölümü Dis 11:88,2020.

15. Linkermann A, Skouta R, Himmerkus N, Mulay SR, Dewitz C, De Zen F,Prokai A,Zuchtriegel G,Krombach F, Welz PS,ve diğerleri:Senkronize renal tübüler hücre ölümü ferroptozu içerir. Proc Natl Acad Sci USA 111: 16836-16841,2014.

16. Ling H, Zhang Y, Ng KY ve Chew EH: Pakimik asit, nükleer faktör-kB'ye bağlı matris metalloproteinaz-9 ifadesini baskılayarak meme kanseri hücre istilasını bozar. Meme Kanseri Tedavisi 126: 609-620.2011.

17. Li FF, Yuan Y, Liu Y, Wu QQ, Jiao R, Yang Z, Zhou MQ ve Tang QZ: Pakimik asit, hücre dışı sinyalle düzenlenen kinazı 1/2 inhibe ederek H9c2 kardiyomiyositlerini lipopolisakkarit kaynaklı inflamasyon ve apoptozdan korur ve p38 yolları. Mol Med Temsilcisi 12: 2807-2813,2015.

18. Li JY, Wu HX ve Yang G: Pakimik asit, septik sıçanlarda çekal ligasyon ve delinme ile indüklenen sağkalımı iyileştirir ve akut akciğer hasarını hafifletir.Eur Rev Med Pharmacol Sci 21:1904-1910.2017

19. Li TH, Hou CC, Chang CL ve Yang WC: Poria cocos'tan ham özüt ve triterpenlerin anti-hiperglisemik özellikleri. Kanıta Dayalı Tamamlayıcı Alternatif Med 2011: 128402,2011.

20. Shah VK, Choi JJ, Han JY, Lee MK, Hong JT ve Oh KW: Pakimik asit, farelerde GABAA-ergic sistemleri aracılığıyla pentobarbital kaynaklı uyku davranışlarını geliştirir.Biomol Ther(Seoul)22:314-320. 2014.

21. Cai ZY, Sheng ZX ve Yao H: Pakimik asit, sıçanlarda iltihabı baskılayarak ve Nrf2/HO-1 yolunu aktive ederek sepsis kaynaklı akut böbrek hasarını iyileştirir.Eur Rev Med Pharmacol Sci 21:{{5} },2017.

22. Chen DQ, Feng YL, Chen L, Liu JR, Wang M, Vaziri ND ve Zhao YY: Porikoik asit A, AKI'nin melatonin inhibisyonunu arttırır(Akut böbrek hasarı)Gas6/AxINFxB/Nrf2 eksenini düzenleyerek -CKD'ye geçiş. Serbest Radic Biol Med 134: 484-497,2019.

23. Dodson M, Castro-Portuguez R ve Zhang DD: NRF2, lipid peroksidasyonunu ve ferroptozu azaltmada kritik bir rol oynar. Redox Biol 23:101107,2019.

24. Ulusal Araştırma Konseyi (ABD) Laboratuvar Hayvanları Araştırma Enstitüsü: Laboratuvar Hayvanlarının Bakımı ve Kullanımı Kılavuzu. Washington(DC): National Academies Press(US);1996.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK232589/doi: 10.17226/5140.

25. Wei Qand Dong Z: İskemik akut böbrek hasarının bir fare modeli: Teknik notlar ve püf noktaları.Am J Physiol Renal Physiol 303:F1487-F1494.2012.

26. Paller MS, Hoidal JR ve Ferris TF: Sıçanlarda iskemik akut böbrek yetmezliğinde oksijen serbest radikalleri. J Clin Invest 74:1156-1164, 1984.