Diyabetik Böbrek Hastalığında Esm-1'nin Rolü: Bir Biyobelirteçten Daha Fazlası
Aug 30, 2023
Diyabetik böbrek hastalığı(DKD) veyadiyabetik nefropati, birzayıflatıcı hastalıkdiyabetli hastaların %40'ında görülür (1). Bu küresel bir salgındır ve KBH'nın ve yeni başlangıçlı ESKD'nin en yaygın nedenidir.DKDbirbiriyle örtüşen çeşitli yapısal, fizyolojik, hemodinamik veflhepsi GFR'de ilerleyici bir düşüşe, bağışıklık sistemi baskılanmış bir duruma ve artan hastalık riskine neden olan amatory bileşenlerkalp-damar hastalığı. Ancak bu önemine rağmenhastalık süreciYakın zamana kadar ilerlemesini yavaşlatmaya yönelik bakım standardı, esas olarak, maksimum tolere edilen anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri veya anjiyotensin reseptör blokerleri kullanılarak hipertansiyon tedavisiyle birlikte hiperglisemi kontrolü ile sınırlıydı. Bu strateji etkili olmasına rağmen, DKD'nin genel prevalansı son otuz yılda nispeten sabit kalmıştır (genel olarak diyabetik komplikasyonların tedavisindeki ilerlemelere rağmen) ve SDBY ile sonuçlanma şansı kabul edilemeyecek kadar yüksek olmaya devam etmektedir (2,3). Sonuç olarak, yeni terapötik stratejiler geliştirmek amacıyla DKD'nin ilerlemesine katkıda bulunan altta yatan mekanizmaları belirleme konusunda çok çaba sarf edilmiştir. Bu tür çalışmalar, terapötik cephaneliğimize sodyum-glikoz ortak taşıyıcı-2 inhibitörleri ve seçici nonsteroidal mineralokortikoid reseptör antagonistleri gibi yeni ilaçların eklenmesine yol açmıştır. Diğer ajanlar (e.g., endotelin blokerleri, Nrf2 agonistleri, vb.) de araştırılmıştır, ancak değişen derecelerde başarı elde edilmiştir. Ancak mevcut terapötik yaklaşımlarımızın ne evrensel olarak ne de tamamen etkili olduğu ve yan etkilerden yoksun olmadığı açıktır. Bu nedenle yeni mekanizmaların ve terapötik hedeflerin ortaya çıkarılmasına yönelik arayışlar devam etmektedir. Bu sayıdaBöbrek360, Zhengve diğerleri. (4) endotel özelliklerinin olup olmadığını incelemekfi fic molekülü I (Esm-1) veya Endocan bu tür potansiyel hedeflerden biridir (Şekil 1).
CKD TEDAVİLERİ İÇİN CISTANCHE'İ ALMAK İÇİN TIKLAYIN
Esm-1, çeşitli organların vasküler endotel hücreleri tarafından salgılanan 50 kD'lik çözünür bir proteoglikandır ve sağlıklı deneklerin serumunda düşük seviyelerde bulunur. Böbreklerde, özellikle de glomerüllerde düzeylerinin daha yüksek olması, glomerüler ve dolayısıyla böbrek fonksiyonu ve hasarının modüle edilmesinde özellikle önemli bir rol oynayabileceği olasılığını arttırmaktadır (5). Her ne kadar Esm-1 genellikle bazal koşullar altında düşük seviyelerde ifade edilse de, IL-1b ve TNF-a dahil çok sayıda proinflamatuar sitokin tarafından yukarı doğru düzenlenir ve bunun sonucunda ICAM{ ile etkileşimler yoluyla lökosit ekstravazasyonunu tetikler. {6}} ve VCAM-1 (6). Bu nedenle, hipertansiyon, KBH, polikistik gibi renal ve kardiyovasküler bozukluklar dahil inflamasyonla karakterize edilen durumlarda düzeylerinin yükselmesi şaşırtıcı değildir.böbrek hastalığı, Veböbrek naklireddedilme. Aslında Yılmaz ve ark. KBH'nin ileri evrelerinde tüm nedenlerden dolayı daha yüksek serum Esm-1 düzeylerinin bulunduğunu ve KBH'li hastalarda artan kardiyovasküler ölüm riskiyle ilişkili olduğunu bildirmiştir. Esm-1 konsantrasyonları KBH evresi ile pozitif, eGFR ile negatif korelasyon gösterdi (7). Bu korelasyon aynı zamanda alıcılarda da rapor edilmiştir.böbrek nakliçeşitli derecelerde böbrek greft yetmezliği ile birliktedir (8). Bununla birlikte, bu çalışmaların ESM-1'nin KBH'de yararlı bir belirteç olabileceğini öne sürmesine rağmen, bunların hastalık sürecinin patobiyolojisine veya etki ettiği mekanizmalara katkısı konusunda çok az fikir sunduğuna dikkat edilmelidir.
Her ne kadar çalışmaların çoğunluğu Esm-1'nin en azından KBH'nin bir biyobelirteci olarak bir rolünü öne sürse de, DKD'deki rolü çok daha az açıktır. Tip 2 diyabetli hastaların, özellikle de kötü kontrol edilen glisemisi olan hastaların plazmasında Esm-1 artışı, endotel disfonksiyonu için bağımsız bir risk faktörüdür ve albüminüri ile korele olduğu rapor edilmiştir (9,10). Üstelik Amerikan Diyabet Derneği kurallarına bağlılık albüminüri ve Esm-1 düzeylerini azalttı (10). Ancak diğerlerinden farklı olarakböbrek ve kalp-damar hastalıkları, Esm-1 ile DKD arasındaki ilişkiler daha çelişkili olmuştur (9,11), bunun nedeni belki de diyabetik ortamda mevcut olan inflamatuar ve diğer faktörlerin çokluğudur.
Zheng ve ark. Esm-1'nin DKD'deki rolüne ilişkin anlayışımızı geliştirir; patofizyolojik rolüne dair güçlü kanıtlar sağlar, eylemlerine mekanik anlayışlar getirir ve insan DKD'sinde bir biyobelirteç olarak rolüne ilişkin anlayışımızı geliştirir (4). Bu çalışma, diyabetin indüklenmesinin glomerüler ESM-1'de (mRNA ve protein) artışlara neden olduğunu buldukları önceki çalışmalarının (5) mantıksal uzantısıdır. Önemli bir gözlem, DKD geliştirmeye daha duyarlı olan DBA/2 farelerinde, DKD'ye daha dirençli bir fare türüne (C57BL/6 fareleri) kıyasla daha az artması, dolayısıyla bir modülatör olarak görev yapma olasılığının artmasıydı. sadece hastalık aktivitesinin bir belirteci olmaktan ziyade (yani DKD'ye duyarlı hayvanlarda gelişmiş bir yanıtın yalnızca hastalık aktivitesinin bir belirteci olması durumunda beklenebilirdi). Bir modülatör olma potansiyeli, ESM-1'nin lökositlerin göçünü inhibe ettiğini ve DKD dirençli farelerle karşılaştırıldığında DBA/2 farelerinde lökosit infiltrasyonunu arttırdığını gösterdikleri çalışmalarla daha da desteklendi. Bu bulgular, yazarların Esm{11}}'nin DKD'deki böbrek hasarının modülatörü olduğunu ve DBA/2 farelerindeki göreceli eksikliğinin, onların DKD'ye karşı duyarlılığının artmasına katkıda bulunduğunu varsaymalarına yol açtı. Bu hipotezi, DBA/2 diyabetik farelerde Esm{13}} seviyelerinin kurtarılmasının (aşırı ekspresyon stratejilerini kullanarak) böbrek hasarı gelişimini iyileştirip iyileştirmediğini belirleyerek test ettiler. Daha sonra DKD'ye dirençli farelerde Esm-1'yi nakavt ettikleri ters deneyi gerçekleştirdiler ve bunun onları diyabetik hasara karşı daha duyarlı hale getirip getirmeyeceğini belirlediler.
Bu çalışmanın ana bulguları, Esm-1'nin diyabetik farelerde böbrek hasarını modüle edebildiğine dair reddedilemez kanıtlar sunmaktadır. Aşırı eksprese edilmesi, DBA/2 farelerini albüminüri ve podosit ayak süreci tükenmesine karşı korudu, böylece fenotiplerini esasen DKD'ye duyarlı bir fare türünden DKD'ye dirençli bir fare türüne dönüştürdü. Esm-1'yi devirmek ise ters etki yarattı; C57BL/6 farelerinin DKD'ye duyarlılığını arttırdı, temel olarak onları DKD'ye duyarlı bir türe dönüştürdü. Bu değişiklikler, glisemi veya vücut ağırlığındaki herhangi bir değişiklikten bağımsızdı ve dolayısıyla böbrek hasarının aşağı yönlü mekanizmalarıyla daha doğrudan bağlantılı olduğu ortaya çıktı. İlerleyen diyabetik nefropatinin glomerüllerde lökosit birikimi ile ilişkili olması (12) ve Esm-1'nin lökosit ekstravazasyonunu hafifletebilmesi (13) nedeniyle, yazarlar ESM-1 ifadesinin manipüle edilmesinin glomerüler lökosit sayımlarını değiştirip değiştirmediğini incelediler. Yazarlar plazma Esm{12}} seviyeleri ile glomerüler lökosit infiltrasyonu arasında ters bir korelasyon buldular. Bu bulgular, daha yüksek Esm{13}} düzeylerinin CD451 glomerüler lökositlerdeki azalmayla ilişkili olduğunu gösteren önceki bir çalışmayla uyumludur (13). Bununla birlikte, Esm-1'nin aşırı ekspresyonu glomerüler lökositleri tutarlı bir şekilde azaltmadı ve glomerüler lökositler kendi modellerinde albüminüri ile korelasyon göstermedi. Dolayısıyla Esm-1'nin lökosit infiltrasyonundaki rolü belirsizliğini koruyor. Bunun aksine, lökositler üzerindeki tutarsız etkiye rağmen, transkriptomik çalışmalar Esm{18}}'nin çeşitli interferon bağımlı yolların diyabet kaynaklı yukarı regülasyonunu önlediğini, dolayısıyla inflamatuar yolların modülasyonunun hala koruyucu etkide rol oynayabileceğini öne sürmektedir. Esm'nin-1.
Son bir dizi deneyde yazarlar, kemirgen bulgularını insanlara yansıtmaya çalışıyorlar. Ancak kesitsel analizleri dolaşımdaki Esm-1 seviyeleri ile DKD arasında bir ilişki göstermede başarısız oldu. Bu, kemirgen çalışmaları ve glomerüler açıdan zengin Esm-1'nin, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında DKD'li hastalarda nispeten yetersiz olduğunu bulan önceki insan çalışmalarıyla tezat oluşturuyor gibi görünüyor (5,14). Bu tutarsızlık, kafa karıştırıcı faktörlerden, farklı organlar tarafından üretilen Esm-1'nin sistemik ESM-1 düzeylerine farklı katkılarından ve kısa takip süresinden kaynaklanıyor olabilir. Bu ve diğer çalışmalarda bulunan tutarsızlık, sistemik Esm-1 seviyelerinin basit ölçümünün, Esm-1'nin beyin üzerindeki lokalize etkilerini açıklamak için yeterli olmayabileceği endişesini artırmaktadır.glomerüler mikro çevreve basit bir biyobelirteç olarak kullanışlılığını sınırlayacaktır. Bununla birlikte, plazma veya idrardaki ekspresyonundaki boylamsal değişiklikler, ilerleme riskinin değerlendirilmesine yardımcı olabilir ve hatta ilerlemenin veya tedaviye yanıt vermenin bir göstergesi olarak hizmet edebilir (daha önce önerildiği gibi) (10). Aslında yazarlar, boylamsal bir şekilde takip edilen prospektif kohortlarında bunun için ön kanıtlar sunmaktadırlar. Normoalbuminürisi olan hastalarda daha düşük Esm-1 düzeylerinin, mikro veya makroalbuminüriye ilerlemeyi öngördüğünü buldular. Bu olasılıklar daha fazla çalışma gerektirir
Sonuç olarak, bu çalışmalar Esm-1'nin uyarlanabilir mekanizmalar listesine eklenebileceğini öne sürmektedir.böbrek tepki verirçeşitli zararlı uyaranlara yanıt olarak. Hücresel strese veya yaralanmaya tepki olarak indüklendiği ve daha sonra doğası gereği koruyucu olan sinyalleşme basamaklarını başlattığı hem oksijenaz sistemine benzer bir şekilde hareket ettiği görülmektedir. Sonuç olarak, ekspresyonu arttırılırsa doku hasarı azalır, ancak ekspresyonu azaltılırsa doku hasarı şiddetlenir. Benzer şekilde, daha yüksek bazal ekspresyon, hastalığın gelişimine karşı ekstra direnç sağlayabilirken, daha düşük bazal ekspresyon, hastalığa karşı duyarlılığın artmasına neden olabilir. Bu çalışma bu etkiyi zarif bir şekilde ortaya koydu ve ilgili mekanizmaların sorgulanmasını başlattı. Hem yerel hem de sistemik düzeyde ifade kalıplarının ve Esm-1'nin DKD sırasında glomerüler mikro ortamın patofizyolojisi üzerindeki etkilerini uyguladığı mekanizmaların tam olarak anlaşılması, potansiyel terapötik hedeflerin geliştirilmesi için gereklidir. Bu çalışma bu yönde atılmış önemli bir adımdır.
Açıklamalar L. Juncos, AstraZeneca, Fresenius/NxStage Critical Care, SeaStar Medical ve Vifor Pharmaceuticals ile danışmanlık anlaşmaları olduğunu bildiriyor; Fresenius Critical Care'den ücret alan raporlar; ve Farmakoloji Frontiers Yayın Kurulları, JASN ve ile danışmanlık veya liderlik rolüne sahip raporlar veBöbrek360. Geriye kalan tüm yazarların açıklayacak hiçbir şeyi yoktur.
Referanslar
1. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR: Diyabetik böbrek hastalığı:Zorluklar, ilerleme ve olasılıklar.Clin J Am Soc Nephrol12: 2032–2045, 2017 https://doi.org/10.2215/CJN.11491116
2. Gregg EW, Li Y, Wang J, Burrows NR, Ali MK, Rolka D,Williams DE, Geiss L: Diyabetle ilişkili komplikasyonlardaki değişikliklerAmerika Birleşik Devletleri'nde, 1990-2010.N İngilizce J Med370: 1514–1523, 2014 https://doi.org/10.1056/NEJMoa1310799
3. Lytvyn Y, Bjornstad P, van Raalte DH, Heerspink HL, CherneyDZI: Diyabetik böbrek hastalığı mekanizmalarının yeni biyolojisive terapötik etkileri.Endokr Rev41: 202–231, 2020 https://doi.org/10.1210/endrev/bnz010
4. Zheng X, Higdon L, Gaudet A, Shah M, Balistrieri A, Li C,de Nadai P, Palaniappan L, Yang X, Santo B, Ginley B, WangXX, Myakala K, Nallagatla P, Levi M, Sarder P, Rosenberg A,Maltzman JS, de Freitas Caires N, Bhalla V: Endotel hücresine özgümolekül-1 diyabetik farelerde albüminüriyi inhibe eder.Böbrek3603: 2022 https://doi.org/10.34067/KID.0001712022
5. Zheng X, Soroush F, Long J, Hall ET, Adishesha PK,Bhattacharya S, Kiani MF, Bhalla V: Fare glomerüler tranScriptome endotelyal hücreye özgü bağlantılar sağlarmolekül-1 eksikliği Diyabetik nefropatiye yatkınlığı olan.PLoS Bir12: e0185250, 2017 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0185250
6. Scuruchi M, D'Ascola A, Avenoso A, Mandraffi fihayır G, Campo S,Campo GM: Endocan, bir romanflflamatory marker, yukarı doğru düzenlenirIL-1 beta ile uyarılan insan kondrositlerinde.molHücre Biyokimyası476: 1589–1597, 2021 https://doi.org/10.1007/s11010-020-04001-4
7. Yılmaz MI, Siriopol D, Sağlam M, Kurt YG, Ünal HU, EyiletenT, Gök M, Çetinkaya H, Oğuz Y, Sarı S, Vural A, Mititiuc I,Covic A, Kanbay M: Plazma endokan seviyeleri aşağıdakilerle ilişkilidir:içindeflflamasyon, vasküler anormallikler, kardiyovasküler olaylar,ve kronik böbrek hastalığında hayatta kalma.Böbrek İçi86: 1213–1220, 2014 https://doi.org/10.1038/ki.2014.227
8. Su YH, Shu KH, Hu CP, Cheng CH, Wu MJ, Yu TM, ChuangYW, Huang ST, Chen CH: Serum Endocan ile ilişkilikronik böbrek hastalığının evresi ve böbreklerde bozulmanakli alıcılarıNakil İşlemi46: 323–327, 2014 https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2013.10.057
9. Ekiz-Bilir B, Bilir B, Aydının M, Soysal-Atile N: DeğerlendirilmesiKronik böbrek hastalığında endocan ve endoglin düzeylerişeker hastalığı nedeniyle.Arch Med Bilimi15: 86–91, 2019 https://doi.org/10.5114/aoms.2018.79488
10. Chen J, Jiang L, Yu XH, Hu M, Zhang YK, Liu X, He P,Ouyang X: Endocan: Kardiyovasküler sistemin önemli bir oyuncusuhastalık.Ön Kardiyovasküler Med8: 798699, 2022 https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.798699
Destekleyici Hizmet:
E-posta:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Mağaza:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
