Diyabetle İlişkili Nörodejeneratif Hastalıklarda Glukagon Benzeri Peptid-1 Reseptör Agonistlerinin (GLP-1 RA) Rolü Bölüm 1

Soyut:

Son klinik kılavuzlar diyabetli yaşlı yetişkinlerde bilişsel bozukluk taramasının önemini vurgulamış olsa da ilaç tedavisi konusunda hala bir anlayış eksikliği vardır. Glukagon benzeri peptit 1 reseptör agonistleri (GLP-1 RA'lar), tip 2 diyabetin tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır ve potansiyel uygulamalar, obezite tedavisinin yanı sıra insülin ile kombinasyon halinde tip 1 diyabetin yardımcı tedavisini de içerebilir. .
Giderek artan kanıtlar, GLP-1 RA'nın nörodejeneratif hastalıkları, özellikle de diyabetle ilişkili Alzheimer hastalığı (AD) ve Parkinson hastalığını (PD) tedavi etme potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir. Burada GLP-1 RA'nın AD ve PH dahil olmak üzere diyabetle ilişkili dejeneratif hastalıklardaki nöroprotektif etkilerinin moleküler mekanizmalarını ve bunların potansiyel etkilerini gözden geçiriyoruz.

Alzheimer hastalığı yaşla birlikte yavaş yavaş ortaya çıkan nörodejeneratif bir hastalıktır. Bireyin bilişsel yeteneğini etkiler. En sık görülen belirti, kademeli hafıza kaybıdır. Bu hastalık yaşlı nüfusu etkileyen en yaygın hastalıklardan biridir ve hastalar ve aileleri için büyük endişe kaynağıdır.

Ancak bu kadar ciddi bir hastalıkta bile tek teselli hasta yaşlıların bazı yöntemlerle hafızalarını koruyabilmeleridir. Bu, diğer şeylerin yanı sıra fiziksel egzersizi, sosyal kalmayı ve olumlu bir zihniyeti içerir.

Hayata karşı olumlu bir tutum, yaşlıların sağlığına ve hafızasının iyileşmesine büyük katkı sağlar. Araştırmalar, olumlu bir zihniyetin daha iyi fiziksel ve zihinsel sağlıkla bağlantılı olduğunu ve zihniyet ne kadar olumlu olursa bireyin fiziksel durumu ve bağışıklık sisteminin de o kadar güçlü olduğunu gösteriyor. Bu aynı zamanda hastaların paniğini ve kaygısını da azaltarak, hastalığın bu dolambaçlı ve ağır süreciyle yüzleşmek için daha fazla özgüvene sahip olmalarını sağlayabilir.

Ayrıca sağlığın korunması da çok önemlidir. Orta düzeyde fiziksel egzersiz bireyin sağlığının korunmasına yardımcı olur, erken dönemde egzersiz yapma alışkanlığının nasıl geliştirileceği ve belirli bir günlük yaşam ortamına nasıl uyum sağlanacağı oldukça önemlidir. Tam tersine, uzun süreli egzersiz yapmamanın hastalıklara yol açması kolaydır ve obezite, sigara gibi sağlıksız yaşam alışkanlıkları da insan vücuduna zarar verebilir.

Kısacası Alzheimer hastalığı zorlu bir hastalık olmasına rağmen hastaların sürekli çabaları ile fiziksel egzersiz, olumlu sosyal ve iyimser tutumun sürdürülmesi ve çoklu bilişsel yetenek testleri ile sürdürülebilmektedir. Hafızayı ve semptomları mümkün olduğunca azaltın, böylece daha kaliteli bir yaşamları olsun. Bu açıdan hafızamızı geliştirmemiz gerekiyor. Cistanche hafızayı geliştirmemize önemli ölçüde yardımcı olabilir çünkü Cistanche aynı zamanda hafıza ve öğrenme için önemli olan asetilkolin ve büyüme faktörlerinin düzeyini artırmak gibi nörotransmitterlerin dengesini de düzenleyebilir. Bu çok önemli. Ayrıca et kan akışını iyileştirebilir ve oksijen dağıtımını destekleyebilir, bu da beynin yeterli beslenme ve enerji almasını sağlayarak beynin canlılığını ve dayanıklılığını artırır.

Kısa süreli hafızayı geliştirmek için Bil'e tıklayın

Anahtar Kelimeler:

Glukagon benzeri peptit-1, şeker hastalığı, Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, biliş.

giriiş

Tip 2 diyabet, nispeten yetersiz insülin sekresyonunun neden olduğu hiperglisemi ile karakterize bir grup metabolik hastalıktır. 2015 yılında yaklaşık 415 milyon kişinin diyabet hastası olduğu tahmin edilmektedir ve bu sayının 2040 yılına kadar 642 milyona yükselmeye devam edebileceği tahmin edilmektedir.1 Diyabetle ilişkili nörodejeneratif hastalık (ND), tip 2 hastası yaşlı hastalarda neden olduğu bilişsel bozukluk nedeniyle özellikle önem taşımaktadır. diyabet.

Tip 2 diyabetli hastalarda hafif bilişsel bozulma (%60'a kadar) ve demans (%50-100) görülme riski, olmayanlara göre daha yüksektir.2 Son klinik kılavuzlar, yaşlı yetişkinlerde bilişsel bozukluk taramasının önemini vurgulamıştır. diyabetli;3 ancak ilaç tedavisine ilişkin hala anlayış eksikliği vardır.

Bu nedenle acil bir hedef, diyabetle ilişkili ND'lerin ortak mekanizmaları üzerinde etkili olan ve böylece hastalığın ilerlemesini yavaşlatan etkili nöroprotektif ilaçlar geliştirmektir.

Glukagon benzeri peptit 1 (GLP-1), bağırsak epitelyal endokrin L hücrelerinde proglukagonun işlenmesiyle üretilen bir 30-amino asit peptit hormonudur.4 GLP-1 yaygın olarak kullanılmaktadır. tip 2 diyabetin tedavisi çünkü sadece kan şekerini kontrol etmekle kalmaz, aynı zamanda vücut ağırlığını da azaltabilir. GLP-1'nin gelecekteki kullanımları aynı zamanda obezite tedavisinin yanı sıra insülin ile kombinasyon halinde tip 1 diyabetin yardımcı tedavisini de içerebilir.5 Doğal GLP-1 dolaşımda 2-3 dakika içinde bozunur, dolayısıyla etkilerini büyük ölçüde sınırlıyor.

Uzun vadeli etkiler sağlamak için çeşitli GLP-1 reseptör agonistleri (GLP-1 RA'lar) geliştirilmiştir. GLP-1 RA, GLP-1 reseptörünü (GLP-1R) aktive ederek işlev görür ve GLP-1R, beyinde yaygın olarak bulunur.6,7 GLP'nin yeteneği -1 ve agonistlerinin kan-beyin bariyerini aşması8–10, bunun ND'ler için terapötik potansiyelini ortaya koymaktadır.

Çok sayıda çalışma, GLP-1 RA'nın nöro-koruyucu yeteneğini ortaya koymuş, bu da merkezi sinir sisteminin (CNS) bilişsel ve bilişsel olmayan işlev bozukluklarında iyileşmeye yol açmıştır.

Diyabetle ilişkili ND'lerin önerilen mekanizmaları arasında serebral insülin direnci (IR), vasküler endotel disfonksiyonu, inflamasyon, kan-beyin bariyeri hasarı, vasküler kökenli beyaz cevher hastalığı, demiyelinizasyon ve aksonal kayıp ve peroksidatif membran hasarı yer alır.11

Bu mekanizmalar arasında beyin IR birincil bir rol oynayabilir ve prediyabet IR ile nörolojik komplikasyonların zaten ortaya çıkabileceğini belirtmekte fayda var.12 Oksidatif stres,13 mitokondriyal disfonksiyon14 ve endoplazmik retikulum (ER) stresinin15 tümü, diyabetin tetiklediği ND'lerde rol oynar. beyin IR'si.

Bu derlemede, GLP-1 RA'nın diyabetle ilişkili ND'lerdeki etkilerine ilişkin biriken kanıtları tartışıyoruz.

GLP-1 RA ve Beyin İnsülin Direnci ile İlişkisi

Beyin IR, beyin hücrelerinin insüline yanıt verememesi olarak tanımlanabilir ve yanıt eksikliği, insülin reseptörlerinin downregülasyonuna, insülin reseptörlerinin insüline bağlanamamasına veya insülin sinyal kaskadının hatalı aktivasyonuna bağlı olabilir.16

İnsülin reseptörleri beyin boyunca dağılmıştır ancak koku alma soğanı, serebral korteks, hipotalamus, hipokampus ve beyincikte en yüksek konsantrasyona sahiptir.17 İnsülin, insülin reseptörüne bağlanır, insülin reseptör substratını (IRS) fosforile eder, fosfoinositidi aktive eder{{1 }} kinaz (PI3K) ve mitojenle aktifleşen kinaz (MAPK) yolaklarını etkiler ve birçok aşağı akış efektörünün aktivitesini değiştirir.

PI3K, glikojen sentaz kinaz 3 (GSK-3)18 ve çatal uçlu kutu O,19 gibi birçok önemli substrat proteinini etkisiz hale getiren protein kinaz B'yi (Akt) aktive eder ve rapamisinin memeli hedefini (mTOR) aktive eder.20 sonuç olarak hücrenin hayatta kalması, çoğalması, apoptoz, protein sentezi, inflamasyon, ER stresi, mitokondriyal fonksiyon ve nörodejeneratif hastalıklarda otofaji gibi bazı hücresel süreçleri modüle eder.18-20

Akt aynı zamanda siklik adenozin monofosfat (cAMP) yanıt elemanı bağlayıcı proteini (CREB) aktive ederek B hücreli lenfoma 2 ve B hücreli lenfoma ekstra büyük transkripsiyonunu da destekler.21 Daha sonra öğrenmeyi, hafızayı22 ve nöron sağkalımını düzenler.23 MAPK çoğalma, farklılaşma, apoptoz veya hayatta kalma, iltihaplanma ve doğuştan gelen bağışıklık dahil olmak üzere çeşitli hücresel aktiviteleri düzenler.24 Diyabetle ilişkili ND'lerde insülin sinyalinin bozulması yaygındır.

GLP1-R, BG sınıfı proteine ​​bağlı bir reseptördür25 ve ekspresyonu serebral kortekste, özellikle de oksipital ve frontal loblarda, hipotalamusta ve talamusta rapor edilmiştir; buna karşılık kaudat putamende daha düşük seviyeler bulunur, globus pallidus ve hipokampus.21 GLP-1 ve RA'sı kan-beyin bariyerini geçer; eksendin-4, beyin akışının hızına, beyne ulaşma yüzdesine dayalı olarak en iyilerden biri olarak kabul edilir. beyin parankiminde biriken miktar ve beyin dokusunun gramı başına alınan sistemik dozun yüzdesi.8

Küçük miktarlarda GLP-1, beyin sapının nükleus traktus solitarii'sinde bulunan preproglukagon nöronları tarafından da üretilebilir26,27 ve arkuat ve paraventriküler çekirdekler de dahil olmak üzere hipotalamusun çekirdekleri gibi diğer beyin bölgelerine yansıtılır. 28 Diyabet veya obezite ile ilişkili IR durumunda, beyinde29 ve çevre bölgelerde30 GLP-1 salgısı bozulabilir, bu da nörodejenerasyon ve bilişsel gerilemedeki patojenik değişime katkıda bulunabilir; ancak ekzojen GLP-1 bu hastalıkların tedavisine yardımcı olabilir.

GLP-1 reseptöre bağlandığında, adenosin siklaz etkinleştirilir ve hücre içi cAMP artar, böylece protein kinaz A (PKA) ve PI3K etkinleştirilir. Aşağı yöndeki yollar esas olarak PI3K ve MAPK yoludur; dolayısıyla GLP-1 sinyalleme ve insülin sinyalleme yolları benzerdir ve kısmen örtüşmektedir (Şekil 1).

Sonuç olarak, GLP-1R'ler üzerinde etkili olan ekzojen ilaçlar, muhtemelen GLP-1R uyarımının bozulmuş insülin sinyallemesinin bir kısmını telafi etmesi nedeniyle insülin duyarlılığını artırır. Bu ilaçlar arasında liraglutidin insülin yolundaki hasarı iyileştirerek nöroprotektif etkilere sahip olduğu rapor edilmiştir. İn vitro deneyler, IRS1, Akt ve GSK-3'nin fosforilasyon durumunu tersine çevirdiğini ve insan nöroblastoma hücre dizisi SH-SY5Y'de beta-amiloid oluşumunu ve tau hiperfosforilasyonunu azalttığını kanıtladı.31 İn vivo deneyler liraglutidin, liraglutidin bu durumu önlediğini kanıtladı diyabetik farelerin beyinlerinde Akt ve GSK-3 düzensizliğini ve Alzheimer ile ilişkili tau fosforilasyonunu engeller.32,33 Ayrıca Alzheimer hastalığı (AD) modelinde beyin insülin reseptörlerinin kaybını önler.34 Eksenatidin ayrıca bozulmuş insülin sinyal yollarında da benzer bir etki vardır.35,36

GLP-1 RA ve Mitokondriyal Disfonksiyon ve/veya Oksidatif Stres

Mitokondri çoğu ökaryotik hücrenin ana enerji üretim sistemidir ve enerji dönüşümünden, trikarboksilik asit döngüsünden, oksidatif fosforilasyondan, kalsiyum depolamadan vb. sorumludur. Mitokondriyal fonksiyon bozukluğunun vücut üzerinde olumsuz etkileri vardır ve yaşlanma ve hastalıkta önemli bir faktör olduğuna inanılmaktadır. . İnsülin reseptörü devre dışı bırakılmış farelerin mitokondriyal oksidatif fosforilasyon aktivitesinde azalma gösterdiği bulunmuştur.37 Obez farelerin miyokardında ve iç organ yağ dokusunda anormal mitokondriyal kalsiyum taşınması gözlenmiştir.38,39

Tip 2 diyabetik farelerin hipokampal dokusunda, mitokondriyal dinaminle ilişkili protein 1'in (Drp1) ekspresyonu artarken, Drp1'in inhibisyonu nöron fonksiyonunu geri kazandırdı.40 Diyabetik modellerde, peroksizom proliferatörüyle aktifleştirilen reseptör c koaktivatörü 1a (PGC{{8) Diyabetik mitokondriyal biyosentezde önemli bir faktör olan }}a'nın sıklıkla anormal şekilde eksprese edildiği bulunurken, PGC-1a'nın sinaptik büyüme ve CNS fonksiyonu için kritik olduğu görülür.

Substantia nigradaki mitokondriyal otofajiyle ilişkili protein Parkin'in azalan seviyeleri, db/db farelerinde ve yüksek yağlı diyetle indüklenen diyabetik farelerde Parkinson hastalığının (PD) gelişmesine katkıda bulunabilir.41 Yukarıda tartışıldığı gibi, mitokondriyal fonksiyon bozukluğu (mitokondriyal biyoenerjetik) , kalsiyum tamponlama) ve mitokondriyal kalite kontrol sistemleri (mitokondriyal dinamikler, mitofaji, mitokondriyal biyogenez), diyabetle ilişkili ND'lerin patolojik mekanizmalarında rol oynayabilir.

Oksidatif stres, vücuttaki oksidasyon ve antioksidan etkiler arasındaki dengesizlik durumunu ifade eder; oksidasyonu destekler, nötrofillerin inflamatuar infiltrasyonuna, proteaz sekresyonunun artmasına ve çok sayıda oksidatif ara ürünün üretilmesine yol açar. Mitokondri, hücrelerde aerobik metabolizma ve reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimi için anahtar bölgelerdir ve aynı zamanda oksidatif stresle ilgili en önemli organellerden biridir.

Bazı uzmanlar serebral IR'nin beyin dokusunda seramid birikiminin bir sonucu olduğuna ve ROS aşırı üretiminin periferik IR'ye eşlik eden metabolik anormallikler ve IR beyindeki bozulmuş mitokondriyal aktivite nedeniyle oluştuğuna inanmaktadır.13 Çalışmalar ROS'un yaşa bağlı sinaptik kayba neden olabileceğini ve sonuçta bilişsel bozukluk42, burada ROS'un iltihaplanma ile etkileşimleri bir rol oynayabilir.

Lipid ve protein oksidasyonu da dahil olmak üzere oksidatif ürünler, beyin iltihabının destekleyicileridir.43 Nükleer transkripsiyon faktörü-κB (NF-κB) İnflamatuar yol sinyali, hücredeki ROS miktarının düzenlenmesinde anahtar bir rol oynar.44 Aşırı ROS, IRS1 aktivasyonunu engelleyebilir inflamasyonla ilişkili protein kinaz C, inhibitör kappa B kinaz (IKK), c-Jun N-terminal kinaz (JNK) ve p38 MAPK'yi aktive ederek IR45'i şiddetlendirerek bir kısır döngü yaratır.

Sinir sisteminde, GLP-1 RA'nın mitokondriyal fonksiyon ve oksidatif stres üzerindeki düzenleyici etkisi, diyabetle ilişkili ND'lerin remisyonunda rol oynar.

Diyabetle ilişkili AD'de GLP-1, tau hiperfosforilasyonunu doğrudan tersine çevirmek için in vivo bir sinyal yolu olan PGC-1'yi düzenleyerek mitokondriyal biyogenezi ve antioksidan sistemi destekler.46 GLP-1({{5 }}) (amid), AD modeli (APP/ PS1) farelerin hipokampüsündeki yüksek mitokondriyal türevli ROS seviyelerini azalttı.47

Eksendin-4, tüm beyin bölgelerinde mitokondriyal fonksiyon, bütünlük, solunum kontrol oranı ve mitokondriyal P/O oranında amiloid protein (A) kaynaklı azalmayı önemli ölçüde artırdı ve mitokondriyal kompleks enzim-I'de A kaynaklı artışı azalttı, Beynin tüm bölgelerinde IV ve V aktiviteleri.36 ​​Eksenatid aynı zamanda hipokampal mitokondriyal morfolojiyi ve dinamiği iyileştirdi ve AD modeli (5xFAD) farelerin hipokampüsünde oksidatif stresi azalttı.48

GLP-1 RA'nın mitokondriyal fonksiyonu ve oksidatif stresi düzenleme mekanizması tam olarak açıklanmamıştır. GLP-1 sinyali, adiponektin/adenozin 5'-monofosfat (AMP) ile aktifleştirilen protein kinaz tarafından düzenlenen PGC-1a/nükleer solunum faktörü-1/mitokondriyal transkripsiyon faktörü A sinyali yoluyla mitokondriyal biyogenezi iyileştirebilir (AMPK)49 ve NAD'a bağımlı protein deasetilaz sirtuin 1'in (SIRT1) ekspresyonunu yükseltir, bu da Parkin ekspresyonunu artırarak mitofaji aktivasyonuna yol açar.50 Kanıtlar, GLP-1'nin ERmitokondri iletişimini arttırdığını ve bunun da daha yüksek sonuç verdiğini güçlü bir şekilde göstermektedir. mitokondriyal aktivite.51 SIRT3 ekspresyonunun yukarı doğru düzenlenmesi ve hücre dışı sinyalle düzenlenen kinazla ilişkili protein (ERK-Yap) sinyal yolunun yanı sıra CREB/adiponektin ekseninin aktivasyonu da mitokondrinin GLP{ tarafından korunmasında rol oynayabilir {19}}.52,53 GLP-1 sinyali yoluyla antioksidan stresin iyileştirilmesi, GLP-1 R/cAMP/PKA sinyal yolunun ve nükleer faktör eritroid {{24'ün aktivasyonuyla ilişkili gibi görünmektedir. }}ilgili faktör 2/hem oksijenaz 1 sinyal yolu.54,55

GLP-1 RA ve Endoplazmik Retikulum (ER) Stresi

ER, proteinler, lipitler (trigliseritler gibi) ve karbonhidratlar gibi bir dizi önemli biyolojik molekülün sentezi için temel organeldir. ER stresi, hücrelere çeşitli stres ajanlarının uygulanmasından sonra yanlış katlanmış ve katlanmamış proteinlerin birikmesi ve kalsiyum dengesinin bozulması yoluyla katlanmamış protein yanıtı (UPR) ve apoptoz sinyal yolu gibi ER yanıtlarının aktivasyonunu ifade eder. UPR'nin ilk rolü, yeni protein katlanmasına olan ihtiyacı azaltmak için translasyonu azaltmak, hasarı en aza indirmek için katlanmamış proteinleri parçalamak ve protein katlanmasına yardımcı olmak için şaperon proteinlerinin ekspresyonunu arttırmaktır. UPR'nin hücre homeostazisini desteklediği düşünülmektedir.

Bununla birlikte, bu mekanizma devam ederse, farklı metabolik hastalıklara56 ve ND'lere57 yol açabilir. UPR esas olarak üç transmembran proteininin, inositol gerektiren enzim 1'in (IRE-1) aktivasyonunda rol oynar ve transkripsiyon faktörü 6'yı (ATF6) aktive eder. ) ve protein kinaz R (PKR) benzeri ER kinaz (PERK). Normalde bu üç protein, 78-kDa glikoz düzenleyici protein (GRP78) olarak da bilinen luminal bağlayıcı immünoglobulin proteini (BiP) ile ilişkilidir ve aktif değildir. Stres koşulları altında BiP serbest bırakılır ve böylece IRE-1, ATF6 ve PERK sinyalleşme basamaklarını etkinleştirir.58

ER, stres, pankreas, karaciğer, yağ dokuları ve iskelet kası gibi periferik dokularda diyabet ve IR'nin ortaya çıkmasında ve gelişmesinde rol oynar.58-63 ER stresinin bazı etkileri dokuya özgü olmasına rağmen, İnsülin sinyallemesindeki hasardaki bazı benzerlikler. Sağlıksız metabolik faktörlerin (obezite, diyabet) etkisi altında ER stresi başlatılır ve IRE-1 etkinleştirilir; bu da JNK'yi etkinleştirerek serin 307 kalıntısında IRS1'in fosforilasyonuna yol açar, böylece insülin sinyali bozulur. 0,64–66 Benzer bir model beyinde de gözlendi.

Kanıtlar, ER stresinin arttığını, dolayısıyla obez sıçanların hipokampusunda ve frontal korteksinde insülin reseptör sinyallemesinin bozulmasına yol açtığını ve bunun da JNK'nin aktivasyonundan kaynaklandığını göstermektedir.67 Bu nedenle, diyabet ve ER stresi beyindeki kısır döngülerdir ve IR anahtar bağlantıdır. ER stresi aynı zamanda diyabetin neden olduğu dejeneratif beyin değişikliklerinde de rol oynar. GRP78, ATF-6, X-box bağlayıcı protein1, C/EBP homolog proteini (CHOP) ve fosfo-Jun N-terminal kinazı (p-JNK) içeren ER stres belirteçlerinin yüksek ifadesi, diyabetik sıçanların hipokampal CA1'i,68 sonuçta sinaptik plastisiteyi etkileyebilir.

ER'de, stres her zaman ND'lerin bir sonucu olarak düşünülmüştür, ancak daha önceki çalışmalar bunun UPR'ye müdahale ederek hastalığın ilerlemesini etkileyen daha karmaşık bir süreç olduğunu göstermiştir.69 GLP-1 RA'nın koruma amacıyla UPR'ye müdahale ettiği gösterilmiştir. ND'lere karşı. Liraglutid tedavisi, yaşlı Wolfram sendromlu sıçan modelinin alt zeytininde nöroinflamasyonu azalttı ve ER stresini iyileştirdi.70 Ayrıca, metabolik semptomların ortaya çıkmasından önce hastalığı önleyebilir.71 Liraglutid, Akt'yi devreye sokabilir ve sinyal dönüştürücüyü ve transkripsiyon 3 sinyalinin aktivatörünü etkileyebilir. sinir hücrelerinde kronik ER stres koşulları altında adaptif tepkileri destekler ve hücre kaderini apoptozdan hayatta kalmaya kaydırır.72 Ekibimiz nöronal IR'yi tetiklemek için palmitik asit stimülasyonunu kullandı ve ER stresinin IR ve eksendin tarafından indüklenen nöronların fonksiyonel hasarında rol oynadığını doğruladı. hem ER stresini hem de nöron hasarını önemli ölçüde azaltır (veriler gösterilmemiştir).

Ancak GLP-1 RA'nın ER stresini nasıl düzenlediği açık değildir. PI3K/Akt sinyal yolunun inhibe edilmesi, ER stresini artırarak GLP-1R'nin koruyucu etkisini ortadan kaldırabilir; bu, GLP-1'nin ER stresi üzerindeki etkisinde bu yolun rol oynayabileceğini düşündürür.73 Ayrıca, PKA yolu aynı zamanda GLP-1'ye de dahil olabilir, böylece ER stres sinyal yolunu zayıflatır ve hücreleri apoptozdan korur.74-76 Kanıtlar, GLP-1'nin PKA'ya bağımlı korunmasına gelişmiş ATF{{ aracılığıyla aracılık edildiğini göstermektedir. 10}}CHOP büyümesinin durması ve DNA hasarıyla indüklenebilir gen 34 (GADD34) sinyali, ökaryotik başlatma faktörü 2 alfa defosforilasyonu ve çevirisel iyileşmeyle sonuçlanır.76

Bununla birlikte, bazı araştırmacılar eksendin-4'in - hücrelerini serbest yağ asitlerine ve salubrinal kaynaklı ER stresine ve apoptoza karşı koruduğuna inanmaktadır; bunu ATF4-CHOP-GADD34 geri bildirim sinyali yoluyla değil, hücresel savunma mekanizmalarını güçlendirerek (örn. BiP, Bcl-2 ve JunB).77 Ayrıca diğer çalışmalar, GLP-1'nin ER stresini düzenlediği mekanizmayı araştırdı. Eksendin-4, SIRT1-aracılı deasetilasyon yoluyla ısı şoku faktörü 1'in ısı şoku proteini (HSP) genlerinin promoterine bağlanmasını güçlendirir; bu daha sonra lipit oluşumunu hafifletmek için moleküler şaperonlar HSP70 ve HSP40'ın ekspresyonunu arttırır. hepatik ER stresini tetikledi.78 ER oksidoredüktaz, eksendin-4'nin ER stresi üzerindeki önleyici etkilerine aracılık ederek hiperhomosisteineminin neden olduğu endotel fonksiyon bozukluğunu iyileştiriyor.79 Tiyoredoksin ailesinin yeni bir üyesi olan ER protein 46, pankreatik hücrelerde yüksek oranda eksprese edilir, ER stresinin GLP-1 düzenlenmesine aracılık edebilir ve dolayısıyla pankreas hücrelerinin korumasını artırabilir.80,81 Bu çalışmalar, ER stresini düzenlemede GLP-1 RA'nın karmaşıklığını ortaya koymaktadır.

For more information:1950477648nn@gmail.com