AD, Parkinson Hastalığı, ALS'de Th17 Hücreleri/IL-17A'nın Rolü ve IL-17A'yı Hedefleyen Stratejik Terapi Bölüm 1

Soyut

Nörodejeneratif hastalıklar, belirli nöron popülasyonlarının ilerleyici kaybıyla karakterize edilen ve sonunda işlev bozukluğuna yol açan bir grup hastalıktır. Bu hastalıklar arasında Alzheimer hastalığı (AD), Parkinson hastalığı (PD) ve amyotrofik lateral skleroz (ALS) bulunur.

Nörodejeneratif hastalıklar popüler bir trend. İnsanlar yaşlandıkça, giderek daha fazla insan hastalığın hafıza üzerindeki etkisine dikkat etmeye başlıyor. Nörodejeneratif hastalıklar, nöronların ölümüyle karakterize edilen ve beynin bir kısmının işlevini kaybetmesine neden olan bir hastalık türüdür. Bu hastalığın bozulması, insanın bilişsel yeteneğini doğrudan etkileyecek, sosyal ilişkileri bozacak ve yaşam kalitesinde keskin bir düşüşe neden olacaktır.

Ancak yine de bu hastalığı önleme veya hafifletme şansımız var. En etkili yollardan biri, oksijen akışını artırmak ve kan akışını artırmak için kalp ve solunum sistemini düzenli olarak çalıştırmaktır. Ayrıca sağlıklı beslenme ve yeterli uyku da çok önemlidir. Sağlıklı kalmak nörodejeneratif hastalıkları önlemenin en iyi yollarından biri olacaktır.

Ayrıca beynimizi aktif tutmak ve dejenerasyonu önlemek için sürekli öğrenerek ve düşünerek egzersiz yapabiliriz. Ayrıca beyni uyarmak ve hafızayı artırmak için sosyal aktivitelere katılabilir, seyahat edebilir, yeni diller veya beceriler öğrenebilir ve diğer aktivitelere katılabiliriz. Bazen bilgiyi günlük hayatımızda tekrar tekrar sunup gözlemleyerek, sürekli hatırlayarak hafıza yeteneğimizi arttırmak gibi hafıza eğitimi yoluyla da hafıza güçlendirilebilir.

Nörodejeneratif hastalıklar hızla gelişse de onları büyük ölçüde kontrol altına alabiliyoruz. Bunun yerine, hayatlarımızın daha iyi ve daha tatmin edici olmasını sağlamak için bilişsel yeteneğimizi ve hafızamızı nasıl geliştirebileceğimize odaklanmalıyız. Bu nedenle aktif bir yaşam tarzı ve sağlıklı beslenme, doğru egzersiz ve öğrenme yoluyla fiziksel ve beyin sağlığımıza dikkat etmeli, nörodejeneratif hastalıkları önlemeli, yaşlılarda hafızamızı yeniden kazanmalıyız. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche aynı zamanda hafıza ve öğrenme için çok önemli olan asetilkolin ve büyüme faktörlerinin seviyelerini arttırmak gibi nörotransmiterlerin dengesini de düzenleyebilir. Ayrıca Cistanche kan akışını iyileştirebilir ve oksijen dağıtımını destekleyebilir, bu da beynin yeterli beslenme ve enerji almasını sağlayarak beyin canlılığını ve dayanıklılığını artırır.

Belleği geliştirmenin 10 yolunu bilin'e tıklayın

Bağışıklık yolu düzensizliği nörodejenerasyonun ortak özelliklerinden biridir. Son zamanlarda, T yardımcı Th 17 hücrelerinin ve Th 17 hücrelerinin en önemli sitokini olan İnterlökin-17A(IL-17A)'nın santral patogenezdeki spesifik rolüne olan ilgi giderek artmaktadır. nörodejeneratif hastalıkların sinir sistemi (CNS).

Bu çalışmada Th17/IL-17A'nın işlevi, hastalıklarda Th17/IL-17A'nın fizyolojisi ve Th17/IL-17'nin katkısı hakkındaki güncel bilgileri özetledik. AD, Parkinson ve ALS'de A.
Ayrıca, nörodejeneratif hastalıklar için potansiyel olarak immünomodülatör terapötik ajanlar olarak IL-17A'yı hedefleyen ilaçlara ilişkin bulguları da güncelliyoruz.

Bu hastalık grubunda Th17/IL-17A'nın spesifik mekanizması hâlâ tartışmalı olsa da, nörodejenerasyonda Th17/IL-17A'nın moleküler yollarının ortaya çıkarılması, bu hücresel süreçleri modüle edecek uygun hedeflerin tanımlanmasına olanak sağlar. IL-17A'yı hedef alan tedaviler, potansiyel olarak yeni anti-nörodejenerasyon ilaçlarını temsil edebilir.

Anahtar Kelimeler: TH17, IL-17A, Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, Amyotrofik lateral skleroz, Hedefe yönelik tedavi.

Arka plan

Nörodejeneratif hastalıklar, belirli nöron popülasyonlarının ilerleyici kaybıyla karakterize edilen ve sonunda işlev bozukluğuna yol açan bir grup hastalıktır. Bu hastalıklar arasında Alzheimer hastalığı (AD), Parkinson hastalığı (PD) ve amyotrofik lateral skleroz (ALS) yer alır.

Günümüzde nörodejeneratif hastalıkların tedavisi hala çok zordur, dolayısıyla nörodejeneratif hastalıkların patofizyolojik mekanizmasını anlamak çok önemlidir.

Nörodejeneratif hastalıklar, belirli sinir hücrelerinin seçici duyarlılığı, farklı protein toplanması ve anormal bağışıklık tepkileri ile karakterize edilir[1]. Nörodejenerasyonun patogenezi birçok faktörün ortak etkisidir ve nöroinflamasyonun nörodejenerasyonun nedeninin bir parçası olduğu düşünülmektedir.

Nöroinflamasyon, merkezi sinir sistemi (CNS) parankiminde yüksek seviyelerde inflamatuar mediatörlerin veya sitokinlerin bulunmasıyla karakterize edilir [2]. Son zamanlarda T yardımcı 17 (TH17) hücrelerinin ve T 17 hücrelerinin en önemli sitokini olan interlökin-17A (IL-17A)'nın patogenezindeki spesifik rolüne ilgi artmaktadır. Nörodejeneratif hastalıkların CNS'si.

Çalışmalar, IL-17A'nın merkezi sinir sisteminin birden fazla yerleşik hücresine etki ettiğini, nöroinflamatuar tepkiyi arttırdığını ve çeşitli nörodejeneratif hastalıklarda patojenik bir rol oynadığını göstermiştir [3].

Ancak TH17/IL-17A'nın nörodejeneratif hastalıklardaki rolü hala belirsiz ve çelişkilidir. Bu nedenle, T17/IL-17A'nın işlevi, T17/IL{{'nin fizyolojisi hakkındaki mevcut bilgileri özetledik. 5}}Ain hastalıkları ve T17/IL-17A'nın AD,PD ve ALS'deki katkısı. Ayrıca, nörodejeneratif hastalıklar için potansiyel immünomodülatör terapötik ajanlar olarak IL-17A'yı hedefleyen ilaçlara ilişkin bulguları da güncelliyoruz.

Th17 hücrelerinin ve IL-17A'nın biyolojisi

T17 hücreleri, 2005 yılında T yardımcı (T) CD4+ hücrelerinin farklı bir soyu olarak kabul edildi [4, 5]. T17 hücrelerinin farklılaşması, IL-6, IL-23, IL-1, transforme edici büyüme faktörü- (TGF-) ve IL-21 dahil olmak üzere belirli sitokinlerle uyarılmayı gerektirir [6– 14].

Bu sitokinler JAK-STAT3 eksenini tetikleyebilir ve retinoik yetim reseptör (ROR) t ve ROR dahil olmak üzere transkripsiyon faktörlerinin ekspresyonunu artırabilir [15-19].

T17 hücreleri, proinflamatuar sitokinler IL-6, IL-23 ve IL-1 tarafından uyarıldığında patojenik potansiyele ulaşırken, sitokin TGF-, anti-inflamatuar sitokinlerin üretimini indükleyerek koruyucu T17 hücrelerinin gelişimini yönlendirir. -inflamatuar sitokin IL-10 [19–21].

IL-21, bir otokrin döngüsünde T17 hücrelerinin genişlemesini uyarır [22]. IL-17A, başlangıçta sitotoksik T-lenfosit antijeni (CTLA)-8 olarak adlandırıldı ve ilk kez 1993'te klonlandı, T17 hücrelerinin imza sitokinidir [23] ve bir Herpes virüsüne transkriptomolog olan bir RNA olarak tanımlandı. Saimiri geni.

1995 yılında, IL-17-bağlanma reseptörü ilk kez rapor edildi [24, 25]. T17 hücrelerinin yanı sıra, diğer değişken kaynaklar da δT, T hücresi reseptörü (TCR){{7 dahil olmak üzere IL-17A üretir. }} doğal T17, doğal öldürücü T (NKT), grup 3 doğuştan gelen lenfoid hücreler (ILC3), Paneth hücreleri, makrofajlar ve CNS'deki mikroglia [26-29].

Th17 hücrelerinin ve IL-17A'nın işlevi

İlk olarak, T17 hücreleri proinflamatuar tehlike sinyallerini tetikleyebilir, nötrofil granülositlerini toplayabilir ve aktive edebilir, antimikrobiyal faktörlerin ekspresyonunu düzenleyebilir ve hücre dışı bakteri ve mantarların temizlenmesini destekleyebilir [30, 31].

IL-17A, kemokinlerin ve sitokinlerin ekspresyonunu indükleme konusunda önemli bir kapasiteye sahiptir [3]. CXC motif ligandı 1 (CXCL1), CXCL2 ve CXCL8'i içeren kemokinler, miyeloid hücreleri enfekte veya yaralanmış dokulara çekebilir [32].

Granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) ve IL-6 dahil olmak üzere sitokinler, miyeloid kaynaklı doğuştan gelen inflamasyonu teşvik edebilir [33]. Pro-inflamatuar sitokinler ve antimikrobiyal peptitler, mantarın aşırı büyümesini sınırlamak üzerinde sinerjistik bir etki oluşturmak için yukarı doğru düzenlenir [34, 35]. Örneğin, sağlıklı ciltte, IL-17A üretimi, kommensal mikroflora tarafından indüklenerek mantar önleyici koruma sağlar [23].

Cildin epitel bariyeri yaralanma nedeniyle tahrip olduğunda, IL-17A, epitel hücrelerinin çoğalmasını ve patojenik ajanların temizlenmesini destekleyebilir [36].

Bağırsakta, IL-17A üretimi, antimikrobiyal işlevi sağlamak için yerel epiteldeki mikrobiyota tarafından yönlendirilir ve disbiyozun kontrol edilmesine ve bağırsakta homeostatik bir dengenin korunmasına yardımcı olabilir [37, 38]. İnce bağırsağın laminapropriasında T17 hücreleri patojenik mikroorganizmalara karşı korumaya aracılık edebilir.

AD hastalarının beyninde en yaygın olarak tespit edilen mantarlardan biri olan Malassezia türü, T17 immün yanıtını aktive ederek nöroinflamasyona yol açabilmektedir [39].

İkincisi, T17 hücreleri ve IL-17A esas olarak proinflamatuardır ve bunların sedef hastalığı, ankilozan spondilit (AS), romatoid artrit (RA), sistemik lupus eritematozus (SLE) dahil olmak üzere çeşitli otoimmün hastalıklarla ilişkili olduğu düşünülmektedir. ve inflamatuar barsak hastalığı (IBD) [40].

Sedef hastalığında, düzensiz IL-17 sinyallemesi patojenik inflamasyonu teşvik ediyordu. T17 hücreleri psoriatik deri lezyonlarına sızabiliyordu ve IL-17A'nın inhibisyonu, psoriasis için etkili bir tedaviydi [41].

AS'de T17 hücreleri ve IL-17A, patojenik enflamasyona katkıda bulunur ve AS'yi tedavi etmek için bir anti-IL-17monoklonal antikorun kullanılması etkilidir [42]. RA, IL{{5'li hastalarda }}İnflamatuar artrit bölgelerinde A mevcuttu ve periferik kanda daha yüksek sayıda IL-17+CD4+ T hücresi bulundu, ancak bir insan anti-IL-17 olan brodalumabın etkinliği RA tedavisinde monoklonal bir antikor negatifti [40, 43,44].

SLE hastalarında, T17 hücrelerinin genişlemesiyle ilişkili olan IL-23, IL-21 ve IL-17 düzeylerinde artış tespit edildi [40, 45]. İBH hastalarında serumda yüksek düzeyde IL-17 ve IL-21 olduğu rapor edilmiştir[40, 46].

Üçüncüsü, CNS otoimmün bozukluklarının patogenezinde T17 hücrelerinin ve IL-17A'nın rolü gösterilmiştir. Multipl skleroz (MS), kronik bir MSS inflamatuar hastalığıdır ve MS'in en karakteristik hayvan modeli, MS'in patogenezini araştırmak için kullanılan deneysel otoimmün ensefalomiyelittir (EAE). T17 hücreleri, MS ve EAE'deki anahtar faktörlerden biridir ve MS, öncelikle IL-17-aracılı otoimmün hastalık olarak işaretlenmiştir [47].

MS hastalarında, IL-17A ve T17-ilişkili transkript IL-6'nin ifadesi, demiyelinizan plaklarda arttı [48] ve IL-17'nin gen ifadesi, otopside CNS'de en yüksek seviyededir [48]. Serumdaki Te IL-17 düzeyi, hastalık aktivitesiyle ilişkili olarak [50], relaps ve remisyon görülen MS hastalarında daha yüksekti [49]. Relapslar sırasında serumdaki T17 hücrelerinin oranı arttı [51, 52].

Serebral sıvıda (BOS), IL-17A düzeyi, relaps ve remisyon görülen hastalarda yükselmişti; bu, kan-beyin bariyeri (BBB) ​​işlev bozukluğu düzeyiyle korelasyon içindeydi [53].

EAE fare modeli, T17 hücrelerinin beyne sızabileceğini [54] ve IL'nin-17KBB'yi bozabileceğini [55] gösterdi. Hücre modelinde, T17 hücrelerinin BBB'yi geçtiği kanıtlandı ve CNS lezyonlarında T17 hücrelerinin varlığı, artan nöroinflamasyonla ilişkiliydi [56].

T17 hücreleri BBB'nin bozulmasına katkıda bulunur [57], CNS içindeki astrositlerin ve mikrogliaların aktivasyonunu teşvik eder ve yerleşik glial hücreleri hedef alarak EAE'deki nöroinflamasyonu güçlendirir [58, 59].

Çalışmalar, IL-17 nötralizasyonunun, patojenik sitokinlerin oluşumunu hafifleterek EAE ilerlemesini zayıflatabildiğini [60] ve IL-17- eksikliği olan farelerde EAE şiddetinin hafifleyebileceğini göstermiştir [61-63]. Secukinumabın Faz II çalışması, bir IL-17A-nötrleştirici monoklonal antikorun MS'teki MRI lezyon aktivitesini azaltmada etkili olabileceğini gösterdi [64].

Nörodejeneratif hastalıklarda Th17 hücreleri ve IL-17A

Nörodejeneratif hastalıklar, belirli nöron hücrelerinin seçici hassasiyeti, çeşitli protein toplanması ve anormal bağışıklık tepkileri ile karakterize edilir[1].

Çalışmalar IL-17A'nın çeşitli nörodejeneratif hastalıklarda patojenik rol oynadığını göstermiştir [3].

T17 hücrelerinin ve IL-17A'nın Alzheimer hastalığı (AD), Parkinson hastalığı (PD) ve amyotrofiklateral skleroz (ALS)'daki katkısıyla ilgili olarak, mevcut literatürü sistematik olarak topladık ve eleştirel olarak değerlendirdik; amaç, bu konuyu açıklığa kavuşturmak için bir özet sunmaktı. bu hastalar için yeni tedaviler geliştirmek amacıyla T17/IL-17'yi hedeflemenin olası yararları (Şekil 1).

Şu anahtar kelimelerle toplam 146 rapor alındı: "TH17", "IL-17", "Parkinson hastalığı", "PD", "Alzheimer hastalığı", "AD", "Amyotrofiklateral skleroz", "ALS ", "nörodejeneratif hastalıklar". Son olarak, IL'ye yönelik hedefe yönelik tedavi üzerine altı çalışma [65-70]-17 elendi (Tablo 1).

AD'de Th17 hücreleri ve IL-17A

AD, tüm demans vakalarının %70'ine katkıda bulunan en yaygın nörodejeneratif hastalıktır ve 65 yaşından sonra katlanarak artan bir prevalansa sahiptir.

Patolojik olarak AD, hiperfosforile tau birikiminden kaynaklanan, amiloid-(A) ve hücre içi nörofibriler yumaklardan oluşan hücre dışı senil plakların birikmesiyle karakterize edilir. Şu ana kadar AD hastalarında kesin bir IL-17değişikliği görülmedi.

Bazı çalışmalar AD hastalarının serumunda, beyninde ve CSF'sinde IL-17A düzeylerinin arttığını buldu, ancak diğer çalışmalar AD hastalarında IL-17A düzeylerinin azaldığını bildirdi.

Çelişkili sonuçlar, klinik demans derecelendirmesinin eksikliğinden kaynaklanıyor olabilir [71], ancak yakın zamanda yapılan bir meta-analiz, AD'nin hastalığın ilerlemesi ile BOS IL{2}A düzeyi [72] arasında negatif bir korelasyon gösterdi.

Yine de çalışmalar, plazma IL-17 düzeylerinin AD hastalarını bilişsel açıdan sağlıklı bireylerden ayırmak için bir plazma biyobelirteç olarak kullanılabileceğini [73] ve CSF IL-17 konsantrasyonlarının frontotemporal lober dejenerasyonunu (FTD) tanımlamak için kullanılabileceğini gösterdi. tau patolojisi [74].

CNS'deki aktive edilmiş T17 hücreleri, patojenik sitokinler IL-17A'yı üretebilir, nötrofilleri toplayabilir, inflamatuar kaskadını artırabilir ve AD nöroinflamasyonunu ve nörodejenerasyonu teşvik edebilir [75, 76].

Genetik varyasyonların, IL-17A'nın yukarı regülasyonu yoluyla AD'yi tetiklemek için önemli bir aday olduğu düşünülmektedir [77]. Artan kanıtlar, IL-17'nin AD'nin nöronal dejenerasyonunda rol oynadığını gösterdi; mekanizmalar arasında A etkileşimi, mikroglia aktivasyonu, BBB bozulması, sistemik nöroinflamasyon vb. yer alıyordu [77].

For more information:1950477648nn@gmail.com