Tenofovir Disoproksil Fumarat Bazlı Tedavinin Böbrek Fonksiyonu Üzerindeki Yan Etkileri

daha fazla bilgi için:ali.ma@wecistanche.com

Tenofovir disoproksil fumarat bazlı antiretroviral tedavi alan HIV pozitif Zambiyalı yetişkinler arasında nefrotoksisite için prognostik model

Freeman W.Chabalao; Edward D.Siew; & al.

Soyut

HIV(PLWH) ile yaşayan kişilertenofovir disoproksil fumarat(TDF) bazlı antiretroviral tedavi (ART) TDF'den muzdarip olma riski (tenofovir disoproksil fumarat)-ilişkili nefrotoksisite (TDFAN). TDFAN, kalıcı hastalık kaybı da dahil olmak üzere kısa ve uzun vadeli morbiditeye neden olabilir.Böbrek fonksiyonu, kronik böbrek hastalığı(CKD) veson dönem böbrek hastalığı(ESKD)diyaliz gerektiren. Şu anda, bu riski tahmin edecek veya hangi hastaların TDF'yi başlatacağını ayırt edecek bir model yoktur. (tenofovir disoproksil fumarat)- temelli terapi. Sonuç olarak, bazı hastalar, başka bir uygun antiretroviral veya daha düşük bir TDF dozuna geçmeden önce, tedaviye başladıktan sonraki ilk birkaç ay içinde TDFAN'dan muzdariptir (tenofovir disoproksil fumarat). Yetişkin Zambiya PLWH ile ilgili ileriye dönük bir gözlemsel kohort çalışmasında, AKI yaşama riski yüksek olan bireyleri belirlemek için tedaviye başlamadan önce TDFAN riskini modelledik (Akut böbrek hasarı) TDF'yi başlattıktan sonra (tenofovir disoproksil fumarat)- temelli terapi. TDF'ye başlayan 205 HIV pozitif, ART deneyimi olmayan yetişkin kaydettik (tenofovir disoproksil fumarat)Lusaka, Zambiya'daki Erişkin Bulaşıcı Hastalık Araştırma Merkezi'nde (AlDC) TDFAN için medyan 3.4 ay boyunca temelli tedavi izledi. TDFAN'ı bunlardan herhangi birini karşılamak olarak tanımladık.akut böbrek hastalığı(AKD)kriter:1)Tahmini glomerüler filtrasyon hızının bir bölümü （eGFR）<60ml min/1.73m²="" within="" 3="" months,2）="" reduced="" egfr="" by=""> 35% within 3 months or 3) increased serum creatinine by>3 ayda yüzde 50 Toplam 45 katılımcı (yüzde 22) geliştirildiakut böbrek hastalığı(AKD) TDF'den sonra (tenofovir disoproksil fumarat)- temelli terapi. AKD'nin gelişimi (akut böbrek hastalığı)TDF'nin başlamasından sonraki ilk 3 ay içinde (tenofovir disoproksil fumarat)temelli tedavi, başlangıç ​​serum kreatinininde, yaş, başlangıç ​​eGFR'sinde ve kadın cinsiyetinde bir artış ile ilişkilendirilmiştir. Temel özelliklerin ve temel böbrek fonksiyonu biyobelirteçlerinin AKD riskini öngördüğü sonucuna vardık (akut böbrek hastalığı) TDF'nin ilk 3- ayı içinde (tenofovir disoproksil fumarat)- temelli terapi.

tenofovir disoproksil fumarat(TDF) bazlı tedavi böbrek hastalığına neden olur

Böbrek hastalığı için Cistanche sapı için tıklayın

giriiş

İnsan Bağışıklık Yetmezliği Virüsü (HIV) enfeksiyonu, şu anda HIV ile yaşayan 38 milyon insan ve 2019'da kaydedilen AIDS'e bağlı 700'e yakın insanla000 önemli bir küresel halk sağlığı sorunu olmaya devam ediyor[1]. Bu yük, HIV (PLWH) ile yaşayan kişilerin üçte ikisinden fazlasının (yüzde 70) şu anda ikamet ettiği ve HIV ile ilgili tüm ölümlerin yarısından fazlasının (yüzde 52) gerçekleştiği Sahra altı Afrika'da en derindir [1]. . 18,4 milyon nüfuslu düşük-orta gelirli bir ülke (LMIC) olan Zambiya, Afrika'nın HIV hastalığı yükünün yaklaşık yüzde 21'inden ve kıtadaki AIDS'e bağlı ölümlerin neredeyse yüzde 5'inden sorumludur [1]. Kombine antiretroviral tedavinin (ART) yaygın olarak bulunması HIV hastalığının etkisini önemli ölçüde azaltmış olsa da [2], ART'nin potansiyel kısa ve uzun vadeli yan etkileri yoktur [2-4].

Yaygın bir birinci basamak antiretroviral (ARV) ilacıtenofovir disoproksil fumarat(TDF) proksimal tübüllere zarar verebilecek nefrotoksisiteye neden olur ve şu şekilde tezahür eder:Akut böbrek hasarı(AKI)[5-9]. Sonuncusu, ölüm ve morbidite [10-13] riskinin artmasıyla ilişkilidir;kronik böbrek hastalığı(CKD),son dönem böbrek hastalıklarıe(ESKD) ve kardiyovasküler hastalıklar(KVH) dahil olmak üzere diğer dolaylı komplikasyonlar[14-17].

AKI insidansı (Akut böbrek hasarı)HIV'de çalışma yerine ve seçilen sonucun modalitesine bağlı olarak yüzde 5 ila yüzde 22 arasında değişir [18-20]. AKI olduğunu iddia eden bazı çalışmalara rağmen (Akut böbrek hasarı)HIV'de birçok faktör [21-23] ile ilişkilidir, diğerleri TDF'nin (tenofovir disoproksil fumarat)asıl faildir [13,24, 25]. Ağırlıklı olarak TDF (tenofovir disoproksil fumarat)-ilişkili nefrotoksisite, tedavinin başlamasının ilk üç ila altı ayında [26-28] ortaya çıkar. Ne yazık ki, Zambiya'daki hastalar, TDF riski tahmin edilmeden ampirik olarak tedavi edilmektedir. (tenofovir disoproksil fumarat)-ilişkili nefrotoksisite çünkü bizim bilgimize göre, hangi hastaların yan etki açısından yüksek risk altında olduğunu tahmin etmek için tek tip olarak kabul edilmiş risk modelleri mevcut değildir.böbrekART'ye başlamadan önceki sonuçlar. Sonuç olarak, TDF yaşayan ART ile tedavi edilen yetişkinler (tenofovir disoproksil fumarat)-ilişkili nefrotoksisite ya abakavir (ABC) bazlı rejime geçirilir ya da daha düşük dozda TDF verilir (tenofovir disoproksil fumarat). Ancak, bu ARTregimen değişikliklerinden sonra bile, bazı çalışmalar AKI epizodunun ardından (Akut böbrek hasarı)hastalar komplikasyonları açısından yüksek risk altındadır [12,29]. Bu nedenle, bu çalışma TDF için tahmine dayalı bir model türetmek ve dahili olarak doğrulamak için tasarlanmıştır. (tenofovir disoproksil fumarat)- TDF ile tedavi edilecek hastaları etkili bir şekilde ayırt etmede hekimlere yardımcı olmak için tedaviye başlamadan önce ilişkili nefrotoksisite (tenofovir disoproksil fumarat)İyatrojenik nefrotoksisiteyi önlemek için kaçınılması gereken kişilerden.

Tenofovir disoproksil fumarat nasıl(TDF) bazlı tedavi böbrek fonksiyonunu etkiler

Yöntemler Çalışma tasarımı

Bu, klinisyenin TDF ile başlattığı diğer tüm ART deneyimi olmayan yetişkinleri içerecek şekilde sistematik olarak rastgele örneklenen 205 katılımcının prospektif bir gözlemsel kohort çalışmasıydı. (tenofovir disoproksil fumarat)- Çalışmaya katılmak için temelli terapi. Çalışma, yalnızca klinisyenlerin TDF'de başlattığı adayların olduğu standart klinik uygulama sınırları içinde yapıldı. (tenofovir disoproksil fumarat)temelli terapi çalışmaya katılmaya davet edildi. Araştırmacıların, klinisyenlerin terapiyi kimin başlattığı üzerinde hiçbir kontrolü yoktu; katılımcıları Zambiya ulusal ART tedavi kılavuzlarına [30] ve TDF ile ilişkili nefrotoksisite riskine ilişkin uzman klinik takdirlerine dayanarak başlattılar.

TDF riskini yansıtmak için katılımcıları yaklaşık üç ay boyunca ileriye dönük olarak gözlemledik. (tenofovir disoproksil fumarat)-tedavinin ilk 3 ayında ilişkili nefrotoksisite [26-28].Böbrek fonksiyonuTDF'nin başladığı gün Zambiya ulusal HIV tedavi kılavuzlarına göre [30] değerlendirildi (tenofovir disoproksil fumarat)temelli tedavi (başlangıç) ve 3 aylık tedaviden sonra. Birincil sonuç değişkeni, üç aylık TDF'ye en yakın ziyaret tarihi olan TDF ile ilişkili nefrotoksisitenin varlığıydı. (tenofovir disoproksil fumarat)- temelli terapi başlangıcı. Ancak, katılımcıların yaklaşık yüzde 15'i rapor vermemiştir.Böbrek fonksiyonutaban çizgisinden tam olarak üç ay sonra yapılan değerlendirmeler; bu nedenle kabul ettikBöbrek fonksiyonu3-aydan ± 1 ay elde edilen değerlendirme sonuçları, sonuçlarla ilgili hiçbir eksik veriye yol açmaz. Sağladıkları irtibatlar aracılığıyla onlara ulaşamazsak veya daha sonra ulaşamazsak, katılımcıları takip etmeyi kaybettik kabul ettik.böbrekişlevSonuç ziyareti sonuçları, kayıt gününde topladığımız bilgiler dışında Laboratuvar Bilgi Sistemi'nde (LIS) izlenebilirdi.

Sonuç değişkeni (TDF (tenofovir disoproksil fumarat)-ilişkili nefrotoksisite) varlığı olarak tanımlandı.akut böbrek hastalığı(AKD)[31] 3-aylık ziyarette; Aşağıdakilerden birine sahip olan katılımcı: 1) Bir eGFR bölümü<60ml min/1.73m²within="" 3="" months,2）reduction="" in="" egfr="" by="" greater="" than="" 35%="" within="" 3="" months,="" or="" 3)="" increase="" in="" serum="" creatinine="" by="" more="" than="" 50%="" within="" 3="" months="">

Çalışma sitesi ve veri kaynakları

Çalışmanın yürütülmesine izin, Lusaka Üniversitesi Eğitim Hastanesi yönetimi tarafından verildi. Hastane, Zambiya'nın en büyük ART tedavi ve sevk merkezidir. Veriler, hastane binası içinde bulunan PLWH'nin bakımı ve takibi için ulusal HIV sevk merkezi olan Yetişkin Bulaşıcı Hastalık Merkezi'ni ziyaret eden katılımcılardan toplanmıştır. Araştırma hemşiresi, klinisyenlerin bir TDF üzerinde başlattığı katılımcıları belirledi (tenofovir disoproksil fumarat)tabanlı rejim ve onları çalışmaya katılmaya davet etti. Katılımcılara bilgi formları verilmiş, araştırma ile ilgili soruları yanıtlanmış ve gönüllü olarak katılmayı kabul edenlere bilgilendirilmiş onam formu imzalatılmıştır. Çalışma hemşiresi katılımcılarla görüştü ve REDCap kullanarak demografik bilgileri ve sağlık geçmişini topladı; ayrıca, hastanın kağıt dosyalarından ve bir elektronik sağlık kaydı (EHR) sistemi olan SmartCare'den (diğer tedaviler ve komorbiditeler) ek bilgileri doğruladı ve aldı.SmartCare, Zambiya Sağlık Bakanlığı tarafından ABD ile işbirliği içinde kurulan ulusal bir HIVEHR sistemidir. Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri (CDC).

Katılımcı alımı ve uygunluğu

Zambiya Üniversitesi Biyomedikal Araştırma Komitesi (UNZABREC) etik onay verdi ve Ulusal Sağlık Araştırma Kurumu (NHRA) çalışmaya izin verdi. Katılımcılar, 24 Aralık 2018'den 16" Ocak 2020'ye kadar işe alındı ​​ve takip edildi. Klinisyenler, TDF'yi başlatmayı öneren Zambiya ulusal ART kılavuzlarına göre [30] terapiye başladı. (tenofovir disoproksil fumarat)bozulmamış/korunmuş hastalarda temelli tedaviBöbrek fonksiyonu(tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) 60 mL/dk/1.73'e eşit veya daha büyük CKD kullanılarak tahmin edilen (kronik böbrek hastalığı)-EPI formülü ve bilinen bir geçmişi yokböbrek hastalığı). bozulmamış/korunmuş olarak değerlendirmelerindeBöbrek fonksiyonuve TDF için minimum risk (tenofovir disoproksil fumarat)-ilişkili nefrotoksisite, bazı klinisyenler kardiyovasküler hastalık (KVH) öyküsünü kontrol ettiler, ancak bu standart bir uygulama değildi ve rutin olarak yapılmadı. CVD'ler kalp ve kan damarlarının herhangi bir hastalığı olarak tanımlandı ve doğuştan kalp hastalıkları, romatizmal kalp hastalıkları, koroner kalp hastalıkları ve serebral vasküler hastalıkları içeriyordu. istekli değil ve mahkumlar.

Toplam 452 uygun aday belirlendi, ancak ikinci adayın sistematik olarak rastgele seçilmesi nedeniyle yaklaşık yarısı seçilmedi; seçilen diğer 18 aday, başka bir yerde ART kullanma geçmişine sahip oldukları için dışlandı. Üç aday mahkum oldukları için dışlandı ve toplam 205 ayakta tedavi gören yetişkin erkek ve kadın (18 yaşından büyük veya eşit) gözlem için bırakıldı (S1 Şekil). Kayıtlı 205 katılımcıdan iki katılımcı, başlangıçta ve sonraki ziyaretlerde laboratuvar analizi için kan ve idrar örnekleri vermeyi reddettikleri, ancak demografik bilgilerini sağladıkları için takipten çıkarıldı ancak analize dahil edildi. Bu nedenle, 205 katılımcı analize dahil edildi çünküböbrekikisi için sonuçlar.

Çalışma hemşiresi, TDF reçete edildikten hemen sonra katılımcılara yaklaştı (tenofovir disoproksil fumarat)diyabetes mellitus, kronik ishal, hepatit B, hepatit Kor tüberkülozu, eşlik eden geleneksel ilaç kullanımı, nonsteroidal otoinflamatuar ilaç kullanımı ve sigara içmek gibi yaşam tarzı seçimleri gibi herhangi bir komorbidite öyküsü oluşturmak için klinisyen tarafından yapılan tedavi ve onlarla görüşülmüştür. ve alkol kullanımı. Katılımcıların hiçbiri yukarıdaki komorbiditelerin öyküsünü kendi bildirmedi veya belgelemedi.

Biyoörnek önlemleri

TDF gününde kan ve idrar örnekleri topladık (tenofovir disoproksil fumarat)- temelli terapi başlangıcı (kayıt ve başlangıç) ve üç aylık TDF'de (tenofovir disoproksil fumarat)- temelli terapi. Bir EDTA vakum kabı, potasyum oksalat, lityum heparinize vakum kabı ve düz vakum kabı içinde yaklaşık 4 mL kan örneği toplanmıştır. ile ilgili değişkenleri ölçtük.Böbrek fonksiyonutahmin edici olarak başlangıçta toplanan ve ölçülen hem kan hem de idrar örneklerindeböbrek3-aylık örneklerden elde edilen sonuçlar. Bu çalışmayla ilgili olarak gerçekleştirilen laboratuvar testlerinden bazıları viral yük, CD4 artı sayımı, serum/idrar kreatinin, serum sodyum, serum potasyum, serum/idrar fosfat, serum kolesterol, serum hemoglobin, kan üre nitrojeni, serum glukozu ve idrar proteinini içeriyordu. . Viral baskılama viral yük olarak tanımlandı<50copies l)="" and="" viremia="" was="" defined="" as="" viralload="">1000 kopya/mL. Tüm klinik kimya numunelerini (Bechman Coulter, Midrand, Güney Afrika) analiz etmek için Bechman Coulter AU480 kimya analizörü kullanıldı. CD4 artı hücre sayısı, Becton Dickinson(BD)FACS Calibur(BD Biosciences, Erembodegem, Belgium) kullanılarak ve viral yük, COBASR Ampliprep/COBAS③ Taqman 48 HIV-1 Testleri sürüm 2(Roche Diagnostics Corporation, Indiana, ABD) ve Hologic Panther (Hologic, Massachusetts, ABD). Son olarak, hemoglobin Sysmex XT 4000i hematoloji analizörü (Sysmex Corporation, Dubai, BAE) kullanılarak analiz edildi.

Örnek boyutu gerekçesi

Örnek boyutu, Antiretroviral Tedaviye Başlayan Afrikalı Yetişkinler için Beslenme Desteğinin (NUSTAR) yuvalanmış çalışmasından elde edilen katsayılar kullanılarak tahmin edilmiştir [34]. TDF ile tedavi edilen 50 yetişkin erkek ve kadından oluşan rastgele bir pilot örnek (tenofovir disoproksil fumarat)TDF'nin tehlike oranını tahmin etmek için başlangıçtan 3-aya kadar temelli tedavi analiz edildi (tenofovir disoproksil fumarat)-ilişkili nefrotoksisite. 12 ay boyunca tahakkuk eden erkek denek başına 1 kadın ve tahakkuk sonrası 3 aylık ek takip ile çalıştık. Kadınlar arasında medyan sağkalım süresi 2.69 aydı. Kadınların erkeklere göre gerçek tehlike oranı 1,68 ise, TDF'yi başlatan 75 erkek ve 75 kadın üzerinde çalışmamız gerekiyordu. (tenofovir disoproksil fumarat)TDF'nin sıfır hipotezini reddedebilmek için temelli terapi (tenofovir disoproksil fumarat)-ilişkili nefrotoksisite hayatta kalma eğrileri erkeklerin ve kadınların yüzde 80 güç ve 0.05'lik tip I hata olasılığı ile eşitti. Takipte yüzde 10'luk bir kayıp varsayarsak, 185 katılımcı kaydetmemiz gerekiyordu.

Veri yönetimi ve analizi

Çalışma verileri REDCap elektronik veri yakalama araçları (https:projectredcap.org/) kullanılarak toplandı ve yönetildi ve analiz için Stata 15'e (StataCorp LCC., College Station, Texas, ABD) aktarıldı [34,35]. Kategorik değişkenler oranlar kullanılarak özetlendi. İkili değişkenlerin oranlarındaki fark, Pearson'ın ki-kare testi veya Fischer'in kesin testi kullanılarak hesaplandı. Dağılımın normalliği Shapiro-Wilk testi kullanılarak test edildi. Medyan ve çeyrekler arası aralıklar, sürekli değişkenleri özetledi. İki medyan arasındaki fark, gerçek ortalama farklar için Wilcoxon's Mann-Whitney sıralama toplamı testi ve Student t testi ile test edildi. AKD'nin önemli yordayıcıları olarak kabul edilen temel ortak değişkenler (akut böbrek hastalığı)şunları içerir: hastanın yaşı, cinsiyeti, VKİ, idrar albümin-kreatinin oranı, CD4 artı sayısı, ortalama arter basıncı (MAP), viral yük, serum kreatinin ve eGFR. Veri azaltma, literatür taramasından elde edilen konu bilgisi ve doğrusallığı ve tutarsız değişkenleri ortadan kaldırmak için hiyerarşik değişken kümeleme (S2 Şekil) ile yapıldı. Hiyerarşik değişken kümeleme, kategorize edilmiş sıralı eGFR'yi (KDIGO) ortadan kaldırdı; ve sıralı proteinüri; Spearman indeksi (S3 Şekil) yaş, cinsiyet, BMI, başlangıç ​​eGFR, başlangıç ​​serum kreatinin, ortalama arter basıncı, CD4 artı sayı, log-dönüştürülmüş viral yük ve log-dönüştürülmüş idrar albümini-kreatinin oranını nihai modele seçerken . Cox regresyon modeli, temel tahmin ediciler ile TDF arasındaki ilişkiyi belirledi (tenofovir disoproksil fumarat)3-ayda -ilişkili nefrotoksisite. Orantılı tehlikeler varsayımı, Log-log grafikleri ve kısıtlanmamış Kaplan-Meier grafikleri (S4 ve S5 Şekiller) kullanılarak test edildi ve çoklu bağlantı, varyans-kovaryans matris tahmincileri (S1 Tablosu) kullanılarak test edildi. Harrell'in uyumu ve Somers'D, model ayrımını belirledi. Efron'un önyüklemesi ile dahili model doğrulamasını kullandık ve Harrell'in uyumunu ve Somers'D'yi kalibrasyon hatası için düzelttik (sezgisel büzülme hatası tahmincisi)[36,37]. Model puanının (doğrusal tahmin) doğruluğu için eğrinin altındaki olay/dinamik alanı (AUC) belirlemek için değişken katsayılı çarpımsal tehlike modelini kullandık |38,39]. DFBETA testini (S6 Şekil) ve çizilen kısmi etki grafiklerini (S7-S9 Figs) kullanarak aykırı değerleri kontrol ettik.

Kayıtlı katılımcılara çalışma numaraları atadık. Ayrıca laboratuvar bilgi sistemi (LIS) model Build981'den (Disa*Lab, Cape Town, Güney Afrika) bilgilere erişmek için katılımcıların laboratuvar numaralarını kullandık. Bu işlem eksik verileri yüzde 7'ye indirdi. Ayrıca, eksik verileri azaltmak için takip tarihlerini planlanan inceleme tarihleriyle uyumlu hale getirdik. Zincirlenmiş Monte Carlo Denklemleri (MICE) tarafından çoklu atamalar kullanarak eksik değerleri belirledik.

böbrek yetmezliği: tenofovir disoproksil fumaratın yan etkileri(TDF) temelli terapi

Sonuçlar

3 aylık TDF sonrasında nefrotoksisitesi olan ve olmayan katılımcıların temel klinik ve laboratuvar özelliklerinin karşılaştırılması (tenofovir disoproksil fumarat)temelli terapi

Toplam 205 katılımcıdan 45'i (yüzde 22 , yüzde 95 güven aralığı GA yüzde 17,28 ) TDF geliştirdi (tenofovir disoproksil fumarat)838 kişi-ay için ilişkili nefrotoksisite, bir TDF'ye eşdeğer (tenofovir disoproksil fumarat)-ilişkili nefrotoksisite insidans oranı 1000 kişi-ayda 263 vakadır. TDF'nin ilk vakası (tenofovir disoproksil fumarat)-ilişkili nefrotoksisite TDF'den 16 gün sonra gözlendi (tenofovir disoproksil fumarat)başlatma. Cinsiyet, sigara içimi, alkol kullanımı, bitki alımı, viral baskılama, viremi, başlangıç ​​eGFR'sine (tahmini eGFR) göre oranlarda fark yoktu.<60 ml/min/1.73m="">), granulated eGFR>60(S1 Tablo) veya başlangıç ​​serum kreatinin Nefrotoksisite gelişen ve gelişmeyenler arasında 120 µmol/L'den büyük veya ona eşit"Tablo1". Ayrıca, yaşa, cinsiyete göre sınıflandırılmış BMI, ortalama arter basıncı (MAP), takip süresi, viral yük, CD4 artı sayısı, serum kreatinin, açlık kan şekeri (FBG), eGFR, serum kolesterol, idrar kreatinin, idrar albümin-kreatinin oranı, ve nefrotoksisite geliştiren ve geliştirmeyen katılımcılar arasındaki idrar fosfat-kreatinin oranı"Tablo1".

Tablo 1. TDF ile ilişkili nefrotoksisiteye göre sınıflandırılan temel klinik ve laboratuvar özelliklerinin karşılaştırması.

Üç aylık TDF'nin ardından klinik ve laboratuvar özelliklerinde değişiklik (tenofovir disoproksil fumarat)temelli terapi

3 aylık TDF'den sonra (tenofovir disoproksil fumarat)tabanlı tedavi, istatistiksel olarak anlamlı bir azalma olduböbrekişlevcompared to baseline evidenced by an increase in serum creatinine by a mean of 29 μmol/L（95%CI 11,47), and a mean reduction in eGFR of 15 mL/min/1.73m² (95%CI 9,20). There was an increase in the proportion of participants with serum creatinine>120 μmol/L başlangıç ​​ve 3-ayda sırasıyla yüzde 8（4'ten yüzde 16（8 ）'ye. CD4 artı sayısında 86 hücre/mm²（ yüzde 95 GA 40,132） oranında bir artış oldu. Ancak elektrolitler, kolesterol, kan üre nitrojeni (BUN), AKŞ veya idrar ölçümlerinde (kreatinin, fosfat ve albümin-kreatinin oranı) önemli bir değişiklik olmadı. Standart uygulama, her altı aylık tedaviden sonra viral yük değerlendirmesini önerdiğinden 3-aydaki viral yükteki değişiklik hakkında bilgi mevcut değildi"Tablo 2".

Başlangıç ​​serum kreatininindeki her 10 μmol/L fark, TDF'nin nispi riskinde yüzde 7 （ yüzde 95 GA yüzde 3,12 ） artışla sonuçlandı (tenofovir disoproksil fumarat)-ilişkili nefrotoksisite. Temel eGFR'deki her 10 mL/dk/1.73m'lik fark, TDF'nin nispi riskinde yüzde 11'lik (yüzde 95 GA yüzde 4,20) bir artışla ilişkilendirildi (tenofovir disoproksil fumarat)-ilişkili nefrotoksisite. Kadın olmak, 2.61 (yüzde 95 GA 1.30,5.24) kat artmış TDF geliştirme göreceli riski ile ilişkilendirildi (tenofovir disoproksil fumarat)-erkek olmakla karşılaştırıldığında ilişkili"Tablo 3".

Tablo 2: Üç aylık TDF'de nefrotoksisiteyi tahmin etmek için Cox regresyon modeli (tenofovir disoproksil fumarat)temelli terapi

Model tanılama ve performans

Log-log grafiği, orantılı tehlikeler varsayımının ihlal edilmediğini gösterdi (S3 ve S4 Şekiller). Schoenfeld artıkları, p=0.43 orantılı tehlikeler varsayımından sapma kanıtı göstermedi. Harrells Concordance'ın model uyumu ve ayrımı 0.67, Somers'D 0.34; model buluşsal küçülme tahmincisi, 400 önyükleme dahili doğrulamasından sonra -0.04 iyimserlik verdi. Üç aylık TDF'de modelin doğrusal tahmini için zamana bağlı alıcı operatör eğrisi (ROC) altındaki alan (tenofovir disoproksil fumarat)temelli tedavi 0.65 (yüzde 95 GA 0.58,0.68), medyan duyarlılığı 0.69 (IQR{{1{{) idi. 12}}}}.43,0.90), 0.52'nin özgüllüğü (IQR {{20}}.27,{{24}) }.77), medyan pozitif tahmin değeri(PPV) 0.59(IQR0.55,0.62) ve medyan negatif tahmin değeri (NPV) 0.60 (IQR 0.{{29}) }.69).

Tablo 3: TDF'nin tehlike oranı için Cox regresyon modeli (tenofovir disoproksil fumarat)-ilişkili nefrotoksisite.

Tartışma

Bu çalışmada, TDF için bir prognostik model türettik. (tenofovir disoproksil fumarat)- tarafından tanımlanan ilişkili nefrotoksisiteAkut Böbrek Hastalıklarıve TDF'nin 3-aydaki Bozukluk kriterleri [33,34] (tenofovir disoproksil fumarat)HIV ile yaşayan ve Zambiya'daki en büyük HIV sevk hastanesine başvuran ART deneyimi olmayan yetişkinler arasında temelli terapi. Şu anda, klinisyenlerin TDF'den geçiş yapmaları önerilir (tenofovir disoproksil fumarat)-nefrotoksisite gelişen hastalarda abakavir bazlı ART rejimlerine dayalı 40]. Ancak, TDF'yi tahmin etmenin (tenofovir disoproksil fumarat)-İyi türetilmiş ve doğrulanmış bir tahmin modeli aracılığıyla ilişkili nefrotoksisite, klinisyenlerin tedaviye başlamadan önce komplikasyon geliştirme riski taşıyan hastaları tahmin etmelerine ve ayırt etmelerine yardımcı olabilir.

Zambiya'daki klinik kılavuzlar, eGFR'si 60 mL/dk/1.73m'den büyük ve serum kreatininli hastaların seçilmesini önermektedir.<120 umol/l="" to="" initiate=""> (tenofovir disoproksil fumarat)temelli terapi[30]. Bununla birlikte, bu çalışma, hastaların bu tavsiyeye göre tedaviye başlamalarına rağmen yaklaşık yüzde 22'sinin iyatrojenik ile sonuçlandığını göstermiştir.akut böbrek hastalığı in the first three months. A comparison of baseline clinical and laboratory characteristics of the patients that suffered nephrotoxicity and those that showed no statistically significant difference suggests that these patients are indistinguishable at baseline when routine clinical and laboratory assessments are used. For instance, using the recommended（eGFR>60 mL/dk/1.73m²ve serum kreatinin<120 μmol/l）,="" only="" six="" participants="" （3%）could="" be="" considered="" to="" have="" started=""> (tenofovir disoproksil fumarat) therapy with high risk for TDF-associated nephrotoxicity. Even limiting to those with baseline eGFR>60, hala kanıt geliştiren önemli bir sayı vardıböbrekişlev bozukluğuterapiye başladıktan sonra. Ayrıca, TDF'yi başlatan altı katılımcıdan (tenofovir disoproksil fumarat)klinik kılavuzlara göre yüksek risk ile, sadece iki tanesi 3 ayda nefrotoksisite geliştirdi, bu da nefrotoksisiteye karşı sadece yüzde 33 duyarlılık anlamına geliyordu. Bu bulgular, önerinin TDF riski altındaki hastaları etkin bir şekilde ayırt etmek için iyileştirilmesi gereken kör bir araç olduğunu gösterdi. (tenofovir disoproksil fumarat)-tedaviye başlamadan önce ilişkili nefrotoksisite; bununla birlikte, bu hipotezi kanıtlamak için mevcut tavsiyeyi öngörücü modelimizle karşılaştırmak için yeterli güce sahip resmi bir çalışmaya ihtiyaç vardır.

korunmuş hastaları takip ettik.Böbrek fonksiyonuve TDF'yi başlatan bilinen diyabet veya altta yatan komorbidite öyküsü yok (tenofovir disoproksil fumarat)Tedaviye başladıkları günden itibaren yaklaşık üç ay boyunca Aralık 2018'den Kasım 2019'a kadar ART tabanlı. Diğer çalışmalarla tutarlı olarak[41,42], muhtemelen kadınların çalışmalara katılmaya erkeklerden daha istekli olmalarından dolayı, çalışmamızda kadın üstünlüğü bulduk. Başlangıca kıyasla, tedavinin başlamasını takiben 3-ayda serum kreatinin konsantrasyonunda 29 umol/L'lik bir artış gözlendi ve bu, TDF'nin (tenofovir disoproksil fumarat)tedavi ilk üç ila altı ayda nefrotoksisiteye ve böbrek fonksiyonunda azalmaya yol açar [27,43]. Ek olarak, başlangıca kıyasla, 3-aylık tedavide gözlemlenen eGFR'de 15 mL/dk/1.73m'lik bir azalma vardı ve bu, Japonya'dan elde edilen ve TDF ile eGFR'de hızlı bir düşüş olduğunu öne süren bulgularla uyumluydu. (tenofovir disoproksil fumarat)maruz kalma [26]. Ayrıca, üç aylık TDF'de gözlenen 86 hücre/L ile CD4 artı sayısında bir artış vardı (tenofovir disoproksil fumarat)TDF'de sıklıkla görülen CD4 artı bağışıklık hücresi gelişimi ile tutarlı tedavi (tenofovir disoproksil fumarat)temelli tedavi [44,45].

TDF için tahmine dayalı bir model oluşturmanın bilimsel temeli (tenofovir disoproksil fumarat)-ilişkili nefrotoksisite, nefrotoksisiteyi veya böbrek bozukluklarını (serum kreatinin ve eGFR) saptamak için mevcut standart biyobelirteçlerin, genellikle böbrek hasarı meydana geldikten sonra, geç sapıyor gibi göründükleri için yeterince iyi olmadığını düşündürür; bu nedenle, yaklaşan TDF'yi tahmin etmek (tenofovir disoproksil fumarat)-ilişkili nefrotoksisite ve yaralanma bir önleme stratejisi sağlayabilir [28,30,46]. Katılımcıların yüzde 22'si TDF geliştiriyor (tenofovir disoproksil fumarat)-ilişkili nefrotoksisite, insidans bir Japon çalışmasıyla uyumludur [26], ancak muhtemelen nefrotoksisiteyi tanımlamak için kullanılan farklı kriterler ve farklı sansür zamanlamaları nedeniyle daha yüksekti ve bazı Afrika çalışmalarıyla [47-49] tutarlı değildi. Çalışmamızdaki daha yüksek insidans, TDF için en iyi örnek olduğu bildirilen bir dönem olan tedaviyi başlattıktan yaklaşık üç ay sonra sonucu sansürlememiz gerçeğine de atfedilebilir. (tenofovir disoproksil fumarat)-ilişkili nefrotoksisite [28,29]. Bununla birlikte, genetik olarak HIV ile ilişkili nefropatiye (HIVAN) ve böbrek hastalıklarına yatkın olabilen tamamen Afrikalılar ile çalışma popülasyonlarının ırkındaki farklılık, rapor edilen tutarsız insidans oranını daha da açıklayabilir [20,23, 50-52] .

TDF geliştirme riskini önemli ölçüde artıran faktörler (tenofovir disoproksil fumarat)- tam modelde ilişkili nefrotoksisite, başlangıç ​​serum kreatinininde bir artıştı; temel eGFR'de ve kadın cinsiyetinde bir azalma. Bu bulgular, katılımcının başlangıç ​​özellikleri ile başlangıç ​​böbrek biyobelirteçleri ve gelişen TDF arasında bir ilişki olduğunu göstermektedir. (tenofovir disoproksil fumarat)- üç aylık TDF'den sonra ilişkili nefrotoksisite (tenofovir disoproksil fumarat)- temelli terapi. TDF için tehlike oranı (göreceli risk) (tenofovir disoproksil fumarat)- başlangıç ​​serum kreatininindeki her 10 umol/L'lik fark için ilişkili nefrotoksisite yüzde 7 arttı; Göreceli risk, bir olayın meydana gelme olasılığına karşı olay olmaması olasılığı olduğundan, başlangıç ​​serum kreatininindeki her 10 µmol/L fark için nefrotoksisite olasılığı yüzde 52'dir (yüzde 95 CI yüzde 51,53). Serum kreatininin CKD'nin bir parçası olduğu iddia edilebilir (kronik böbrek hastalığı)-eGFR elde etmek için EPI formülü ve bu nedenle böbrek fonksiyonu ile ilgilidir, ancak katılımcılar TDF ile tedavi edildiğinden (tenofovir disoproksil fumarat) üç ay boyunca böbrek fonksiyonunu etkileyen, TDF riskinde yüzde 7'lik bir değişiklik olduğunu keşfederek (tenofovir disoproksil fumarat)-ilişkili nefrotoksisite, temel kreatinin nedeniyle ilgili bir bulguydu [13,53]. Ayrıca, başlangıçtaki eGFR'deki her 10 mL/dk/1.73m'lik fark, TDF'nin nispi riskinde bir artışla ilişkilendirildi (tenofovir disoproksil fumarat)-ilişkili nefrotoksisite yüzde 53'lük bir nefrotoksisite olasılığına eşdeğerdir (yüzde 95 CI yüzde 51,55). Genellikle, iki eşleştirilmiş gözlem arasında, başlangıç ​​ve üç aylık eGFR[54,55] arasındaki ilişkiyi açıklayabilen doğrusal bir ilişki olacaktır; ancak diğer çalışmalarda da benzer bulgular bildirilmiştir [25,56,57]. Son olarak, kadınlarda TDF için göreceli risk daha yüksekti (tenofovir disoproksil fumarat)-erkeklerden daha fazla ilişkili nefrotoksisite (HR 2.61), TDF ile ilişkili nefrotoksisite olasılığı yüzde 72'ye eşittir (yüzde 95 GA yüzde 57, yüzde 84), bu da kadın cinsiyetin TDF ile ilişkili nefrotoksisite şansını artırdığını düşündürür, bu da aşağıdakilerden elde edilen bulgularla tutarlıdır: Güney Afrika ve ABD [51,58]. Bununla birlikte, her iki cinsiyetten hastaların yakından izlenmesi, riskleri azaltmak için çok önemlidir.böbrekTDF'ye başlayan hastalarda komplikasyonlar (tenofovir disoproksil fumarat) temelli terapi. Gözlenen eşitsizliği araştırmak için daha fazla araştırma yapmanızı öneririz.

Zambiya'daki en büyük HIV sevk kliniğinde ileriye dönük olarak bir prognostik model türettik ve regresyon modelleme stratejilerinde önerildiği gibi Efron'un önyükleme tekniğini kullanarak 400 rastgele veri seti ile sağlam dahili doğrulama kullandık [54,55]. Bu model, TDF'ye başlamadan önce böbrek hasarını tahmin etmek için daha etkili, güvenilir ve ucuz yöntemler sağlar. (tenofovir disoproksil fumarat)tabanlı SANAT. Bununla birlikte, bu modeli harici olarak doğrulamak için daha fazla çalışma istenebilir. Model ayrıca rutin olarak yapılan klinik ve laboratuvar testlerinden türetilmiştir ve mütevazı bir performansa rağmen her türlü ortamda kullanılabilir ve ayrıca tedaviye başlamadan önce hekimler tarafından kullanılacak elektronik sağlık kaydına ekleme yapılmadan kolayca entegre edilebilir. maliyet veya tedavi karmaşıklığı.

Çalışmamızın sınırlamaları arasında, geliştirilen prognostik modelin gerçek dünyada performansını ve faydasını test etmek için modelin dış doğrulaması için bir kohortun olmaması ve modeli klinik uygulamaya uygulayan uygulama bilimine dayalı çalışmaların eksikliği yer almaktadır. Bununla birlikte, modeli harici olarak doğrulamak ve klinik uygulamaya uygulamak için bir çalışma henüz başlamamıştır. Ancak model, önyükleme doğrulaması kullanılarak dahili olarak doğrulandığından, klinisyenler için çevrimiçi olarak kullanıma sunulacaktır. Ayrıca, Cox regresyon modeli ancak TDF ise nefrotoksisiteyi tahmin edebilir. (tenofovir disoproksil fumarat)-ilişkili nefrotoksisite AKD'ye göre tanımlandı (akut böbrek hastalığı)kriter, bizim yaptığımız gibi. Bu nedenle, 3-aylık eGFR'nin gerçek eğilimini tahmin eden bir çalışma, AKD'yi kullanmamaya karar verenleri destekleyebilir. (akut böbrek hastalığı)kriter. Ayrıca, model nefrotoksisiteyi yalnızca TDF'nin ilk üç ayına kadar öngördü. (tenofovir disoproksil fumarat)kullanmış ve nefrotoksisitenin devam edip etmediğini bildirmemiştir.kronik böbrek hastalığıaşağı akış veya değil. Bu, gelecekteki araştırmalar için bir alandır; Ancak, TDF'yi bulmak (tenofovir disoproksil fumarat)-ilişkili nefrotoksisitenin kendisi önemlidir çünkü birçok çalışma nefrotoksisitenin renal ve renal olmayan komplikasyonlara yol açabileceğini göstermiştir[29,59,60]. Son olarak, bu model çocuklar arasında kullanım için doğrulanmamıştır ve bu nüfus için doğrulanmaya ihtiyaç duyar.

Bulgularımız, TDF riskini tahmin etmek için bir prognostik model ortaya koydu. (tenofovir disoproksil fumarat)- Zambiya'da ilişkili nefrotoksisite ve harici olarak doğrulanmış ve performans testi yapılmışsa, tedaviyi kişiselleştirmek için politikayı bilgilendirebilirler. Ayrıca, TDF'den beri (tenofovir disoproksil fumarat)Zambiya ve diğer Afrika ülkelerinde birinci basamak ART rejiminin belkemiğini oluşturduğundan, yaygın olarak benimsenmeden önce prognostik modeli harici olarak doğrulamak ve gerçek dünyadaki klinik uygulamada geçerli algoritmalara karşı performansı test etmek için kohort çalışmaları öneriyoruz.

Sonuç olarak, temel klinik demografik özelliklerin veböbrekTedaviye başlama sırasında kişilerin biyobelirteçleri TDF riskini tahmin edebilir (tenofovir disoproksil fumarat)- üç aylık TDF'den sonra ilişkili nefrotoksisite (tenofovir disoproksil fumarat)- temelli terapi. Başlangıç ​​serum kreatinin, başlangıç ​​eGFR ve kadın cinsiyet, TDF riskini öngördü (tenofovir disoproksil fumarat)- üç aylık tedaviyi takiben ilişkili nefrotoksisite. Bu çalışma, bir kıyaslama tahmin modeli sağlar ve harici olarak doğrulandıktan ve uygulama bilimi yöntemleri kullanılarak uygulandığında, doktorların TDF riskini tahmin etmelerine yardımcı olacaktır. (tenofovir disoproksil fumarat)- Zambiya ve benzeri Afrika ortamlarında tedaviye başlamadan önce ilişkili nefrotoksisite.

tenofovir disoproksil fumarattemelli tedavi böbrek fonksiyonunu etkiler

Referanslar

1. UNAIDS. Küresel HIV ve AIDS İstatistikleri 2020 Bilgi Sayfası. Cenevre, İsviçre, 2020. 07.20.2020 tarihinde erişildi.

2. Hawkins T.Antiretroviral Tedavinin Olumsuz Etkilerini Anlamak ve Yönetmek. Antiviral Arş. 2010; 85(1):201-9.https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2009.0.016 PMID:19857521

3. Subbaraman R, Chaguturu SK, Mayer KH, Flanigan TP, Kumarasamy N. Gelişmekte Olan Ülkelerde Yüksek Derecede Aktif Antiretroviral Tedavinin Olumsuz Etkileri. Klinik Enfeksiyon Hastalıkları.2007;45(8):1093-101.https://oi.org/10.1086/521150 PMID: 17879931

4. Silva BF,Peixoto G,da Luz SR,de Moraes S,Peres SB.Kronik Tedavinin Yüksek Derecede Aktif Antiretroviral Tedavinin Ana Alt Sınıflarıyla Olumsuz Etkileri: Sistematik Bir İnceleme.HIV tıbbı.2019;20 (7):{{ 4}}. https://doi.org/10.1111/hiv.12733 PMID:31006976

5. Ng HH, StockH, Rausch L, Bunin D, Wang A, Brill S, et al.Tenofovir Disoproxil Fumarate: Farelerde 13 Haftalık Oral Uygulamadan Sonra Toksisite, Toksikokinetik ve Toksikogenomik Analiz. Uluslararası toksikoloji dergisi.2015;34(1):4 10.https://doi.org/10.1177/1091581814565669 PMID:25568137

6. Bax SM, Scherzer R, Greenblatt RM, Minkoff H, Sharma A, Cohen M, et al. Daha Yüksek Tenofovir Maruziyeti, Boyuna Düşüşlerle İlişkilidirBöbrek fonksiyonuHiv.AIDS ile Yaşayan Kadınlarda.2016;30 (4):609-18.https://doi.org/10.1097/QAD.0000000000000958 PMID: 26558723

7. Casado JL, Banon S, SantiusteC, Serna J, Guzman P, Tenorio M, et al. Tenofovir.AIDS Alan Hiv Enfeksiyonlu Hastalarda Proksimal Renal Tübüler Anormalliklerin Prevalansı ve Önemi.2016; 30 (2):231-9.https:/doi.org/10.1097/ PMID:26684820

8. Ramamoorthy H, Abraham P, Isaac B. Tenofovir Disoproksil Fumarat Nefrotoksisitesinin Sıçan Modelinde Mitokondriyal Disfonksiyon ve Elektron Taşıma Zinciri Kompleks Kusuru.Biyokimyasal ve Moleküler Toksikoloji Dergisi.2014; 28(6):246-55.

9. Hallam. Tenofovir Toksisitesi ile ilgili güncellemeBöbrek. Pediatrik nefroloji (Berlin, Almanya).2013;28 (7):1011-23.https://doi.org/10.1007/s00467-012-2269-7 PMID:22878694

10. Waheed S, Attia D, Estrella MM, Zafar Y, Atta MG, Lucas GM, et al. Proksimal Tübüler Disfonksiyon veböbrek hasarıTenofovirin Hiv Hastalarıyla İlişkili Bir Vaka Serisi.KlinikBöbrekJournal.2015;8 (4):420-5. https:/doi.org/10.1093/cki/sfv041 PMID: 26251709

11. Doyle JF, Fomi LG.Akut böbrek hasarı: Kısa Vadeli ve Uzun Vadeli Etkiler.Kritik Bakım.2016;20 (1):188.https://doi.orq/10.1186/s13054-016-1353-y PMID: 27373891

12. Parr SK, Siew ED. Gecikmeli SonuçlarıAkut böbrek hasarı.GelişmelerKronik böbrek hastalığı.2016; 23(3):186-94.https://doi.org/10.1053/.ckd (kronik böbrek hastalığı).2016.01.014 PMID:27113695

13. Seedat F, Martinson N, Motlhaoleng K, Abraham P, Manama D, Naicker S, et al.Akut böbrek hasarı,Güney Afrika'da Hastanede Kalmış Hiv-Enfekte Yetişkinlerde Risk Faktörleri ve Prognoz, Tenofovir Maruziyetine Göre Karşılaştırıldı. AIDS Res Hum Retroviruses.2017;33(1):33-40.

14. Fernandez-FermandezB, Montoya-Ferrer A,Sanz AB, Sanchez-Nino MD, lzquierdo MC, PovedaJ, et al, TenofovirNefrotoksisite:2011 Update.AIDS araştırma ve tedavisi.2011:2011:354908. https://doi.org/10.1155/2011/354908 PMID:21716719

15. Del Palacio M, Romero S, Casado JL. Hiv-Enfekte Hastalarda ProksimalTubüler Renal Disfonksiyon veya Hasar. AIDS Rev.2012;14(3):179-87.PMID:22833061

16.ŞawlaLS. Amdur RL.Shaw AD. Faselis C. Palant CE.Kimmel PL.Aki arasındaki dernek (Akut böbrek hasarı) ve Amerika Birleşik Devletleri Gazilerinde Uzun Vadeli Böbrek ve Kardiyovasküler Sonuçlar. Amerikan Nefroloji Derneği'nin klinik dergisi: CJASN.2014;9(3):448 56.

17. Tsagalis G, Akrivos T, Alevizaki M, Manios E, Stamatellopoulos K, Laggouranis A.et al.Renal Disfonksiyon in Akut İnme: Uzun Vadeli Tüm Kombine Vasküler Olayların ve Genelinin Bağımsız Tahmini