SARS-CoV-2 Varyant Omicron'un 2,0–3,3 Gün İkiye Katlanma Süresiyle Yayılması, Bağışıklık Kaçınma İle Açıklanabilir

İletişim:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Soyut

Omicron, roman yüksek oranda mutasyona uğradıSARS-CoV-2Endişe Varyantı (VOC, Pango soyu B.1.1.529) ilk olarak 2021 Kasım'ın başlarında Güney Afrika'da toplanmıştır. 2021 Kasım'ın sonunda, Güney Afrika'da yayılmış ve fiksasyona yaklaşmış ve tüm kıtalarda tespit edilmişti. Güney Afrika'nın en kalabalık iki ili olan Gauteng ve KwaZulu-Natal'da dört haftalık dönemler boyunca Omicron'un üstel büyümesini analiz ettik ve sırasıyla 3,3 günlük iki katına çıkma süresi tahminlerine ulaştık (yüzde 95 GA: 3,2–3,4 gün) ve 2,7 gün (yüzde 95 GA: 2,3–3,3 gün). Diğer yerlerde de benzer ve hatta daha kısa katlama süreleri gözlemlendi: Avustralya (3.0 gün), New York Eyaleti (2.5 gün), Birleşik Krallık (2.4 gün) ve Danimarka (2,0 gün). Log-lineer regresyon, yayılmanın Gauteng'de 11 Ekim 2021 civarında başladığını gösteriyor; ancak, ilk yayılmadaki tahmini stokastiklik nedeniyle, bu tahmin yanlış olabilir. Filogenetik tabanlı analiz, Omicron'un

zorlanma 6 Ekim ve 29 Ekim 2021 arasında ayrışmaya başladı. Omicron'un Delta'ya oranının haftalık büyümesinin, Delta'nın Alpha'ya oranının (tahmini olarak 2.5-4.2 aralığında) ve Alpha'dan önceden var olan suşlara (1.8-2.7 aralığında olduğu tahmin edilmektedir). Yüksek nispi büyüme, mutlaka daha yüksek Omicron enfektivitesi anlamına gelmez. İki tür bir SEIR modeli, Omicron'un büyüme avantajının, bu VOC'nin hem iyileşmiş hem de tamamen aşılanmış bireyleri enfekte etmesine izin veren bağışıklık kaçırmadan kaynaklanabileceğini öne sürüyor. Modelde gösterdiğimiz gibi, daha büyük salgın salgınları kolaylaştırabileceğinden, bağışıklıktan kaçınma, artan bulaşıcılıktan daha önemlidir.

Anahtar Kelimeler:COVID-19 salgını; SARS-CoV'ler-2; Omikron varyantı; genom dizilimi; mutasyon

Frederic Grabowski, Marek Kocha ´nczyk ve Tomasz Lipniacki *

Temel Teknolojik Araştırma Enstitüsü, Polonya Bilimler Akademisi, 02-106 Varşova, Polonya;

1. Giriş

Omicron, romanSARS-CoV'ler-2Endişe Varyantı (VOC, Pango soyu B.1.1.529, Nextstrain clade identifier 21K) ilk olarak 2 Kasım 2021'de Güney Afrika'da toplandı, (GISAID [1] dizi erişim kimliği: EPI_ISL{{8}) }). Orijinal SARS-CoV-2 virüsüyle karşılaştırıldığında,Omikron taşır30 amino asit eşanlamlı olmayan ikame, üç küçük delesyon ve spike proteinde bir küçük ekleme [2]. Toplamda,Omikron varyantı51 amino asit düzeyinde mutasyona sahiptir ve bilinen en yakın kardeşinde yalnızca dokuz ortak mutasyona sahip 15 mutasyon vardır (GISAID dizi erişim kimliği: EPI_ISL_622806), sonuncudan 42 mutasyon uzaklığı anlamına gelir. ortak ata (Nextstrain [3] tarafından oluşturulan filogenetik ağacı temel alır). Kardeş genomunun toplanma tarihi olan 13 Eylül 2020, izole edilmiş bir nişte, muhtemelen bağışıklığı baskılanmış bir konakta bir yıldan fazla bir evrim olduğunu düşündürür, ancak gizli dalların varlığını ekarte etmek veya doğrulamak için daha fazla veri gereklidir (bkz. [4] tartışma için). Soy, Kasım 2021'de Güney Afrika'nın Gauteng eyaletinde hızla yayılmaya başladı, o ayın sonunda tüm Güney Afrika'da sabitlenmeye yaklaştı ve Güney Afrika, ardından Avrupa ve son olarak diğer kıtalarda ani salgın salgınlara neden oldu. Tüm bu lokasyonlarda Omicron, Ekim 2021'de Avrupa, Kuzey Amerika ve Okyanusya'da dizilenen genomların yüzde 99'undan fazlasını, Asya ve Güney Amerika'da ise yüzde 90'dan fazlasını oluşturan Delta VOC'yi (soy B.1.617.2) geride bıraktı. ve Afrika'da yaklaşık yüzde 90'ı.

sarnıçiçinbağışıklık

Omicron'un hem yaygın bir enfeksiyona bağlı seroprevalansa sahip olan Güney Afrika'da [5] hem de nüfusun yüksek bir bölümünün aşılandığı Batı Avrupa ülkelerinde [6] hızlı yayılması, yüksek antikorları nötralize etmenin ana hedefi olan viral spike glikoproteindeki mutasyonların sayısı [7]. Bu, artan sayıda (i) aşı veya önceden var olan enfeksiyon kaynaklı antikorlar tarafından sağlanan hümoral bağışıklığa karşı Omicron direncini gösteren in vitro çalışmaların yanı sıra (ii) aşı etkinliğini önemli ölçüde azalttığını gösteren epidemiyolojik çalışmalarla doğrulanmaktadır. Omicron ile enfeksiyon ve (iii) Delta ile karşılaştırıldığında Omicron ile daha yüksek yeniden enfeksiyon olasılığı.

(i) For two mRNA-based vaccines, BNT162b2 (Pfizer) and mRNA-1273 (Moderna), Liu et al. demonstrated a >21-fold and >ID50'de (bulaşıcı doz) sırasıyla 8.6-kat azalma (Omicron'a karşı D614G). Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson) ve ChAdOx1 (AstraZeneca) olmak üzere iki vektör aşı için, daha önce SARS-CoV-2 enfeksiyonu öyküsü olmayan hastalardan alınan tüm numuneler, Omicron'a karşı tespit seviyesinin altındaydı [8 ]. Üç homolog mRNA aşılamasından sonra, ortalama ID50 düşüşü 6.5-kat olmuştur [8]. Planas et al. BNT162b2 veya ChAdOx1 aşı alıcılarından alınan serumların (tam aşılamadan 5 ay sonra numune alındı) Omicron'u zar zor inhibe ettiğini gösterdi. COVID-19 nekahat dönemindeki hastalardan (semptomlardan 6 veya 12 ay sonra toplanan) alınan serumlar, Omicron'a karşı düşük ila yok nötralize edici aktivite sergilerken, destekleyici BNT162b2 dozunun uygulanması ve daha önce enfekte olmuş bireylerin aşılanması, anti-Omicron nötralize edici yanıt, ancak titrelerle Delta'ya göre 5–31-kat daha düşük [9]. Omicron VOC'nin 5,3-7,4-2 mRNA-1273 doz aşılanmış bireylerden elde edilen serum numuneleriyle test edildiğinde Beta VOC'den4-kat daha az duyarlı olduğu bulundu [10]. 24 çalışmanın meta-analizi, önceki dört VOC için atalardan kalma virüse kıyasla nötralizasyon titresinde bir düşüş (farklı aşılar arasında önemli ölçüde farklı değil) gösterdi: Alfa (1.6-kat), Gamma (3.{ {41}}kat), Delta (3.9-kat) ve Beta (8.8-kat) [11]. Bu nötralizasyon aktivitesi kaybı, Omicron [8] durumunda olduğu kadar önemli değildir. Bu bulgular, iki mRNA aşılama dozundan sonra Omicron'a karşı zar zor saptanabilir serum nötralize edici aktivite gösteren başka bir çalışma ile uyumludur (ve Delta VOC'nin yanı sıra vahşi tip virüs ile ilgili olarak "artırıcı" dozdan sonra hala çok daha düşük nötralize edici aktivite) [ 12].

cistanche ve tongkat ali

(ii) Andrews ve diğerleri. Delta'ya göre Omicron tarafından semptomatik enfeksiyona karşı aşı etkinliğinde bir azalma gösterdi [13]. İki doz ChAdOx1 aşılamasından yarım yıl sonra, ikinci ChAdOx1 aşılamasından 15 hafta sonra Omi cron'a karşı hiçbir etki gözlenmeden, Delta'ya karşı etkinlik yüzde 42 oldu. BNT162b2 durumunda, aşılamadan 15 hafta sonra koruma Delta'ya karşı yüzde 63 ve Omicron'a karşı yüzde 34-37 idi. BNT162b2 güçlendirici, korumayı Delta'ya karşı yüzde 93'ün ve Omicron'a karşı yüzde 75'in üzerine çıkarır [13]. Birleşik Krallık Sağlık Güvenliği Ajansı'ndan bir rapor bu sonuçları doğrular ve ayrıca mRNA'nın Omicron'a karşı "güçlendirici" etkisinin, ancak Delta'ya karşı değil, "güçlendirici" dozdan 10 hafta sonra zaman içinde hızla yaklaşık yüzde 40'a düştüğünü gösterir [14]. Bu bulgular, MRC Küresel Bulaşıcı Hastalık Analizi Merkezi'nin, aşı durumu AZ 2 artı Doz 2'den (PD2) haftalar sonra, Pfizer 2 artı w PD2 aşı durumu olanlar için Delta'ya kıyasla önemli ölçüde artmış bir Omicron vakası riskine işaret eden bir raporla uyumludur. , AZ 2 artı w Doz 3 sonrası (PD3) ve PF 2 artı w PD3 aşı durumları, tehlike oranları 1,86 (yüzde 95 GA: 1.67–2.08), 2.68 (yüzde 95 GA: 2.54–2.83) , 4,32 (yüzde 95 GA: 3,84-4,85) ve 4,07 (yüzde 95 GA: 3,66-4,51) [15].

(iii) Aynı rapor, Omicron'un Delta'ya kıyasla 5,41 (yüzde 95 GA: 4,87–6.00) kat daha yüksek yeniden enfeksiyon riski ile ilişkili olduğunu göstermektedir [15].

Tüm kanıtlar sınırlı sayıda vakaya dayanmasına ve popülasyon düzeyindeki önyargılardan etkilenebilmesine rağmen, Omicron'un Delta enfeksiyonuna karşı tehlike oranının 2-5 aralığında olması ve esas olarak spesifik aşılara bağlı olması beklenebilir. "güçlendirici" dozla aşılanan popülasyonun yüzdesi ve COVID'den iyileştikten sonra direnç-19.

satılık cistanche

Bu çalışmada, Güney Afrika'nın en kalabalık iki eyaleti olan Gauteng ve KwaZulu-Natal'daki günlük yeni COVID-19 vakalarının sayısına dayanarak Güney Afrika'daki Omicron varyantının ikiye katlanma süresini tahmin ettik [16]. Ayrıca, bu tahmini, COVID-19 salgın geçmişleri ve COVID-19 aşı üreticilerinin oranlarına göre farklılık gösteren dört yer olan Avustralya, Birleşik Krallık, Danimarka ve New York Eyaleti için tekrarladık. Tüm bu lokasyonlarda, yeni COVID-19 vakalarının nispeten güvenilir bir şekilde raporlanması ve viral genomlarının dizileme ile taranması bekleniyor. Sonraki üç konum için verilere dayanarak, Omicron vakalarının Delta vakalarına oranının haftalık büyümesinin, Delta vakalarının Alfa vakalarına oranının önceki haftalık artışlarını ve Alfa vakalarının vakalara oranının önceden var olan vakalardan kaynaklanan vakalara oranını önemli ölçüde aştığını gösterdik. suşlar. Yukarıdaki tahminleri potansiyel olarak etkileyebilecek olan Omicron varyantının gizli yayılmasını dışlamak için, gerilim sapma tarihini tahmin etmek için Nextrain'den bir Omicron filogenetik ağacı kullandık. Son olarak, Omicron türünün gözlenen hızlı salgınlarının yalnızca enfeksiyona duyarlı bireylerin havuzunu genişleten bağışıklık kaçırma ile açıklanabileceğini göstermek için iki tür bir matematiksel model kullandık.

2. Malzemeler ve Yöntemler

2.1. Genomik Dizi Tabanlı Analiz

Bu çalışmada kullanılan tüm veriler 9 Ocak 2022 itibariyle alınmıştır. GISAID [1] verileri, teslim tarihleri ​​6 Ocak 2022'den önce olan genomları içerir. Şekil 1'de haftalık Omicron, Delta ve önceden var olan suş vakaları temel alınarak tahmin edilmiştir. GISAID verileri ve Gaut eng ve KwaZulu-Natal'daki kümülatif COVID-19 vaka sayısı hakkında (DSFSI, Pretoria Üniversitesi, Gauteng için, bu veri kümesi, 23 Kasım için vaka sayısı 8099'dan 605'e değiştirilerek değiştirilmiştir) 2021, Güney Afrika Ulusal Bulaşıcı Hastalıklar Enstitüsü'nden alınan bilgileri kullanarak (NIC, 9 Ocak 2022'de erişildi).

NICD'ye göre, fark, 7494 antijen testi sonuçlarının geriye dönük olarak eklenmesinden kaynaklanmaktadır. Şekil 1A, C için kullanılan veri seti Ek Tablo S1'de verilmiştir. Gauteng ve KwaZulu-Natal'daki hareketlilik (Şekil 1B), Google'ın COVID-19 Topluluk Hareketlilik Raporlarına göre değerlendirilmiştir. Haftalık ortalamalar iş günleri esas alınarak hesaplanmıştır. buOmicron gerinim sapma tarihive mutasyon birikim hızı (Şekil 1D), ortalama mutasyon sayısının zamanla doğrusal olarak büyüdüğü varsayılarak Poisson regresyonu ile belirlendi.

Omicron filogenetik ağacı (son güncelleme 3 Ocak 2022'de) Nextstrain [4]'ten alındı; Nextstrain tarafından seçilen genom dizilerinin numune toplama tarihleri ​​GISAID'den alındı. Ortaya çıkan veri seti, Ek Tablo S2 olarak sağlanmıştır. 19 Nisan 2021'den 2 Ocak 2022'ye kadar Gauteng ve KwaZulu-Natal'da toplanan tüm genomlar için iki GISAID ID listesi ve karşılık gelen bildirimler Ek Tablolar S3 ve S4 olarak sağlanmıştır.

Şekil 1. Omicron suşunun büyümesi ve ayrışması. ( A ) İki Güney Afrika ilinde, Gauteng ve KwaZulu-Natal'da Omicron, Delta ve diğer varyantların haftalık toplu vakaları. ( B ) İş yerlerinde (mavi) ve perakende ve eğlence merkezlerinde (pembe) Gauteng (içi dolu daireler) ve KwaZulu-Natal'da (dolgulu üçgenler) haftalık ortalama iş günü hareketliliği. (C) Gauteng'de 2021'de (8 Kasım-5 Aralık) 45-48. haftalarda ve KwaZulu Natal'da 46-49. haftalarda Omicron suşunun üstel büyümesi. (D) Nextstrain filogenetik ağacına dayalı olarak dünya çapında Omicron suşu tarafından mutasyonların birikmesi. Yeşil çizgi, belirli bir zamanda mutasyon sayısının Poisson dağılımını varsayarak lineer regresyon tarafından belirlenen mutasyon birikim eğilimini gösterir. Yüzde 95 güvenilir zaman aralığı açık yeşil renkle işaretlenmiştir. Paneller ( A, B) için veri seti Ek Tablo S1 olarak verilmiştir; filogenetik ağaç (tarihlerle birlikte) Ek Tablo S2 olarak verilmiştir.

Şekil 2 ve 3'te, Omicron, Delta ve önceden var olan suşların haftalık vakaları, GISAID'den gelen dizi verilerine ve Hopkins Üniversitesi kredileriyle toplanan vaka verilerine dayanarak tahmin edilmiştir [17]. Şekil 2 ve 3 için kullanılan veri kümeleri Ek Tablo S5'te verilmiştir.

Omicron iki katına çıkma süresi (Şekil 1C, 2B, E ve 3B, E), büyümesinin üstel fazındaki (tahmini) Omicron vakalarının log-lineer regresyonu ile tahmin edilmiştir. Günlük yeni vakalar haftaya göre toplanmıştır. Altı haftalık bir sürenin kullanıldığı Avustralya dışındaki her yerde uygun bir dört haftalık süre kullanıldı.

Şekil 2. İngiltere ve Danimarka'da SARS-CoV-2 suşlarının birbirini takip etmesi. (A, D)2020 ve 2021 haftaları boyunca belirli bir suşla enfekte olan haftalık vakaların tahmini sayısı. (B, E) Tahmini haftalık Omicron vakalarının sayısı ve dört bütünde log-lineer regresyona dayalı ikiye katlama süresi tahmini hafta dönemleri (dolu daireler). (CF) Bir acil suşun haftalık vakalarının önceden baskın suşun oranları ve dört tam haftalık periyotta log-lineer regresyona dayalı oranların büyüme oranlarının tahmini (alt paneller ilgili panellerde gölgeli bölgelere karşılık gelir (A., D) )). Bu şekil için bir veri seti Ek Tablo S5 olarak verilmiştir.

Şekil 3. New York Eyaleti ve Avustralya'da SARS-CoV-2 suşlarının birbirini takip etmesi. (A, D) 2020 ve 2021 haftalarında belirli bir suşla enfekte olan tahmini haftalık vaka sayısı. (B, E)Haftalık Omicron vakalarının tahmini sayısı ve dörtte log-lineer regresyona dayalı iki katına çıkma süresi tahmini(Panel ( B)) ve altı (Panel (E)) tüm haftalık dönemler(dolu daireler). (C, F) Bir acil suşun haftalık vakalarının önceden baskın olan suşuna oranları ve dört tam haftalık periyotta log-lineer regresyona dayalı oranların büyüme oranlarının tahmini (alt paneller ilgili panellerde gölgeli bölgelere karşılık gelir(A) , D) Bu şekil için bir veri seti Ek Tablo S5 olarak verilmiştir.

Ortaya çıkan ve önceden var olan bir suş (Şekil 2C, F ve 3C, F) oranlarının haftalık (çarpımsal) büyüme oranları da log-lineer regresyon ile tahmin edilmiştir. Ortaya çıkan suşlar arasında karşılaştırmayı mümkün kılmak için, en hızlı büyümenin dört haftalık dönemlerini seçiyoruz, böylece bu haftaların en az ikisinde ortaya çıkan suş, önceden var olanlardan daha düşük sayılara sahip olacak. Bu ek kriter, analiz edilen periyodun yeni suşun ortaya çıkışını yakalamasını sağlar. İki haftalık (çarpımsal) büyüme oranının, her hafta gerinim-gerilme oranının iki katına çıktığını ifade eden raporlama kuralını kullanıyoruz.

2.2. Matematiksel modelleme

Matematiksel model, aşılanmış (V) bir bölme ile değiştirilen genişletilmiş bir duyarlı-maruz kalmış-bulaşıcı-iyileşmiş (SEIR) modeli olarak formüle edilmiştir. Gizli periyodun inkübasyon periyodu ile aynı olduğunu ve şekil parametresi m=6 ile Erlang tarafından dağıtıldığını varsaydık (ki bu model yapısında altı açıkta kalan alt bölmenin dahil edilmesiyle yansıtılır) ve ortalama 1/ σ=3 gün. Ortalama bulaşıcılık süresi 1/=3 gündür (bu kadar kısa bir süre, doğrulanmış enfeksiyonu olan bireylerin hızla izole edildiği ve daha sonra duyarlı bireyleri enfekte edemeyecekleri varsayımını yansıtır). İyileşen bireyler, yılda=1 ABD doları oranında duyarlı hale gelir.

Duyarlı bireyler ν=2/yıl oranında aşılanır ve aşıya bağlı bağışıklıkları $ oranında azalır (iyileşmiş bir bölmeden duyarlı bir bölmeye geçiş oranıyla aynı). İki model varyantını ele alıyoruz - Şekil 4A, B'ye bakın. Model A'da, hem Delta hem de Omicron'a duyarlı tek bir birey havuzu varken, Model B'de yalnızca Delta'ya veya yalnızca Omicron ve sırasıyla Omicron sonrası geri kazanılan veya Delta sonrası geri kazanılan ile beslenenler, π=1.5/yıl oranında. Bu iki ek duyarlı bölmeden, hem Delta hem de Omicron'a duyarlı bireylerin bölmesine geçişler vardır ($ oranında). Bu şekilde, karşılıklı enfeksiyon sonrası korumadaki tek kısmi örtüşmeyi hesaba katıyoruz. Model A'da, Omicron'un aktarılabilirliği Delta'nınkinden 4-kat daha yüksektir, oysa Model B'de Omicron ve Delta'nın aktarılabilirliği aynıdır, ancak geçiş parametrelerinin özel seçimi nedeniyle, bireylerin bir araya toplanmış havuzu Omicron'un ortaya çıkmasından önceki kararlı durumdaki Delta'ya duyarlı bireylerinkinden dört kat daha fazla Omicron'a duyarlıdır. Model B, her iki suşa göre simetriktir; bununla birlikte, aşılı bölmeden yalnızca Omicron'a duyarlı bireylerin bölmesine (π oranında) ek bir geçiş dahil ederek, Omicron'a aşılama sonrası bağışıklığın daha hızlı azalmasını hesaba katarız.

Model dinamikleri, bir adi diferansiyel denklem sistemi tarafından yönetilir (Model A'da 18 ODE, Model B'de 20 ODE). ODE'ler, Şekil 4A, B'deki model şemalarına dayalı olarak kütle hareketi kinetiği varsayılarak açık bir şekilde türetilebilir ve Şekil 4C'de verilen kinetik oranlarla parametrelenebilir. Şekil 4D–G'de gösterilen ilk günde, sistem Delta ile dengedeyken, sadece bir birey (106 kişilik bir popülasyonda) Omicron'a maruz kalır. Sonuçlarda daha fazla vurgulandığı gibi, Omicron salgınının ilk üstel aşaması her iki modelde de hemen hemen aynıdır.

Şekil 4. Aşılı iki COVID-19 iki tür SEIR modeli. (A) Omicron'un (O) iletilebilirliğinin Delta'nınkinden (∆) dört kat daha yüksek olduğu ve her iki suşun ortak bir duyarlı bireyler havuzuna sahip olduğu Model A Şeması Omikron kararlı durum). (B) Omicron (O) ve Delta (∆)'nın iletilebilirliğinin aynı olduğu ancak Omicron'a duyarlı bireylerin toplu havuzunun Delta'dan dört kat daha yüksek olduğu Model B Şeması (yüzde 40'a karşı yüzde 10). Omicron öncesi kararlı durumdaki simüle edilmiş popülasyon). Model A ile ilgili temel değişiklikler mavi renkle gösterilmiştir. (C) Her iki modelin hız parametrelerinin değerleri. Model varyantına özel parametreler mavidir. (D) Her iki modeldeki Omicron dinamiğinin ilk dinamikleri, salgın salgının ilk üstel aşamasında 4-haftalık zaman penceresinde benzer büyüme ve aynı iki katına çıkma süresi gösterir, ancak daha sonraki zaman noktalarında değil. (E) Omicron'un Delta yeni günlük vakalara oranı ve her iki modeldeki büyüme oranı. (F) Model A'da (G) Omicron enfeksiyonları salgınının dinamikleri.

3. Sonuçlar

3.1. Güney Afrika'da Omicron Suşunun Sapması ve Büyümesi

Delta VOC, Haziran 2021'de Gauteng ve KwaZulu-Natal'da baskın değişken haline geldi ve Temmuz 2021'in başında Gauteng'de ve Ağustos 2021'in sonunda KwaZulu-Natal'da zirve yapan bir salgın dalgasına neden oldu, Şekil 1A. Omicron (veya başka bir varyant) vakası sayısı, haftalık toplam COVID-19 teyitli vaka sayısı, belirli bir haftada toplanan tüm genomlar arasındaki Omicron (veya başka bir varyant) genomunun oranıyla çarpılarak tahmin edildi (bkz. S1). Temmuz ve Ekim 2021 arasında Gauteng'de ve Eylül ve Ekim aylarında KwaZulu-Natal'da haftalık COVID-19 vaka sayısı, işyerlerinde ve perakende ve eğlence merkezlerinde nüfus hareketliliğinde önemli bir azalma olmamasına rağmen düşüyordu (Şekil 1B). Omicron varyantının ortaya çıkması, her iki ilde de son zamanlarda hızlı salgın salgınlara neden olmuştur (Şekil 1A). Şekil 1C'de, Gauteng'de 2021'de (8 Kasım-5 Aralık) 45-48. haftalarda ve Kwazulu-Natal'da 46-49. haftalarda Omicron varyant vakalarının üstel büyümesini gösteriyoruz. Bu yöntem, yalnızca yeni suş genomlarının [18] oranını analiz etmenin aksine, 2021'de 47-48. haftalarda sabitlendikten sonra Omicron büyümesini takip etmemizi sağladı. dört haftalık dönemlerde haftalık vaka sayısı, Gauteng'de 3,3 güne (yüzde 95 GA: 3,2–3,4 gün) ve KwaZulu-Natal'da 2,7 güne (yüzde 95 GA: 2,7–3,3 gün) eşittir.

Log-lineer regresyon, Omicron'un üstel büyümesinin Gauteng'de 11 Ekim 2021; bununla birlikte, başlangıçtaki epidemik büyüme oldukça stokastiktir ve enfeksiyon kaskadındaki süper yayıcılar tarafından ağır şekilde bozulabilir [19]. Şekil 1D'deki mutasyon birikimi profili, Omicron suşunun 6 Ekim ve 29 Ekim 2021 (yüzde 95 CrI) arasında 0.33/'e eşit bir ortalama mutasyon birikim oranında ayrılmaya başladığını gösterir. hafta (yüzde 95 CrI: 0.26–0.40 haftalık). Bu, yaklaşık 0,45/haftaya eşit ortalama (küresel) SARS-CoV-2 mutasyon birikim oranından daha düşüktür (15 Ocak 2021 [20] itibarıyla Nextstrain [3] tahminine göre). Daha yüksek bir mutasyon oranı varsayımı, daha sonraki bir sapma tarihi verecektir.

3.2. SARS-CoV-2 Endişe Türlerinin Ardışıklığı

Şekil 2'de Birleşik Krallık ve Danimarka'daki Omicron güdümlü COVID-19 salgınlarının dinamiklerini analiz ediyor ve bunları önceki iki VOC, Alpha ve Delta'nın neden olduğu salgınlarla karşılaştırıyoruz. Bu iki ülkede de, Alfa varyantı, fiksasyona yaklaşan önceden var olan suşları geride bıraktı ve daha sonra, aynı zamanda fiksasyona yaklaşan Delta varyantı ile rekabet etti; 2021 Aralık'ta Omicron baskın tür oldu (Şekil 2A, D). 22 Kasım ile 19 Aralık 2021 arasındaki 4-haftalık dönemdeki neredeyse üstel büyümesine bağlı olarak, Omicron'un ikiye katlanma süresinin Birleşik Krallık ve Danimarka'da sırasıyla 2,4 ve 20 gün olduğunu tahmin ediyoruz. , Şekil 2B, E. Omicron'un kısa iki katına çıkma süresi, Delta VOC üzerinde hızlı hakimiyet kazanmasıyla eşittir. İncelenen 4-haftalık dönemde, Omicron:Delta oranı, İngiltere'de 8,1 ve Danimarka'da 10.2 haftalık büyüme oranıyla katlanarak artmaktadır. Bu, Birleşik Krallık'ta 3,2 ve Danimarka'da 4,2 olduğu tahmin edilen Delta: Alfa oranının daha önceki büyümesinden daha hızlıdır ve önceden var olan suşlara göre Alfa'nın Birleşik Krallık'ta 2,7 ve 2,0 olan büyümesinden çok daha hızlıdır. Danimarka'da. Şekil 2'de kullanılan tüm veriler Ek Tablo S5'te verilmiştir.

Şekil 3'te New York Eyaleti ve Avustralya'daki Omicron güdümlü salgınları benzer şekilde analiz ediyoruz ve bunları önceki iki VOC, Alpha ve Delta'nın neden olduğu salgınlarla tekrar karşılaştırıyoruz. New York Eyaletinde, Alfa varyantı ikinci dalganın son aşamasında geldi ve sonuç olarak vakalarda gözle görülür ancak nispeten mütevazı bir artışa neden oldu. Daha sonra Delta, üçüncü salgın dalgasına neden olan ve hızlı bir şekilde sabitlemeye ulaşan rakibini geride bıraktı. Avustralya'da, sıkı karantinalar ve katı sınır kuralları nedeniyle, Delta varyantından önce nispeten az sayıda COVID-19 vakası vardı. Her iki bölgede de Omicron, ilk tespitinden sonraki bir ay içinde baskın varyant haline geldi (Şekil 2A, D). Omicron'un iki katına çıkma süresinin New York Eyaleti ve Avustralya'da sırasıyla 2.5 ve 3.0 gün olduğunu tahmin ediyoruz (Şekil 2B, E). İncelenen 4-haftalık dönemde, Omicron/Delta oranının, New York Eyaletinde haftalık 7,7 ve Avustralya'da 7,2 oranında katlanarak büyüdüğü bulundu. Bu, New York Eyaletinde sırasıyla 2,5 ve 1,8 olarak tahmin edilen Delta/Alfa ve Alfa/önceden var olan suşların büyüme oranlarından önemli ölçüde yüksektir. Şekil 3'te kullanılan tüm veriler Ek Tablo S5'te verilmiştir.

3.3. İki Gerilimli Matematiksel Model

Delta'nın yerini alan Omicron vakalarında gözlenen hızlı artışın, Giriş bölümünde belirtilen referanslarda yaygın olarak önerildiği gibi, bağışıklık kaçırmaya atfedilip atfedilmeyeceğini doğrulamak için, COVID-19 pandemisinin matematiksel modelinin iki varyantını analiz ettik (Şekil 4). Model A'da (Şekil 4A), Omicron'un bulaşabilirliği Delta'nınkinden dört kat daha yüksektir ve her iki suş da ortak bir duyarlı bireyler havuzunu paylaşır. Model B'de (Şekil 4B), Omicron ve Delta'nın iletilebilirliği aynıdır, ancak Omicron'un ortaya çıkmasından önceki kararlı durumda, Omicron'a duyarlı bireylerin toplu havuzu, Delta'ya duyarlı bireylerinkinden dört kat daha yüksektir. Modeller, her iki modelde de Omicron vakalarının iki katına çıkma süresi 2,5 güne (Şekil 4D) eşit olacak şekilde yapılandırıldı ve parametrelendirildi (Şekil 4C), bu, daha önce ele alınan altı coğrafi bölgede gözlemlenen iki katına çıkma zamanları aralığının kabaca ortasında yer alır. . Ayrıca, yeni Omicron'un yeni Delta vakalarına oranı her iki modelde de uyumludur ve 6.9 güne eşittir (Şekil 4E), bu oranın belirlendiği dört konumdan sadece biraz daha düşüktür.

Ayırt edilemeyen ilk üstel aşamalara sahip olmasına rağmen, daha sonraki zaman noktalarında, iki model, günlük yeni Omicron vakalarının sayısının zirvesi açısından önemli ölçüde farklılık gösteren farklı yörüngeler sergiler. Modele göre, artan Omicron bulaşabilirliği (Model A) ile maksimum yeni günlük vaka sayısı nüfusun yüzde 1'inin altındadır (Şekil 4F). Omicron'a duyarlı artan birey havuzuna sahip modelde (Model B), ilk üstel büyüme aşaması daha uzun sürer, bu da gecikmeye ve en önemlisi bu maksimumun popülasyonun yüzde 3'ünün üzerine çıkarılmasına katkıda bulunur (Şekil 4G).

cistanche nereden alınır

4. Tartışma

Güney Afrika'nın Gauteng ve KwaZulu-Natal eyaletlerinde, sırasıyla 8 ve 15 Kasım 2021'de başlayan dört haftalık dönemde, iki katına çıkma süreleri 3,3 güne (yüzde 95) eşit olacak şekilde, Omicron suşunun üstel büyümesini gösterdik. CI:3.2-3.4 gün) ve 2.7 gün (yüzde 95 C:2.3-3.3 gün). Mutasyon birikim profiline dayanarak, Omicron suşunun 6 Ekim ve 29 Ekim 2021 arasında ayrılmaya başladığını bulduk; bu, ilk etkilenen Gauteng eyaletinde haftalık vaka sayısının log-lineer regresyonunun önerdiği tarihle uyumludur,11 Ekim 2021. Özellikle, Ekim 2021'den önce fark edilmeyen bir yayılma, gerilim büyüme hızının Gauteng'de analiz edilen dört haftalık dönemde üstel büyüme oranına göre tahmin edilenden daha düşük olduğu anlamına gelir.

Omicron salgınlarından önce, Delta varyantı Gauteng ve KwaZulu-Natal'da baskın türdü ve Eylül ve Ekim aylarında, COVID-19 salgını önemli bir hareketlilik azalması olmadan geriliyordu, bu da bu illerin nüfusunun ulaşmış olabileceğini düşündürüyordu. Delta varyantına geçici bir sürü bağışıklığı. Popülasyon düzeyindeki bağışıklığın, Omicron varyantı tarafından görünüşe göre üstesinden gelinmiştir. Omicron'un hızlı salgınlar yaratma potansiyeli, İngiltere, Danimarka, New York Eyaleti ve Avustralya'daki yayılımı analiz edilerek doğrulandı. Bu konumlarda, Omicron'un ikiye katlanma süresi 2.0–3.0 gün aralığındaydı. Ek olarak, bu konumlarda örneklenen nispeten yüksek dizili genom sayısına dayanarak, Omicron'un Delta'ya oranının haftalık büyümesinin 7.2–10.2 aralığında olduğunu, Delta'nın Alpha'ya oranının büyümesinden oldukça yüksek olduğunu tahmin ettik. (2,5–4,2 aralığında olduğu tahmin edilmektedir) ve Alfa önceden var olan suşlara (1,8–2,7 aralığında olduğu tahmin edilmektedir). Bu bulgular, Omicron'un aşılanmış ve iyileşmiş bireyleri enfekte etme yeteneği ile uyumludur ve bu da ona Delta'ya göre doğal bir avantaj sağlar [15].

Özellikle, Alfa salgını, aşılı bireylerin oranının çok düşük olduğu 2020/2021 kışında gerçekleşti. Buna karşılık, Alfa [11,21]'e göre Delta için aşı etkinliğinin azalması Delta [15] ile ilgili olarak Omicron durumunda olduğundan önemli ölçüde daha düşüktü. Bu, Omicron'un aksine, Alfa ve Delta varyantlarının, önemli bağışıklık kaçırma nedeniyle değil, esas olarak daha yüksek enfektiviteleri nedeniyle geçici olarak baskın hale geldiğini göstermektedir. Ele alınan altı lokasyonda, Omicron ikiye katlama süresinin 2,0–3,3 gün aralığında olduğu tespit edildi; bu, 2020 baharındaki ilk COVID-19 pandemi salgınları sırasındaki iki katına çıkma süreleriyle karşılaştırılabilir. Çin, İtalya, Fransa, Almanya, İspanya, Birleşik Krallık, İsviçre ve New York Eyaleti için iki katına çıkma süresinin 1.86 ile 2.88 gün arasında olduğu tahmin edilmektedir [19]. Burada, Omicron'un Delta'ya oranının haftalık artışı 7.2–10.2 aralığında bulundu; bu, baskınlık kazandıkları zamanlardaki Alpha ve Delta'nın önceki oranlarından oldukça yüksekti. Bu bulgular, Omicron'un Delta'yı geride bırakacağını ve (geçici olarak) baskın suş olacağını kuvvetle önerir.

Omicron, spike proteininde 30'dan fazla mutasyon biriktirdi ve sadece reseptör bağlama alanında (RBD, kalıntılar 319-541) 15 ikame vardı [2]. Bu RBD mutasyonlarının birçoğunun, Giriş'te tartışıldığı gibi, Omicron'un hem aşılanmış hem de iyileşmiş bireyleri enfekte etme kabiliyetinin birkaç kat arttığına dair artan kanıtlarla uyumlu olan, nötralize edici antikorların [22] potensini azalttığı düşünülmektedir. COVID-19 dinamiklerinin matematiksel modele dayalı analizi, salgının ilk aşamasıyla ilgili iki noktayı açıkça göstermektedir. İlk olarak, yalnızca kaba epidemiyolojik veriler analiz edilirse, salgının ilk haftalarında bağışıklıktan kaçınma, artan bulaşıcılıktan ayırt edilemez olabilir. İkincisi, bağışıklıktan kaçınmayı destekleyen teğetsel kanıtlara dayanan iki senaryo arasında ayrım yapabilmek, yeni bir suşun uzun vadeli salgın dinamikleri üzerindeki etkisini tahmin etmek için çok önemlidir. Önceki varyant(lar)la aşılama veya enfeksiyon yoluyla sağlanan korumadan kaçmak, popülasyonun önemli bir bölümünü ortaya çıkan bir varyanta duyarlı hale getirerek daha büyük salgınları teşvik ettiğinden, bağışıklıktan kurtulma, artan bulaşıcılıktan daha önemlidir. Bu salgınları, artan karantina yorgunluğu nedeniyle karantinalarla frenlemek zor olabilir, ancak Omicron durumunda, Omicron ile ilişkili mortalitenin erken tahminlerinin önerdiği gibi, makul bir şekilde orantılı olarak yüksek bir ölüm oranıyla sonuçlanmayacaktır [5,23].

Referanslar

1 Şu, Y.; McCauley, J. GISAID: Vizyondan gerçeğe tüm grip verilerini paylaşma konusunda küresel girişim. Eurosurveillance 2017, 22, 30494. [CrossRef] [PubMed]

2. SARS-CoV'nin Daha Fazla Ortaya Çıkışı ve Yayılmasının Etkileri-2 B.1.1.529 AB/AEA için Endişe Varyantı (Omicron)—İlk Güncelleme.

3. Hadfield, J.; Megil, C.; Bell, SM; Huddleston, J.; Potter, B.; Arayan, C.; Sagulenko, P.; Bedford, T.; Neher, RA Nextstrain: Patojen evriminin gerçek zamanlı takibi. Biyoinformatik 2018, 24, 4121–4123. [CrossRef] [PubMed]

4. Kupferschmidt, K. 'Garip' Omicron nereden geldi? Bilim 2021, 374, 1179. [CrossRef] [PubMed]

5. Madhi, SA Güney Afrika Nüfus Bağışıklığı ve Omicron Varyantı ile Şiddetli Covid-19. medRxiv 2021. [CrossRef]

6. Ritchie, H.; Mathieu, E.; Rodés-Guirao, L.; Appel, C.; Giattino, C.; Ortiz-Ospina, E.; Hasell, J.; Macdonald, B.; Beltekiyan, D.; Roser, M. Coronavirüs Pandemisi (COVID-19). 2020.

7. Greaney, AJ; Loes, AN; Crawford, KHD; Starr, TN; Malone, KD; Chu, HY; Bloom, JD Poliklonal insan plazma antikorları tarafından tanınmayı etkileyen SARS-CoV-2 reseptör bağlama alanındaki mutasyonların kapsamlı haritalaması. Hücre Konak Mikrobu 2022, 29, 463–476.e6. [CrossRef] [PubMed]

8. Liu, L.; İketani, S.; Guo, Y.; Chan, JF; Wang, M.; Liu, L.; Luo, Y.; Chu, H.; Huang, Y.; Nair, MS; et al. SARS-CoV'un Omicron Varyantı ile Gösterilen Çarpıcı Antikor Kaçışı-2. Doğa 2021, 1-8. [CrossRef] [PubMed]

9. Planas, D.; Saunders, N.; Maes, P.; Benhassine, FG; Planchais, C.; Papağan, F.; Staropoli, İ.; Lemoine, F.; Pere, H.; Röntgenci, D.; et al. SARS-CoV-2 varyantı Omicron'dan antikor nötralizasyonuna önemli ölçüde kaçış. bioRxiv 2021. [CrossRef]

10. Doria-Rose, NA; Shen, X.; Schmidt, SD; O'Dell, S.; McDaniel, C.; Feng, W.; Tong, J.; Eaton, A.; Magliano, M.; Tang, H.; et al. mRNA Booster-1273 SARS-CoV-2 Omicron Nötralizasyonunu Güçlendirir. medRxiv 2021. [CrossRef]

11. Cromer, D.; Stein, M.; Reynaldi, A.; Schlub, TE; Wheatley, AK; Juno, JA; Kent, SJ; Hileler, JA; Khoury, DS; Davenport, MP SARS-CoV-2 varyantlarına karşı korumanın öngörücüleri olarak antikor titrelerini nötralize etme ve güçlendirmenin etkisi: Bir meta-analiz. Lancet Mikrop 2021, 3, e52–e61. [Çapraz Referans]

12. Garcia-Beltran, WF; Denis, KJS; Hoelzemer, A.; Lam, EC; Nitido, AD; Sheehan, ML; Berrios, C.; Ofoman, Ö.; Chang, CC; Hauser, BM; et al. mRNA tabanlı COVID-19 aşı güçlendiriciler, SARS-CoV-2 Omicron varyantına karşı nötralize edici bağışıklığı indükler. Hücre 2022. [CrossRef] [PubMed]

13. Andrews, N.; Stowe, J.; Kırsebom, F.; Toffa, S.; Rickeard, T.; Gallagher, E.; Gower, C.; Kal, M.; Groves, N.; O'Connell, AM; et al. COVID-19 aşılarının, endişe duyulan Omicron (B.1.1.529) varyantına karşı etkinliği. medRxiv 2021. [CrossRef]

14. SARS-CoV-2 Endişe Varyantları ve İngiltere Teknik Brifinginde İncelenen Varyantlar 33.

15. Rapor 49: İngiltere'de Omicron'un Büyümesi, Nüfus Dağılımı ve Bağışıklıktan Kaçışı.

16. Marivate, V.; Combring, HM Güney Afrika'daki COVID-19 Salgını Bildirmek İçin Mevcut Verilerin Kullanımı: Bir Vaka Çalışması. Veri Bilimi. J. 2020, 19, 1–7. [Çapraz Referans]

17. Dong, E.; Du, H.; Gardner, L. COVID-19'i gerçek zamanlı olarak izlemek için etkileşimli web tabanlı bir kontrol paneli. Lancet Enfeksiyonu. Dis. 2020, 20, 533–534. [Çapraz Referans]

18. Grabowski, F.; Preibisch, G.; Gizi´ski, S.; Kocha ´nczyk, M.; Lipniacki, T. SARS-CoV-2 Endişe Varyantı 202012/01 Yaklaşık İki Katlı Replikasyon Avantajına Sahiptir ve Mutasyonlarla İlgili Edinir. Virüsler 2021, 13, 392. [CrossRef] [PubMed]

19. Kocha ´nczyk, M.; Grabowski, F.; Lipniacki, T. Süper yayılan olaylar, başlangıçta tahmin edilenden daha yüksek bir R0 ile COVID-19'in üstel büyüme aşamasını başlattı. R. Soc. Açık Sci. 2020, 7, 200786. [CrossRef] [PubMed]

20. Sonraki Gerilim Saati. Çevrimiçi olarak erişilebilir: https://nextstrain.org/ncov/gisaid/global?l=saat (15 Ocak 2021'de erişildi).

21. Bernal, JL; Andrews, N.; Gower, C.; Gallagher, E.; Simmons, R.; Thelwall, S.; Julia, S.; Elise, T.; Natalie, G.; Gavin, D.; et al. Covid-19 Aşılarının B.1.617.2 (Delta) Varyantına Karşı Etkinliği. N. İngilizce J. Med. 2021, 385, 585-594. [CrossRef] [PubMed]

22. Callaway, E.; Ledford, H. Omicron ne kadar kötü? Bilim adamlarının şimdiye kadar bildikleri. Doğa 2021, 600, 197–19. [CrossRef] [PubMed]

23. Leonard, JA; Hong, VX; Patel, MM; Kahn, R.; Lipsitch, M.; Güney Kaliforniya'da Omicron (B.1.1.529) SARS-CoV-2 varyantı ile enfekte olmuş hastalar arasında SY Klinik sonuçları. medRxiv 2022. [ÇaprazRef]