Bilişsel Gerilemeye Karşı Karnosin/Anserin Takviyesinin Terapötik Potansiyeli: Meta-Analiz ile Sistematik Bir İnceleme

Lütfen iletişime geçinoscar.xiao@wecistanche.comdaha fazla bilgi için

Soyut:Karnosin, 20 yıldan uzun bir süre önce yaşlanma karşıtı bir madde olarak önerilen, doğal olarak oluşan bir endojen dipeptiddir. Karnosin, beyin düzeyinde düşük milimolar konsantrasyonlarda bulunabilir ve farklı klinik öncesi çalışmalar, Alzheimer hastalığının (AD) hayvan modellerinde antioksidan, anti-inflamatuar ve anti-agregasyon aktivitesini nöroprotektif etkilerle göstermiştir. Seçici bir karnosin eksikliği de AD'deki bilişsel düşüşle ilişkilendirilmiştir. Karnosin takviyesinin yaşlılarda ve Alzheimer hastalarında bilişsel düşüşe karşı etkisini değerlendirmek için farklı klinik çalışmalar yapılmıştır. Yaşlı deneklerde karnosinin bilişsel gerileme ve depresif semptomlara karşı terapötik potansiyelini araştırmak için PICOS yaklaşımıyla birleştirilmiş PRISMA kılavuzlarına uygun olarak meta-analiz ile sistematik bir inceleme gerçekleştirdik. Seçim kriterlerine uyan beş çalışma bulduk. Karnosin/anserin 12 hafta boyunca 1 g/gün dozunda uygulandı ve genel bilişsel işlevi iyileştirdi, buna karşın depresif belirtiler üzerinde hiçbir etki saptanmadı. Bu veriler, karnosinin hem yaşlı hastalarda hem de hafif bilişsel bozukluk (HBB) hastalarında bilişsel düşüşe karşı klinik etkinliğinin ön kanıtını ortaya koymaktadır, ancak terapötik etkiyi doğrulamak için HBB hastalarında (depresyonlu veya depresyonsuz) daha büyük ve uzun süreli klinik çalışmalara ihtiyaç vardır. karnosin potansiyeli.

Anahtar Kelimeler:karnosin; bilişsel işlev; depresif belirtiler; yaşa bağlı bilişsel gerileme; Alzheimer hastalığı; nöroinflamasyon; oksidatif stres

Daha fazla bilgi için lütfen buraya tıklayın

1. Giriş

Karnosin, Gulewitsch ve Amiradzibi tarafından 100 yıldan fazla bir süre önce bir et ekstraktının analizi sırasında keşfedilen doğal olarak oluşan bir endojen dipeptiddir [1]. Bu molekülün amino asitleri olan -alanin ve L-histidin'den başlayarak Mg+ ve adenozin trifosfat (ATP) gerektiren enzim katalizli bir reaksiyonla sentezi ilk olarak 1950'lerde tanımlanmıştır [2,3]. Karnosin, omurgalıların doku ve organlarında [4] ve bazı omurgasız türlerinin dokularında [5,6] bulunmuştur.püriten c vitaminiMemelilerle ilgili olarak, bu yaygın olarak dağılmış molekül, dalak ve böbrek gibi farklı organlarda bulunur [7] ve beyin seviyesinde düşük milimolar (mM) konsantrasyonlarda bulunabilir [8], yüksek mM konsantrasyonlarına ulaşırken (20 mM'ye kadar) kalp ve iskelet kaslarında [9]. Fonteh ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada, seçici bir karnosin eksikliği, olası Alzheimer hastalığı (pAD) deneklerinde bilişsel düşüş ile ilişkilendirilmiştir[10]. pAD deneklerin vücut sıvılarındaki serbest amino asit ve dipeptit değişikliklerinin analiz edildiği bu çalışmada, karnosin seviyeleri pAD'de(328.4±91.31 nmol/dl) sağlıklı deneklerin plazmasına göre (654.23± 100.61nmol/) anlamlı olarak daha düşüktü. dl); bu karnosin eksikliği, Mini-Zihinsel Durum Muayenesi (MMSE) ve Alzheimer Hastalığı Değerlendirme Ölçeği bilişsel alt ölçeği (ADAS-cog) ile ölçülen küresel bilişsel işlevdeki azalma ile ilişkiliydi.

AD'deki karnosin düzeylerinin azalması, belirli beyin bölgelerindeki serumda dolaşan (CNDP1 veya CN1) aktivitedeki yaşa bağlı artış tarafından da desteklenir [11]. Aslında, insan dokularındaki ve biyolojik sıvılardaki karnosin konsantrasyonları, her ikisi de M20 metalloproteaz ailesinin üyeleri olan CNDP1 [12] ve sitozolik (CNDP2 veya CN2) karnosinaz [13] olmak üzere iki dipeptidazın aktivitesi ile düzenlenir [14]. ]. Perry ve meslektaşları tarafından ilk kez gösterildiği gibi, karnosinemi olarak da bilinen bir durum olan karnosinaz eksikliği olan hastalar, idrarda fazla karnosin (karnosinüri) sunar ve ciddi zihinsel kusurlar ve zihinsel bozukluklarla karakterize ilerleyici bir nörolojik bozukluk geliştirir. engellilik [15-17].

Karnosinin bilişsel gerilemeye karşı varsayılan koruyucu aktivitesini açıklayabilen farklı mekanizmalar tanımlanmıştır [18]. Aslında, nörotransmitter [19], bağışıklık sistemi güçlendirici [20], nitrik oksit metabolizması modülatörü [21,22], ağır metal şelatörü [23,24], hücre enerji metabolizmasını arttırıcı [25.26], anti-glikasyon, ve yaşlanma karşıtı ajan [27,28]. Karnosinin ayrıca glutamat taşıyıcısını 1 yukarı regüle ederek ve merkezi sinir sistemindeki (CNS) glutamat konsantrasyonlarını azaltarak glutamaterjik sistemi modüle ettiği gösterilmiştir [29].

Cistanche yaşlanmayı geciktirebilir

Nöroinflamasyonun [30-32] ve oksidatif stresin [33,34] beyin seviyesinde anormal protein birikimiyle [35,36] farklı patolojilerle ilişkili bilişsel düşüşe önemli ölçüde katkıda bulunduğu giderek daha belirgin hale geliyor. merkezi sinir sistemi Bu senaryoya göre, karnosinin iyi bilinen antioksidan, anti-inflamatuar ve anti-agregasyon aktiviteleri, bu peptidin bilişsel bozuklukların tedavisindeki terapötik potansiyelini daha iyi anlamak için yakın zamanda yeniden gözden geçirilmiştir [37l. Herculano ve arkadaşları tarafından yapılan klinik öncesi bir çalışmada, karnosin ile tedavi (altı hafta boyunca 5 mg/gün), transgenik bir farenin hipokampüsünde yüksek yağlı bir diyetin neden olduğu bilişsel eksiklikleri kurtarmayı ve oksidatif stresi ve mikroglial aktivasyonu geri döndürmeyi başardı. AD modeli[38]. Bilişsel eksikliğin karnosin tarafından kurtarıldığı, streptozotosin ile indüklenen diyabetik sıçanlarda [39], ayrıca subkortikal iskemik vasküler demans 【40】 ve transgenik 3 × Tg-AD farelerinde de gösterilmiştir, hem amiloid-beta （Aß）- ve tau bağımlı patoloji [41]. Farelerde yapılan klinik öncesi çalışmalar, bu dipeptidin esasen toksik olmadığını göstermiştir[42]; ayrıca, bilinen ilaç etkileşimleri ve tehlikeli yan etkileri olmaksızın insanlarda[43,44] iyi tolere edilir.

Karnosinin bilişsel bozukluklardaki terapötik etkilerini araştırmak için farelerden insanlara doğru farklı klinik deneyler yapılmıştır. 25 Körfez Savaşı hastasını içeren, randomize, çift kör, plasebo kontrollü 12-haftalık doz yükseltme çalışmasında, karnosin (1500 mg/gün) yararlı bilişsel etkiler verdi[45]. Masuoka ve arkadaşları tarafından yürütülen bir çalışmada, APOE4( artı )hafif bilişsel bozulma (MCI) subjelerinde bilişsel düşüşe karşı anserin/karnosin (3:1) takviyesinin potansiyel koruyucu etkileri, muhtemelen HBB'den bir geçişi önleyerek gösterilmiştir. AD'ye [46]. Bilişsel işlevsellikte iyileşmeler, yaşlı erişkinlerde karnosin içeren hap bazlı bir nutrasötik (NT-020) [47] veya donepezil ile birlikte orta ila orta derecede uygulanan karnosin içeren bir formülasyon (formül F) kullanan iki farklı çalışmada da gözlemlenmiştir. olası AD denekleri [48].

Karnosin, 20 yıldan daha uzun bir süre önce yaşlanma karşıtı bir ajan olarak önerildi [28]. Sonraki yıllarda, yaşlılar üzerindeki olası olumlu etkilerini test etmek için birkaç insan çalışması yapılmıştır. Karnosinin (250-350 mg/gün) metile analog anserin( -alanyl-1-N-metil-L-histidin)(650-750mg/ günlük) yaklaşık 13 hafta boyunca bilişsel işlevi[49,50] ve fiziksel aktiviteyi [50] iyileştirebilir, sözel epizodik belleği ve beyin perfüzyonunu koruyabilir [49,51] ve bilişsel işlevle ilişkili ağ bağlantısı değişikliklerini modüle edebilir [49]. ] yaşlı insanlarda.

Yapılan çok sayıda klinik öncesi ve klinik araştırmaya rağmen, karnosin takviyesinin insanlarda bilişsel gerilemeyi önleme ve/veya önlemedeki etkileri henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Son gözden geçirmeler, nörolojik, nörodejeneratif ve psikiyatrik bozukluklarda karnosinin rolüne dair kapsamlı bir genel bakış sağlar [52], ancak farklı çift kör, randomize, plasebo kontrollü çalışmalarda karnozinin klinik etkinliğini analiz etmek için hiçbir spesifik meta-analiz yapılmamıştır.

Bu çalışma ile, PICOS yaklaşımıyla birleştirilmiş PRISMA kılavuzlarına uygun olarak meta-analiz ile sistematik bir inceleme yaparak, karnosinin bilişsel düşüşe karşı terapötik potansiyeli hakkındaki bilgideki bu özel boşluğu ele almayı amaçladık. Yaşlı deneklerde bilişsel işlev ve depresif semptomlar üzerinde multimodal bir farmakodinamik profile sahip bu peptidin.

2. Yöntemler

Bu çalışmanın tasarımı, analizi ve raporlaması, Sistematik İncelemeler ve Meta-Analiz (PRISMA) için Tercih Edilen Raporlama Öğelerini takip etti (Ek Tablo S1)[53]. Ayrıca, araştırma ve meta-analizler için uygunluk kriterleri PICOS yaklaşımı kullanılarak belirlendi: Popülasyonun belirlenmesi (P), müdahale (I), karşılaştırma(C), sonuçlar (O) ve çalışma tasarımı (S) (Tablo 1 ).

2.1.Çalışma Seçimi

PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/(erişim tarihi 4 Mart 2021)), EMBASE(http://www.embase.com/(eriş tarihi 4 Mart 2021) üzerinde sistematik bir arama ), ve Web of Science(www.webofknowledge.com (4 Mart 2021'de erişildi)) Nisan 2020'ye kadar yayınlanan çalışmaların veritabanları aşağıdaki arama stratejisi kullanılarak yapıldı:(karnosin ORl-karnosin VEYA n-asetil-karnosin VEYA n- asetil-1-karnosin VEYA histidin VEYA beta-alanil-1-histidin VEYA b-alanil-1-histidin VEYA L-Histidin VEYA l-alfa-alanil-1-histidin VEYA beta-alanin VEYA -alanin VEYA beta alanil 3 metilhistidin VEYA 3-amino propiyonik asit VEYA anserin)VE (bilişsel VEYA biliş VEYA zihinsel VEYA ruh hali VEYA bellek VEYA öğrenme VEYA dikkat VEYA depresyon VEYA depresif VEYA şizofreni VEYA Alzheimer VEYA Alzheimer VEYA otizm VEYA uyku) VE(randomize klinik çalışma VEYA kontrollü klinik çalışma VEYA randomize VEYA plasebo VEYA klinik çalışma VEYA deneme VEYA rastgele VEYA müdahale VEYA kayıtlı). Arama, insanlar üzerinde yapılan çalışmalarla sınırlıydı. Çalışmalar, aşağıdaki dahil etme kriterlerini karşılamaları halinde uygundu:(i) kontrol grubuyla yapılan müdahale çalışmalarıydı;(ii) yetişkinler üzerinde yürütüldü;(ii) karnosin takviyesinin bilişsel işlev ve/veya depresyon üzerindeki etkisini değerlendirdi; (iv) akut etkilerden ziyade karnosinin uzun vadeli etkilerini değerlendirdi. Karnosinin bilişsel performans üzerindeki etkisini değerlendiren çalışmalar hariç tutulmuştur. Son olarak, yeterli istatistiksel veri sağlayan çalışmalar meta-analiz için ayrıca değerlendirildi.sistancheUygun çalışmaların referans listeleri, daha önce tanımlanmayan herhangi bir ek çalışma için tarandı. Aynı bireyler üzerinde birden fazla çalışma sonuç bildirmişse, yalnızca daha büyük örneklem büyüklüğü, en uzun takip süresi veya en kapsamlı istatistiksel verileri içeren çalışma meta-analize dahil edildi. Sistematik araştırma ve çalışma seçimi, iki bağımsız yazar (.G. ve GC) tarafından yapılmıştır.

2.2.Veri Çıkarma

Veriler, standartlaştırılmış bir ekstraksiyon formu kullanılarak çıkarıldı. Aşağıdaki bilgiler toplanmıştır:(i) İlk yazarın adı ve yayın yılı;(ii) çalışma tasarımı ve ülke;(i) örneklem büyüklüğü ve müdahale süresi;(iv) katılımcıların cinsiyeti ve ortalama yaşı;(v)müdahalenin türü ve temel özellikleri; (vi) ortalamalar ve standart sapmalar veya standart hatalar veya her bir grup için başlangıçta ve takipten sonra her bir puan için yüzde 95 güven aralıkları (Cis) dahil sonuç puanları veya her grup için (müdahale ve kontrol) veya p-değeri bu değişikliğin önemi (eşleştirilmiş t-testinden veya Wilcoxon testinden).

2.3. Çalışma Kalitesi ve Önyargı Değerlendirmesi Riski

Her uygun çalışmanın kalitesi, Kontrollü Müdahale Çalışmalarının NIH Kalite Değerlendirmesine göre değerlendirildi (Ek Tablo S2). Bu araç, değerlendiricinin 14 maddeyi dikkate alarak üç seviyeli bir kalite puanı ("iyi", "orta" veya "kötü") atamasını sağlar. Kontrollü müdahale çalışmaları için araç şunları değerlendirir: yeterli randomizasyon, tedavi tahsisi ve körleme, grupların başlangıçtaki benzerliği, bırakma oranları, tedaviye bağlılık, diğer müdahalelerden kaçınma, sonuç ölçütlerinin değerlendirilmesi, örneklem büyüklüğü ve güç hesaplaması , önceden belirlenmiş sonuçlar ve tedavi amaçlı analiz. Dahil edilen çalışmalarda kayırma hatası riski, randomize çalışmalar için Cochrane yanlılık riski aracı kullanılarak değerlendirildi (RoB-2)[54].

2.4. İstatistiksel analiz

Sistematik araştırma sırasında belirlenen tüm çalışmalar bağımsız grup ön test-son test tasarımına sahipti (yani, sonuç müdahaleden önce ve sonra ölçüldü ve farklı gruplar deneysel müdahaleyi aldı veya kontrol grubu olarak görev yaptı)[55] . Aynı sonucu farklı araçlarla ölçen farklı puanların uyumlaştırılması gerekliliği nedeniyle standartlaştırılmış ortalama farkı (SMD) kullandık. Grup farklılıklarına odaklanmak için ham puan metriğini kullandık (yani, her müdahale grubundaki SMD için etki büyüklüğü, benzerlik nedeniyle ön test-son test değişikliğinin ön test standart sapmasına bölünmesi olarak tanımlandı). deneysel manipülasyonlardan etkilenmediği için çalışmalar arasında daha tutarlı olmak)[56]. Etki büyüklüklerini ham puan ölçütlerine dönüştürmek, ön ve son test arasındaki popülasyon korelasyonunun bir tahminini gerektiriyordu, bu [55]. Az sayıda deneme nedeniyle heterojenlikten bağımsız olarak tüm meta-analizleri gerçekleştirmek için sabit etkiler modelleri kullanıldı. Ölçek yönünde farklılıkları olan araçları karşılaştırmak için, bir dizi çalışmadan elde edilen ortalama değerler -1 ile çarpılmıştır. Son olarak, etki büyüklüğündeki çalışmalar arasındaki farklılığın çalışmaların metodolojisindeki farklılıklarla mı yoksa katılımcıların özellikleriyle mi ilişkili olduğunu test etmek için yaş, cinsiyet, örneklem büyüklüğü, deneme süresi ve başlangıç ​​durumu dikkate alınarak meta-regresyon analizleri yapıldı. puan değeri. 0.05'lik iki taraflı bir p değeri, SMD karşılaştırmaları için anlamlılık düzeyi olarak belirlendi. Veriler, R yazılım versiyonu 3.6.1 (Development Core Team, Viyana. Avusturya) kullanılarak analiz edildi.

3. Sonuçlar

3.1. Çalışma Tanımlama ve Seçim Süreçleri

Sistematik araştırma, sırasıyla başlık ve özet değerlendirmesine göre 403 ve 77'si hariç tutulan 516 çalışma verdi. Otuz altı makale tam metin versiyonuna göre değerlendirildi ve 31 çalışma önceden belirlenmiş dahil etme kriterlerini karşılamadı. Özellikle, (i) karnosin takviyesinin akut etkileri hakkında rapor ettikleri, (ii) çocuklar üzerinde rapor ettikleri sonuçlar, (iii) bilişsel performansın yaşam kalitesi gibi diğer sonuçlar hakkında rapor ettikleri, (iv) yaptıkları için çalışmalar hariç tutulmuştur. ilgilenilen sonuçları araştırmaz ve (v) kısmen aynı hastalar üzerinde yürütülür (böylece, yalnızca en son rapor dahil edilmiştir). Son olarak, sistematik incelemeye beş çalışma [4648,50,57,58] dahil edildi,

cistanche nedir

ABD'de bir [48], Asya'da üç [46,57,58] ve bir Avrupa'da [50] bir çalışma yapılmıştır. Çalışmalarda incelenen sonuç ölçütleri arasında Mini Mental Durum Muayenesi (MMSE)[46,48,50,57], Alzheimer Hastalığı Değerlendirme Ölçeği (ADAS)[46,57lKlinik Demans Derecelendirmesi (CDR)[46,50], Geriatrik Depresyon yer almaktadır. Ölçek (GDS)[46,50], Beck Depresyon Envanteri(BDI)[57], Wechsler Bellek Ölçeği Mantıksal Bellek (WMS-LM)[46,49], Mood Profili Ölçeği (POMS)[58], Ruh Sağlığı Bileşeni Özet (MCS)[57] ve Kısa Mental Durum Testi(STMS)[50]. Örnek boyutu ve deneme uzunluğu sırasıyla 48 ila 72 kişi ve altı ila 13 hafta arasındaydı.

Yaşlanma karşıtı cistanche

3.2. Çalışma Kalitesi Değerlendirmesi

NIH Kontrollü Müdahale Çalışmalarının Kalite Değerlendirmesine dayalı olarak, çalışmalardan dördü "iyi" kalite puanına ulaşırken, biri "adil" kalite olarak puanlanmıştır. Ana sınırlama, çalışmaların tedavi amaçlı analizi kullanmaması ve bazı durumlarda, örneklem boyutunun en az yüzde 80 güce sahip gruplar arasında ana sonuçtaki bir farkı tespit edebilmek için yeterince büyük olmamasıydı.

3.3. Önyargı riski

Cochrane RoB-2'ye göre, çalışmaların çoğunda düşük seçim ve yıpranma yanlılığı riski vardı(Şekil 2, Ek Şekil S1).

Bununla birlikte, bir çalışma körleme olmaması nedeniyle yüksek performans yanlılığı riski gösterdi [58] ve bir çalışma, verilerin bir kısmı elyazmasında bildirilmediği için [48] yüksek raporlama yanlılığı gösterdi.

3.4. Karnosin Takviyesi ve Bilişsel ve Hafıza İşlevi

Dört bireysel çalışma, karnosin takviyesinin bilişsel işlevi etkileyip etkilemediğini araştırdı [46,48,50,57]. Cornelli[48] çalışması, orta derecede muhtemel Alzheimer hastalığından etkilenen 52 hastayı (ortalama yaş yaklaşık 75) içermiştir ve halihazırda donepezil (en az iki ay boyunca 5 mg/gün); yazarlar, standart terapi ve plasebo ile tedavi edilen grupta MMSE'nin stabil kaldığını, donepezil artı 100 g karnosin (diğer antioksidanlar arasında) içeren bir formül ile müdahale grubunda önemli gelişmeler bulunduğunu bildirdi. Szczesniak ve ark. [50],56 sağlıklı deneğe (65 yaş üstü) 13 haftalık takviye için yüzde 40 anserin ve karnosin bileşenleri içeren tavuk eti özü veya bir plasebo uygulandı; Kısa Mental Durum Testi (STMS) puanlarının ortalama değerleri, müdahale grubunda, özellikle oluşturma/kopyalama, soyutlama ve hatırlama alt puanlarında önemli bir artış göstermiştir. Katakura ve arkadaşlarının çalışması[57] üç ay boyunca 1 g karnosin/anserin veya plasebo uygulanan 60 sağlıklı yaşlı gönüllüye; WMS-LM tarafından değerlendirilen sözel belleğin korunması, müdahale grubunda (özellikle yaşlı katılımcılar arasında) gözlenirken, diğer bilişsel işlev ölçümlerinde önemli bir değişiklik gözlenmedi. 70'li yaşlarındaki grupta sözel belleğin korunması ile CC Motif Chemokine Ligand 24 (CCL24; bir inflamatuar kemokin) ekspresyonunun baskılanması arasında da anlamlı bir ilişki bulundu. Masouka ve ark. [46] 12 hafta boyunca günde 1 g karnosin/anserin veya plasebo alan aktif bir gruba randomize edilen HBB'li 54 denek üzerinde, plaseboya kıyasla aktif grupta global Klinik Demans Derecelendirmesinde iyileşme gösterdi. ancak MMSE ve ADAS dahil olmak üzere diğer psikometrik testlerde anlamlı sonuç yok. Yazarlar sözel epizodik bellekte iyileşme tespit etmediler, ancak ilginç bir şekilde, APOE4 pozitif(APOE4( plus ) veya negatif(APOE4(-)) denekleri ayırdıklarında, APOE4( plus ) deneklerin her ikisinde de klinik olarak ilgili bir değişiklik gözlemlendi. MMSE ve gloCDR puanlarında.

Dört çalışmadan üçü, bilişsel sonuçların nicel karşılaştırması için uygun olmak için yeterli veri sağladı. Meta-analiz, bilişsel işlevi MMSE [46,50] ve bir tanesi ADAS aracı [57] aracılığıyla test eden iki çalışmayı içeriyordu. Bireysel çalışmalardan elde edilen sonuçlar müdahale ve kontrol grupları arasında önemli farklılıklar göstermese de, meta-analizden elde edilen sonuçlar (Şekil 3'te sunulmuştur) karnosin takviyesinin -0.25 (yüzde 95 GA) SMD'ye yol açtığını ortaya koymuştur. =-0.46,-0.04)kontrol grubuna kıyasla müdahale lehine, bu da bilişsel işlevde bir iyileşme olduğunu gösteriyor.

Potansiyel moderatörlerin sonuçlar üzerindeki rolüne ilişkin meta-regresyon analizi ile ilgili hiçbir bulgu rapor edilmeyecektir (Ek Tablo S3).

3.6. Karnosin Takviyesi ve Ruh Hali

Yalnızca bir uygun çalışma, karnosin takviyesinin ruh hali üzerindeki etkisini araştırdı (bir POMS anketi kullanılarak ölçüldü). Çalışma, 72 sağlıklı tam zamanlı ofis çalışanını kaydetti ve onları, bilgisayar bilişsel davranış tedavisi (CCBT) ile birlikte günlük 200 g karnozin içeren bir ek içecek alan tedavi gruplarına veya bir plasebo grubuna randomize etti. Altı haftalık bir takip döneminden sonra, çalışma, karnosin ve CCBT gruplarının yorgunlukta önemli iyileşmeler gösterdiğini gösterdi [58].

4. Tartışma

Karnosin, doğal olarak oluşan bir dipeptit ve serbest radikallerin detoksifikasyonu [59], proinflamatuar belirteçlerin aşağı regülasyonu [60] dahil olmak üzere multimodal ve nöroprotektif aktivite gösterdiği gösterilen tezgah üstü bir gıda takviyesidir. yanı sıra, dönüştürücü büyüme faktörü beta-1 (TGF- 1) gibi nörotrofinlerin sentezi ve salınımı dahil olmak üzere, bağışıklık hücrelerinin modülasyonu (örneğin, makrofajlar ve mikroglia [25,26,61,62]). ) [62].

İlginç bir şekilde, karnosin, nöroinflamasyon, oksidatif stres ve yaşlanmaya bağlı bilişsel gerileme ve bunama geliştirme riski ile sıkı bir şekilde bağlantılı olan nörotrofik faktörlerin eksikliği gibi farklı faktörleri etkisiz hale getirebilir [37] (Şekil 6).

cistanche faydaları

Diyet faktörlerinin, sağlıklı yetişkinlerde yaşlanma ile bilişsel gerilemede rol oynayan oksidatif stresi modüle edebileceğine dair kanıtlar vardır [63]. Gore-lick tarafından, inflamasyonun bilişsel bozulma ve bunamaya önemli ölçüde katkıda bulunduğunu kuvvetle öneren gözlemsel epidemiyolojik çalışmalar ve klinik deneyler de dahil olmak üzere bir derleme yazılmıştır ]64. Son olarak, arka planda, bağışıklık sistemi işlev bozukluğunun ve beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) ve TGF- 1 gibi nörotrofin sinyallerinin bozulmasının, bilişsel düşüşü [65] ve nörojenezi [66l] teşvik edebileceği gösterilmiştir. , bağışıklık hücrelerinin aktivasyonu (örneğin, grup 2 doğuştan gelen lenfoid hücreler) yaşlanma ile ilişkili bilişsel gerilemeyi hafifletir [67].

Güçlü preklinik kanıtlardan yola çıkarak, karnosinin yaşlı insanlarda ve ayrıca beyinle ilgili bozukluklardan muzdarip hastalarda bilişi güçlendirmeye yönelik terapötik potansiyeli yakın zamanda düşünülmüştür [52], ancak karnosinin bilişsel düşüş üzerindeki klinik etkisi sorusu hala devam etmektedir. açık kalır.

Karnosinin yaşlı deneklerde bilişsel işlev ve depresif belirtiler üzerindeki klinik etkinliğini incelemek için PICOS yaklaşımıyla birleştirilmiş PRISMA kılavuzlarına uygun olarak bu sistematik derlemeyi meta-analiz ile gerçekleştirdik. İlk önce karnosinin bilişsel işlev üzerindeki etkilerini inceledik. Karnosin takviyesinin bilişsel işlev üzerindeki etkisini değerlendiren mevcut tüm çalışmaları göz önünde bulundurduğumuzda, bilişsel düşüşün nicel bir karşılaştırması için uygun olmak için sadece üç denemenin yeterli veri sağladığını bulduk (Şekil 1).

Meta-analizimize dahil edilen çalışmalar, yaşa bağlı bilişsel gerileme olan kısmen yaşlı hastaları ve AD geliştirme riski yüksek bir popülasyon olan HBB hastalarını içeriyordu[46,50,57l. Tüm çalışmalar, çeşitli ölçülerde belirli ölçümlerde iyileşmeler bildirdi. bilişsel duruma bağlıdır. Meta-analizimize dahil edilmeyen Masuoka ve ark.'nın bir alt grup örneği üzerinde yürütülen diğer iki çalışma [49,51], ana çalışma ile benzer sonuçlar gösterdi. Analizi, genel bilişsel işlevin değerlendirilmesi için psikometrik araçlarla (yani, özellikle MMSE ve ADAS) sınırlandırırken, bireysel çalışmaların önemli değişiklikleri rapor edemediğinin, ancak bir havuzda toplandığında genel bir etkinin gözlemlenebileceğinin altını çizmek kayda değerdir. Sonuçlar. Bu gözlemin farklı açıklamaları olabilir. İlk olarak, karnosinin belirli bilişsel işlevleri etkilemesi mümkün olabilir, belki de genel bir bilişsel durum değerlendirmesinden ziyade klinik bağlamda daha spesifik araçlarla gözlemlenebilir. Ancak, 2 farklı klinik çalışmada WMS-LM tarafından değerlendirildiği üzere, karnosinin sözel bellek üzerindeki klinik olarak ilgili etkilerini tespit edemedik (Katakura ve diğerleri [57], Masuoka ve diğerleri [46]). Sözel bellek eksiklikleri yaşa bağlı bilişsel gerileme ve en önemlisi HBB ile ilişkilidir [68]. Masuoka ve arkadaşları tarafından APOE4( plus ) HBB deneklerinde [69] tespit edilen artmış etkileri göz önüne alırsak, amnestik HBB hastalarında daha uzun süreli (yani, altı aylık) çift kör, randomize, plasebo kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır. karnosinin klinik etkinliğinin bu ön kanıtını doğrular. İkincisi, bireysel çalışmalar, müdahale gruplarındaki bireylerin bilişsel işlevlerinde plaseboya kıyasla iyileşmeler bildirdiği, ancak anlamlı sonuçlar göstermediği için, bireysel müdahale denemelerinde istatistiksel anlamlılık elde etmek için daha büyük örneklem boyutlarına ihtiyaç duyulabilir.

Mevcut meta-analizde seçilen çalışmaların çoğunda yaşlı hastalar 500 mg karnosin/anserin veya 1 g karnosin/anserin içeren bir formül aldı. Anserin, insan serumunda bol miktarda bulunan ve karnozin biyoyararlanımını azalttığı bilinen insan karnosinaz tarafından bölünmediği için genellikle benimsenen doğal bir karnosinin türevidir [70]. Anserin ve karnosin bildirilen eşdeğer fizyolojik fonksiyonlara sahiptir [7l, ancak karnosinin prokognitif etkilerine ilişkin yüksek klinik öncesi kanıtlar, tek başına karnosin (1 g/öl) ile karşılaştırıldığında daha ileri klinik çalışmaların olduğunu düşündürmektedir. Karnosinin bilişsel düşüşe karşı terapötik potansiyelini daha iyi anlamak için plaseboya ihtiyaç vardır.

Karnosin, anti-agregasyon aktivitesi yoluyla HBB ve AD hastalarında gözlemlenen bilişsel düşüşü önleyebilir ve/veya karşı koyabilir [71,72]. MCI ve AD beyinlerinde çözünmeyen protein agregatları bulunmuştur [73] ve karnosin, A monomerlerinden A oligomerlerine geçişi önleyerek ön-bilişsel etkilerini gösterebilir [37]. Ayrıca, karnosinin, bozukluğu yaşa bağlı bilişsel gerileme ve HBB ile bağlantılı olan iki nörotrofin olan BDNF ve TGF- 1 sinyalleşmesini [62,74] kurtararak bilişsel gerilemeye karşı terapötik potansiyelini uygulayabileceği göz ardı edilemez [ 65,75,76]. İyi bilinen antioksidan, anti-inflamatuar ve anti-agregasyon aktivitelerine ek olarak, karnosinin, hastalarda ileri glikasyon son ürünleri (AGE'ler) ve tümör nekroz faktörü- (TNF- ) seviyelerini azaltabildiği de gösterilmiştir. tip 2 diabetes mellitus (T2DM) [77]. T2DM'nin HBB ve AD için bir risk faktörü olduğu bilinmektedir [78] ve T2DM ile AD arasında insülin direnci, düşük dereceli inflamasyon, artmış oksidatif stres ve AGE birikimi gibi farklı nörobiyolojik bağlantılar tanımlanmıştır [79,80] . Karnosinin T2DM hastalarında insülin direnci, AGE'ler ve TNF- üzerindeki klinik etkinliğinin ön kanıtları göz önüne alındığında, karnozinin bilişsel düşüşe karşı terapötik potansiyelini daha iyi anlamak için MCI'li T2DM hastalarında gelecekteki klinik çalışmalar yapılmalıdır.

Mevcut sistematik derleme ve meta-analizde, hem yaşlı depresyon hastalarında hem de HBB hastalarında depresyon ve bilişsel eksiklikler arasında güçlü bir bağlantı olduğunu gösteren çok sayıda kanıttan başlayarak, karnosinin depresif belirtiler üzerindeki etkilerini de inceledik [81]. Bu çalışmada, Yaşlılarda Geriatrik Depresyon Ölçeği (GDS) gibi farklı ve onaylanmış psikometrik araçlarla değerlendirildiği üzere, karnosin takviyesinin depresif belirtiler üzerinde herhangi bir etkisi bulamadık. Bu sonuçlar, seçilen çalışmalarda benimsenen psikometrik araçların yüksek heterojenliği ve majör depresif bozukluğu (MDB) olan hastaların bu çalışmalardan dışlanması dikkate alınarak açıklanabilir. Bilişsel işlev bozukluğu, MDB hastalarında psikososyal işlevselliği güçlü bir şekilde etkileyen MDB'de farklı bir biyolojik ve klinik boyutu temsil eder [82]. Araminia ve ark. [83], MD hastalarında ek tedavi olarak afektif semptomlara karşı L-Carnosine'nin (günde iki kez 400 mg) klinik etkinliğinin ilk kanıtını buldular, ancak yazarlar peptidin bilişsel semptomlar üzerindeki etkisini analiz etmediler. Karnozinin MDB'deki hem bilişsel hem de afektif semptomlar üzerindeki klinik etkinliğini değerlendirmek için yaşlı MD hastalarında veya depresif HBB hastalarında daha fazla çift kör, randomize, plasebo kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.

5. Sonuçlar

Seçici bir karnosin eksikliği, beyindeki CN1 aktivitesinde yaşa bağlı artışla da desteklenen AD'deki bilişsel düşüşle ilişkilendirilmiştir. Bu doğrultuda, farklı klinik öncesi çalışmalar, deneysel AD modellerinde karnosinin nöroprotektif ve prokognitif etkilerini göstermiştir. Bu; bu nedenle, karnosin takviyesinin, yaşa bağlı bilişsel gerileme olan yaşlı kişilerde ve ayrıca AD geliştirme riski yüksek HBB hastalarında bilişsel işlevi iyileştirebileceği umulmaktadır. Karnosinin yaşlı deneklerde bilişsel gerileme ve depresif belirtilere karşı terapötik potansiyelini araştırmak için bu sistematik derlemeyi meta-analiz ile gerçekleştirdik. 12 hafta boyunca 500 mg-1 g/gün dozunda uygulanan karnosin/anserinin, seçilen dört çift kör, randomize, plasebo kontrollü çalışmada genel bilişsel işlevi ve sözel belleği iyileştirdiğini bulduk, oysa hiçbir etki saptanmadı. depresif belirtiler. Bu veriler, karnozinin terapötik potansiyelini doğrulamak için HBB hastalarında (depresyonlu veya depresyonsuz) daha büyük ve uzun süreli klinik çalışmalara ihtiyaç duyulmasına rağmen, hem yaşlı hastalarda hem de HBB hastalarında bilişsel düşüşe karşı karnosinin klinik etkinliğinin ön kanıtlarını ortaya koymaktadır.

Bu makale Biomedicines 2021, 9, 253'ten alınmıştır. https://doi.org/10.3390/biomedicines9030253 https://www.mdpi.com/journal/biomedicines