Nörolojik Bozukluklarda Ketojenik Diyetin Terapötik Rolü Bölüm 1

Soyut:

Ketojenik diyet (KD), son zamanlarda nörolojik hastalıklar (ND'ler) bağlamında popülerlik kazanmış, yüksek yağlı, düşük karbonhidratlı ve yeterli proteinli bir diyettir.

Modern yaşam tarzındaki değişikliklerle birlikte, yüksek yağlı beslenme giderek daha fazla insan için günlük bir tercih haline geldi. Pek çok kişi yüksek yağlı beslenmenin hafızaya zarar vereceğinden endişeleniyor ancak aslında yüksek yağlı beslenme ile hafıza arasındaki ilişki siyah beyaz değil.

Öncelikle yağın vücudumuz ve beynimiz üzerinde belirli etkilerinin olduğunun açıklığa kavuşturulması gerekir. Yağlar enerji sağlar, vücudun büyümesini destekler ve hücre zarlarının bütünlüğünü korur. Üstelik yağlar beyin sağlığı için de çok önemlidir. Beynin büyük bir kısmı, nöronları hasardan koruyan ve iyi nörotransmisyonun korunmasına yardımcı olan yağdan yapılmıştır.

Ancak yüksek yağlı beslenme vücuda zarar verir ve hafızaya zarar verebilir. Araştırmalar, yüksek yağlı beslenmenin insülin direncine neden olabileceğini, bunun da vücudun kan şekerini işlemesini ve dolayısıyla beyin fonksiyonlarını etkilediğini gösteriyor. Ayrıca yüksek yağlı beslenme kan akışını ve oksijen tedarikini de etkileyebilir, beyin aktivitesini azaltabilir ve dolayısıyla konsantrasyon ve hafızayı etkileyebilir.

Ancak bu, yağlardan tamamen uzak durmamız gerektiği anlamına gelmiyor. Yağ günlük beslenmemizde önemli bir besindir ve yağın doğru şekilde alınması vücut ve beyin sağlığının korunmasına yardımcı olur. Bu nedenle "önce uygun miktar" ilkesine uymamız, uygun miktarda yağ tüketmemiz ve özellikle sağlıksız, yüksek yağlı gıdaların aşırı alımından kaçınmamız gerekiyor.

Ayrıca bazı çalışmalar bazı yağ asitlerinin hafızaya faydalı olduğunu göstermektedir. Örneğin, omega-3 yağ asitleri nöronların oluşumunu ve bakımını destekleyerek beynin bilişsel ve öğrenme yeteneklerini geliştirebilir. Somon balığı, morina balığı, keten tohumu vb. gibi omega-3 yağ asitleri açısından zengin bazı gıdalar vardır ve faydalarından yararlanmak için bu gıdaların alımını uygun şekilde artırabilirsiniz.

Genel olarak, yüksek yağlı beslenme ile hafıza arasındaki ilişki karmaşıktır ve yüksek yağlı gıdaların tümünü basitçe zararlı olarak görmemeliyiz. Ölçülü yemekler, yağ türlerinin ve miktarlarının dikkatli seçilmesi ve bazı faydalı yiyeceklerin eklenmesi hafızanın sağlıklı kalmasına yardımcı olabilir. Hafızayı geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche Deserticola, hafızayı geliştirmek de dahil olmak üzere birçok benzersiz etkiye sahip geleneksel bir Çin tıbbi malzemesidir. Cistanche Deserticola'nın etkinliği, tanik asit, polisakkaritler, flavonoid glikozitler vb. dahil olmak üzere içerdiği çok sayıda aktif bileşenden gelir. Bu bileşenler, çeşitli yollarla beyin sağlığını geliştirebilir.

Belleği Geliştirmenin Yollarını Bil'e tıklayın

Bu hastalıkların patogenezinin karmaşıklığı, etkili tedavi biçimlerinin hâlâ eksik olduğu anlamına gelmektedir. Geleneksel tedavi genellikle artan tolerans ve/veya ilaç direnciyle ilişkilidir.

Sonuç olarak, mevcut tedavi biçimlerinin etkinliğini artırmak ve hastaların yaşam kalitesini iyileştirmek için daha etkili tedavi stratejileri aranmaktadır. Şimdilik KD'nin, pro- ve antioksidan süreçler ile pro-eksitatör ve inhibitör nörotransmiterler arasındaki dengeyi etkili bir şekilde kontrol ederek ve inflamasyonu modüle ederek veya bağırsak mikrobiyomunun kompozisyonunu değiştirerek nörolojik sorunları olan hastalarda terapötik faydalar sağlayabildiği görülmektedir.

Bu derlemede KD'nin epilepsi, depresyon, migren, Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığındaki potansiyel terapötik etkinliğini değerlendirdik. Kanımızca KD bazı nörolojik hastalıklarda yardımcı tedavi seçeneği olarak değerlendirilmelidir.

Anahtar Kelimeler: ketojenik diyet; nörolojik bozukluklar; epilepsi; depresyon; migren; Alzheimer hastalığı; Parkinson hastalığı.

1. Ketojenik Diyet

Ketojenik diyet (KD), yüksek yağlı, yeterli proteinli, düşük karbonhidratlı bir diyettir [1]. Makro besinlerin oranındaki bu tür değişiklikler, glikozun korunmasına ve gelişmiş ketogeneze yol açar [2]. Bu metabolik duruma "beslenme ketozu" adı verilir.

Giderek daha fazla araştırma, ketojenik diyetin beyin fonksiyonları ve periferik organlar üzerinde olumlu bir etkiye sahip olabileceğini ve dolayısıyla çok çeşitli nörolojik durumlara terapötik faydalar sağlayabileceğini göstermektedir [3,4]. Ketojenik diyetin moleküler etki mekanizmaları açık olmasa da, giderek artan araştırmalar KD'nin merkezi sinir sistemi (CNS) hastalıklarının tedavisinde yardımcı tedavide önemli bir unsur olabileceğini düşündürmektedir.

Daha yakın zamanlarda, KD'nin inflamasyonu modüle ederek [5-10], pro- ve antioksidan süreçler arasındaki dengeyi kontrol ederek [11-14] ve/veya bağırsak mikrobiyomunun kompozisyonunu değiştirerek [15] hastalıkların seyrini etkileyebildiği gösterilmiştir. .

1.1. Ketojenik Diyetin Tarihçesi

Ketojenik diyetin kökeni, antik çağlardan beri epilepsiyi tedavi etmek için kullanılan oruçtan kaynaklanmaktadır. 1921'de Woodyatt, hem açlığın hem de yüksek yağlı beslenmenin ketozis durumuna yol açtığını keşfetti.

Aynı yıl KD, Russell Wilder tarafından Mayo Clinic'te epilepsi tedavisi olarak uygulandı [16]. O zamanlar epilepsi hastası çocukların yarısından fazlasının durumlarının düzeldiği düşünülüyordu. Bu diyet, ilk epilepsi ilacı difenilhidantoinin (1938) keşfine kadar bu hasta grubunda yaygın olarak kullanıldı [16].

Geçen yüzyılın sonunda bilim adamları, nörolojik bozukluklardaki potansiyel rolü nedeniyle KD'ye olan ilgilerini tazelediler. Vining ve ark. [17] şu ana kadar iki antikonvülsan ilaçla tedaviye yanıt vermeyen çocuklarda (1-8 yaş arası) nöbetleri azaltmada KD'nin etkinliğini araştırdı.

Diyeti bir yıl uyguladıktan sonra, hastaların %40'ı nöbetlerde %50'den fazla bir azalma olduğunu fark etti ve hastaların %10'unda nöbetlerin tamamen ortadan kalktığı görüldü.

Freeman ve ark. [18] ilaca dirençli epilepsisi olan 1-16 yaş arası 150 hasta üzerinde yaptıkları araştırmada KD'nin nöroprotektif etkilerini doğruladılar. Araştırmacılar, diyeti takip eden bir yılın ardından hastaların %27'sinin nöbetlerinde %90'dan fazla bir azalma yaşadığını gözlemledi. 10 yıl sonra Neal ve ark. [19] epileptik nöbetlerin kontrolünde KD'nin önemli rolünü doğrulayan randomize kontrollü bir çalışma yürüttüler.

3 aylık diyet sonrasında 2-16 yaş arası hastaların %38'inde nöbetlerde %50'nin üzerinde azalma gözlendi. Ayrıca son araştırmalar KD'nin Alzheimer hastalığı (AD) dahil olmak üzere diğer nörolojik hastalıkların seyri üzerinde olumlu etkisi olabileceğini düşündürmektedir. ) ve Parkinson hastalığı (PD) [20-22].

1.2. Ketojenik Diyetlerin Türleri ve Özellikleri

Günümüzde, diyetin hastanın özel ihtiyaçlarına göre şekillendirilmesine olanak tanıyan, makrobesinlerin oranlarına göre değişen birçok ketojenik diyet türü bulunmaktadır. Şekil 1, ketojenik diyetin seçilmiş modifikasyonlarının ve bunların makro besin oranlarının karşılaştırmasını göstermektedir.

1.2.1. Klasik Ketojenik Diyet (CKD)

Klasik ketojenik diyet, yüksek diyet yağ içeriği, orta düzeyde protein alımı ve düşük karbonhidrat alımı ile karakterize edilir ve makro besin oranı 4:1'dir [23]. Ketojenik diyet, karbonhidrat alımını toplam günlük kalori alımının %10'u ile sınırlar. Günlük enerji ihtiyacı 2000 kcal olan bir kişinin 50 g'a kadar karbonhidrat tüketebileceği anlaşılmaktadır.

Ancak diyetin başlangıç ​​aşamasında karbonhidratların günde yaklaşık 20 g ile sınırlandırılması gerekir. Bu kadar düşük bir karbonhidrat kaynağı, vücudun uyum sağlamasını ve metabolizmayı yağ asitlerini ana enerji kaynağı olarak kullanacak şekilde yönlendirmesini sağlar.

1.2.2. Klasik Ketojenik Diyetin Değişiklikleri

Yüksek Proteinli Ketojenik Diyet (MAD)

Yüksek proteinli ketojenik diyet aynı zamanda Modifiye Atkins Diyeti (MAD) olarak da bilinir [24]. İndüksiyon aşaması süresiz olarak sürer ve bu aşamada karbonhidrat alımı günde 20 g'ı geçmez. MAD, yağların karbonhidratlara ve proteine ​​oranının birlikte 1–2:1 olduğunu varsayar [24,25]. Bu diyet, tüketilen protein veya kalori miktarını sınırlamayı içermez, bu da hem sürdürülmesini hem de yönetilmesini kolaylaştırır [25].

Orta Zincirli Trigliserit Diyeti (MCTD)

MTCD, orta zincirli trigliseritlerin (MTC) baskın olduğu bir KD türüdür [26]. MTCD, trigliseritlerin kan dolaşımına daha hızlı emilmesini sağlar. Daha hızlı metabolize olan kısa zincirli yağ asitlerinin yerine uzun zincirli yağ asitlerinin kullanılması, kilokalori başına daha fazla keton cismi elde edilmesine neden olur.

Bu sürecin daha yüksek verimliliği, daha az yağ gereksinimine yol açar, dolayısıyla daha fazla miktarda karbonhidrat ve protein tüketmeyi mümkün kılar [27]. Bu, klasik KD'den daha az katı olduğu için diyetin uzun vadeli sürdürülmesini belirleyen temel bir farktır [28,29]. Ek olarak, bu tür bir diyet mitokondriyal fonksiyonu iyileştirir [30].

Orta Zincirli Trigliserit Diyeti (MCTD)

MTCD, orta zincirli trigliseritlerin (MTC) baskın olduğu bir KD türüdür [26]. MTCD, trigliseritlerin kan dolaşımına daha hızlı emilmesini sağlar. Daha hızlı metabolize olan kısa zincirli yağ asitlerinin yerine uzun zincirli yağ asitlerinin kullanılması, kilokalori başına daha fazla keton cismi elde edilmesine neden olur.

Bu sürecin daha yüksek verimliliği, daha az yağ gereksinimine yol açar, dolayısıyla daha fazla miktarda karbonhidrat ve protein tüketmeyi mümkün kılar [27]. Bu, klasik KD'den daha az katı olduğu için diyetin uzun vadeli sürdürülmesini belirleyen temel bir farktır [28,29]. Ek olarak, bu tür bir diyet mitokondriyal fonksiyonu iyileştirir [30].

Çok Düşük Kalorili Ketojenik Diyet (VLCKD)

Bu diyetteki karbonhidrat alımı günde 20-50 g arasında değişir veya günde 2000 kcal'de belki %10'dan az olabilir [31]. Bireysel farklılıklardan dolayı her hasta bu makrobesin oranları ile ketozise ulaşamayabilir. Bu modifikasyon, daha yüksek protein içeriğine sahip indüksiyon toketojenik diyetler olarak kullanılabilir.

Düşük Glisemik İndeks Tedavisi (LGIT)

Düşük Glisemik İndeks Tedavisi (LGIT), ketojenik diyete bir alternatiftir. Yüksek glisemik indeksli (GI) gıdaların düşük GI gıdalarla değiştirilmesinin temel olduğu yüksek yağlı bir diyettir.

GI, aynı miktardaki referans karbonhidratlarla karşılaştırıldığında ne kadar yiyeceğin kan şekeri düzeylerini yükselttiğini gösterir [32]. Bu diyet sürekli ketozise yol açmasa da karbonhidrat metabolizması üzerinde olumlu etkiye sahiptir. Hastaların bakımı daha kolaydır ve bu nedenle hastaneye yatış sırasında genç hastalar arasında popülerdir [1].

Döngüsel Ketojenik Diyet (CKD)

Bu, klasik bir ketojenik diyet ve yüksek karbonhidratlı bir diyetin (%45-65 karbonhidrat içeren) döngüsel dönemlerinden oluşur. İkincisi kaslardaki glikojen depolarını yenilemeyi amaçlamaktadır [33].

Hedefli Ketojenik Diyet (TKD)

Bu tür ketojenik diyet, kişinin ketozis durumunu etkilemeden performansı korumak için yoğun fiziksel aktivite çevresinde daha fazla karbonhidrat tüketmesine olanak tanır [33].

2. Ketojenik Diyetle İlişkili Beyindeki Metabolik Değişiklikler

Beyin, vücut ağırlığının yalnızca %2'sini oluşturmasına rağmen, vücudun en yoğun enerji harcayan organıdır. Beynin enerji kaynağı olarak sadece glikozun değil aynı zamanda beynin toplam enerji ihtiyacının %60'ını karşılayabilen ketonların da olabileceği bilinmektedir (34).

Giderek artan sayıda araştırma, biyokimyasal yol değişiklikleri yoluyla ketojenik diyetin beyin fonksiyonları üzerinde olumlu bir etkiye sahip olabileceğini ve çok çeşitli nörolojik durumlara terapötik faydalar sağlayabileceğini gösteriyor. Yağ açısından zengin bir diyet, vücutta artan lipoliz ve ketogenez ile karakterize edilen bir ketoz durumunu indüklemeyi amaçlamaktadır [35].

Şekil 2'de gösterildiği gibi, yağ asitleri karaciğerde yoğun bir şekilde oksitlenir ve bunun sonucunda asetoasetat (ACA), D(-)3-hidroksibutirat (D-HB, -) gibi önemli miktarlarda keton cisimciklerinin (KB'ler) oluşması sağlanır. HB) ve aseton. İlk ikisi sitrik asit döngüsüne (trikarboksilik asit döngüsü, TCA döngüsü) girebilir ve nöronlar tarafından ATP elde etmek için kullanılabilir.

Leino ve ark. [36], KB'lerin kan-beyin bariyeri (BBB) ​​boyunca taşınmasından sorumlu olan monokarboksilat taşıyıcı (MCT) seviyesinin, ağırlıklı olarak karbonhidrat diyetiyle beslenen kontrollerle karşılaştırıldığında, KD diyetiyle beslenen hayvanlarda arttığını gösterdi. Keton cisimlerinin artan taşınması da Bentourkia ve arkadaşları tarafından doğrulandı. [37] pozitronemisyon tomografisi (PET) ve 11C-etiketli ACA kullanarak.

Bu çalışma, karbonhidrat açısından zengin bir diyetle beslenen kontrollerle karşılaştırıldığında, KD veya açlığın tetiklediği ketozis durumunda 11C-ACA beyin alımında yedi ila sekiz kat artış olduğunu gösterdi. Daha sonra üretilen KB'ler ekstrahepatik dokularda asetil-CoA'ya dönüştürülür ve bir enerji kaynağı olarak sitrik asit döngüsüne katılır [38].

Hayvan deneylerinde de görüldüğü gibi keton cisimciklerinden enerji elde edilmesinin sinir sistemi fonksiyonlarıyla ilgili pek çok faydası vardır. Diğerlerinin yanı sıra, bunların dönüşümü, nöronlar tarafından nörotransmitter üretmek için kullanılan toplam enerji havuzunu arttırır [39]. İlginç bir şekilde, -HB, hidroksikarboksilik asit reseptörü 2'nin (HCA2, PUMA-G) aktivasyonu yoluyla lipolizi inhibe eder, böylece hemostaz ve ketogenezi kontrol eder [5]. , GPR109A).

Bu reseptörden yoksun fareler daha yüksek bir lipoliz ve ketogenez yoğunluğu gösterir; bu da bu reseptörün -HB tarafından lipolizin inhibisyonu için gerekli olduğunu gösterir. beyinde, inflamatuar yanıtta, DNA hasarı onarımında ve sirkadiyen ritim düzenlemesinde yer alan hücresel yollar üzerinde önemli bir etkiye sahiptir [14,41].

Bu, ketojenik diyetin, patogenezinin daha önce bahsedilen süreçlerle ilişkili olduğu hastalıkların semptomlarını hafifletme yeteneğine sahip olmasını sağlar.

2.1. Ketojenik Diyetin Glikoz Metabolizmasına Etkisi]

Diyetteki karbonhidrat miktarı yetersiz olduğunda beyin ketogenez yoluyla enerji elde eder. Birçok çalışma, beyin metabolizmasının glukoz oksidasyonundan keton cisim kullanımına geçişinin adaptasyon gerektirdiğini göstermektedir [42-44].

Organizma ana enerji kaynağı olarak KB'leri kullanmaya adapte olduğunda, beynin düzgün çalışması için gereken enerjinin %60-70'ini karşılayabilir [34,45]. Zhang ve arkadaşları tarafından yürütülen bir çalışma ve meta-analiz. [46] beyin adaptasyon hızının ketozisin ciddiyeti kadar süresine de bağlı olduğunu kanıtladı. Zilberter ve ark. [2] analizi, KB'lerin glikolizi inhibe etmek yerine glikozu koruyarak hareket ettiği sonucuna varmıştır.

Bu mekanizma nedeniyle glikoz, değiştirilemeyen diğer işlevleri yerine getirir; yani alanin [47] ve glutamat [48], glikojenez ve antioksidan koruma [2] gibi diğer bileşiklerin biyosentezi. Glikoz beyinde üç şekilde taşınır. glukoz taşıyıcılarının izoformları (GLUT):(1) endotelyal hücreler tarafından eksprese edilen 55 kDa GLUT 1, (2) astrositler tarafından eksprese edilen 45 kDa GLUT 1, (3) nöronlar tarafından üretilen GLUT 3 [49].

Leino ve ark. [36], yüksek karbonhidratlı bir diyetle beslenen bir grupla karşılaştırıldığında, ketozise tabi tutulan sıçanların endotel hücrelerinde ve nöropillerinde GLUT1 seviyelerinin yükseldiğini ortaya çıkardı. Beyne glikoz taşınmasının artması aynı zamanda insülin benzeri büyüme faktörünün (IGF1) etkisiyle de ilişkili olabilir.

Enerji kısıtlamalı ketojenik diyetle beslenen sıçanlarda, (1) beynin her yerinde insülin benzeri büyüme faktörü IGF1 reseptörlerinin, (2) Purkinje hücrelerinde IGF1 proteolizini inhibe eden IGF1 bağlayıcı proteinin ve (3) GLUT 1, GLUT'un ekspresyonunun arttığı görüldü. 3 mRNA [50].

IGF1'in fare beyni üzerindeki etkileri üzerine yapılan deneysel araştırmalar, glikoz taşıyıcısı GLUT1'in astrosit hücre zarına translokasyonu üzerinde insülin ile sinerjik olarak etki ettiğini ve glikozun beyne taşınmasının artmasına katkıda bulunduğunu göstermiştir [51].

Aynı zamanda, astrosit metabolizması KD tarafından artırılır [52]. Astrositler, fazla glutamat ve K+ iyonlarının sinaptik yarıktan uzaklaştırılması gibi bu hücrelerin temel işlevlerini sürdürmek için enerji sağlayan glikolizi ve glikojenolizi aktive eder [53].

2.2. Ketojenik Diyetin Amino Asit Metabolizması ve Nörotransmiter Sentezi Üzerine Etkisi; Glutamat-Glutamin Döngüsü

Glutamat uyarıcı bir amino asittir ve bu nedenle sinaptik aralıktaki konsantrasyonunun düşük seviyede tutulması gerekir. Veziküler glutamat taşıyıcıları (VGLUT'lar) aracılığıyla taşınır. Eylemleri, allosterik modülatörler olarak görev yapan Cl− iyonlarına bağlıdır.

Bu iyonların yokluğu glutamaterjik taşınmayı engeller [54]. Juge ve ark. [55], keton cisimlerinin Cl-iyon bölgesine bağlanarak hipokampal nöronlarda glutamat taşınmasının geri dönüşümlü inhibisyonuna neden olduğunu gösterdi. ACA, -HB ve piruvat gibi hücre metabolizmasının diğer ara maddelerinden daha güçlü bir etki sergiledi.

Yağ bazlı bir diyetin uzun süreli tüketimi ve beraberinde karbonhidratların azaltılması, asetil-CoA'nın güçlendirilmiş üretimi yoluyla TCA döngüsündeki akışı arttırır ve oksaloasetat ile asetil-CoA reaksiyonunun aktivitesini arttırır [52].

Glutamat elde etme yolu, bu bileşiğin sitrik asit döngüsünde asetil-CoA ile reaksiyonunda artan kullanımının bir sonucu olarak, oksaloasetatın kullanılabilirliğinin fizyolojik duruma kıyasla azalması nedeniyle de yoğunlaşmaktadır [52].

Bu, glutamat + oksaloasetat=aspartat + -ketoglutarat [56] reaksiyonunda glutamatın aspartata dönüşümünün azalmasına neden olur (bkz. Şekil 3). Ketonik fareler üzerinde yapılan çalışmalar, hem kanda hem de kanda lösin konsantrasyonlarının daha yüksek olduğunu göstermiştir. bu hayvanların ön beyinlerinde glutamat ve glutamin konsantrasyonları, ağırlıklı olarak karbonhidrat diyetiyle beslenen kontrollerle karşılaştırıldığında farklı değildi [56].

Bu, glutamatın astrositler tarafından nöronlara taşınmasının artmasına neden olabilir; bu da çoğunlukla lösinden üretilen [58] bir amonyak molekülünün [57] iletilmesini gerektirir. Bu çalışmalar, yüksek konsantrasyonlarda ACA kullanan sinaptozomlar üzerinde yapılan çalışmalarla da doğrulandığı üzere, mevcut glutamat havuzunun, inhibitör nörotransmitter gama-aminobütirik asit (GABA) sentezini destekleyebilecek bir genişlemeye işaret etmektedir [59].

Ayrıca 13C işaretli glikoz ve asetat kullanılarak yapılan çalışmalar, ketoz durumunda GABA'da bulunan karbonun asetattan türetildiğini ortaya çıkarmıştır [52]. GABA/glutamin oranında da artış gözlendi.

For more information:1950477648nn@gmail.com