Spinal Müsküler Atrofi İçin Terapi Geliştirme: Müsküler Distrofiler ve Nörodejeneratif Bozukluklara İlişkin Perspektifler Bölüm 8

Kas odaklı stratejiler

SMA'daki kas-otonom hastalık mekanizmaları, özellikle SMA tip 2 ve 3 hastalarında daha sonraki aşamalarda, hastalığın seyrine katkıda bulunabilir [50]. Yetişkin SMA farelerinde ve hastalarında kas ve diğer dokulardaki SMN seviyeleri çok düşüktür [50, 138].

Kas otonomik hastalıkları, multipl skleroz, amyotrofik lateral skleroz, miyasteni ve diğerleri gibi birçok türde durumu içeren sinir sistemi ve kas dokusu bozukluklarıdır. Bu bozukluklar sadece kas hareketini etkilemekle kalmaz, aynı zamanda bilişsel işlevi de olumsuz yönde etkileyebilir.

Ancak olumlu bir tutumun kas otonomik bozuklukları ve hafıza üzerinde olumlu etkisi olabilir. Birincisi, araştırmalar olumlu bir tutumun hastalığın şiddetini ve süresini azaltabileceğini gösteriyor. Hastalar bu hastalıklarla aktif olarak yüzleştiğinde tedaviyi ve iyileşmeyi kabul etmeye daha istekli olurlar, bu da iyileşme sürecinin hızlanmasına yardımcı olur. Ayrıca olumlu bir tutum, hastaların hafızaya ve bilişsel işlevlere zarar veren hastalıkla ilgili kaygılarını ve depresyonlarını azaltabilir.

Ayrıca yaşam tarzı değişiklikleri de faydalı olabilir. Uygun fiziksel egzersiz kasların durumunu iyileştirebilir ve kan dolaşımını ve oksijen tedarikini destekleyebilir, bu da beynin bilişsel işlevlerini geliştirmeye yardımcı olur. Ayrıca sağlıklı beslenme de önemli bir faktördür. Besleyici gıdalar, vücudun bağışıklığını ve direncini artırmaya yardımcı olabilecek ve böylece diğer hastalık riskini azaltabilecek büyük miktarda vitamin ve mineral sağlayabilir.

Olumlu bir zihniyet ve sağlıklı bir yaşam tarzının yardımıyla kas otonomik bozuklukları olan kişiler daha dinç ve enerjiyle yaşayabilirler. Bu hastalıklar kaçınılmaz olsa da, sağlıklı bir yaşam tarzı bunların üzerimizdeki olumsuz etkilerini azaltmaya yardımcı olabilir ve hafıza ile bilişsel işlevlerin iyileştirilmesinde uzun bir yol kat edebilir. Bu nedenle iyimser kalmalı, zorluklarla yüzleşmeli, mümkün olduğunca sağlıklı yaşamaya çalışmalı ve olumlu gelişim yönünde ilerlemeliyiz. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir, çünkü Cistanche Deserticola aynı zamanda asetilkolin ve büyüme faktörlerinin seviyelerini arttırmak gibi nörotransmitterlerin dengesini de düzenleyebilir. Bu maddeler hafıza ve öğrenme için çok önemlidir. Ek olarak, Cistanche Deserticola kan akışını iyileştirebilir ve oksijen dağıtımını destekleyebilir, bu da beynin yeterli besin ve enerji almasını sağlayarak beyin canlılığını ve dayanıklılığını artırır.

Kısa süreli hafızayı geliştirmek için Bil'e tıklayın

Kas kütlesi kaybını önlemek için, salgılanan büyüme/farklılaşma faktörünün iskelet kası lifi büyümesi ve boyutunun negatif düzenleyicisi olarak görev yapması nedeniyle miyostatin inhibisyonu bir seçenek olarak önerilmiştir [169, 191, 332].

Miyostatin aktivitesi normalde follistatin ve miyostatin propeptid tarafından inhibe edilir [118]. Şiddetli SMA modellerinde miyostatin inhibisyonu ile yapılan ilk çalışmalar anlamlı etkiler göstermedi[248, 284].

İlginç bir şekilde, miyostatin inhibisyonunun etkileri, SMA'nın daha hafif formlarının fare modellerinde daha güçlüydü. Özellikle hastalığın ilerleyen aşamalarında, miyostatinin inhibisyonunun kas ve kemik atrofisinin yanı sıra motor fonksiyon ve hayatta kalma üzerinde de olumlu bir etkisi olduğu görülmektedir [86,179, 331].

SRK-015/Apitegromap, miyostatini bloke eden seçici bir monoklonal antikordur [86, 236]. Halen Nusinersen (ayaktan kohort; 2-20 mg/kg) almış olan 57 tip 2 ve tip 3 SMA hastası için faz 2 TOPAZ çalışmasında araştırılmaktadır.

Yürüyemeyen grupta (20 mg/kg), hem monoterapi hem de Nusinersen ile kombinasyon halinde test edilmiştir. Aynı doğrultuda, troponin aktivatörü Reldesemtiv (CK-2127107) kas atrofisi ve kaybının başka bir modülatörü olarak kabul edilir. kas gücü. Bu molekül, troponin kompleksinden kalsiyum salınımını yavaşlatarak etki eder ve böylece sarkomerin kalsiyuma karşı tepkisini hassaslaştırarak kasılmanın artmasına neden olur.

En önemlisi, sinir stimülasyonu üzerine iskelet kası kuvveti-frekans tepkisini güçlendirir [9]. Reldesemtiv, iki kohortta çift kör, randomize, plasebo kontrollü, faz 2 bir çalışmada (NCT02644668) incelenmiştir. Tek doz Reldesemtiv'in oral uygulaması iyi tolere edilmiştir. Bu tedavinin aynı zamanda motor fonksiyonu da iyileştirip iyileştirmediği şu anda daha büyük SMA hasta gruplarıyla araştırılmaktadır [258].

Fare modellerinde SMA için nöroprotektif potansiyel gösterdiği zaten gösterilen İnsan İnsülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF1), SMARD1/DSMA1 fare modellerinde (Nmd2J fare) de test edildi. Nmd2J fareleri IGF-1-eksiktir ve gastroknemius kasında ve diyaframda IGF-1 reseptöründe omurilikte gözlenmeyen bir artış gösterir [159].

IGF-1 eksikliği, insan pegile edilmiş IGF-1'nin farmakolojik uygulamasıyla telafi edilebilir. Bu harici uygulama diyaframdaki kas lifi farklılaşmasını normalleştirir ve gastrocnemius kasında kısmi kurtarmaya yol açar [159]. Maalesef PEG-IGF-1'nin telafi edici etkisi atrofiyi önleyemedi. Nmd2J farelerinde motor nöronların hücre gövdesi ve akson kaybı, IGF-1 tedavisiyle azalmaz [159].

Diğer nörodejeneratif ve kas bozuklukları için SMA'nın ötesinde oligonükleotid ve gen tedavileri

Oligonükleotid tedavilerinin çoğu, gen susturma ve transkripsiyonel ve ekleme modülasyonuna odaklanır. Oligonükleotidler genellikle tamamlayıcı baz eşleşmesi yoluyla hedef molekülleriyle etkileşime girdiğinden, gene özgü öncü bileşikler, hedef genin birincil dizisinden türetilebilir.

Ayrıca, plazma membranını düzgün bir şekilde geçmek ve nükleazlara karşı direnci arttırmak gibi biyoyararlanımı arttırmaya yönelik modifikasyonlar da mümkündür ve başarıyla uygulanmıştır [182].

Ek olarak biyoenformatik araçları öngörülebilir hedef etkilerin önlenmesine olanak sağlar. Bireyselleştirilmiş tedaviler için ASO uygulamaları açısından, tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) veya nadir hastalıklara neden olan genişletilmiş tekrar içeren mutant transkriptler gibi spesifik alellerdeki hastaya özgü dizileri hedeflemek de mümkündür. Bu, geleneksel taramaya göre bir avantaj olarak görünmektedir. tanımlanmış hücresel hedef mekanizmaları üzerindeki etkilere dayanan küçük moleküller.

Küçük moleküller sistemik uygulamanın avantajını da taşısa da, hedef dışı etkileri azaltmak için genellikle kapsamlı toksikolojik analizlere ve kimyasal optimizasyona ihtiyaç duyarlar. ASO'lar, RNaz H-yetkili ASO'lar ve RNaz H aktivitesi olmayan sterik blok ASO'lar olarak sınıflandırılır.

Sterikblok oligonükleotidler, transkriptRNA-RNA ve/veya RNA-protein etkileşimlerine müdahale edebilir ve bir hedef transkript içindeki spesifik dizileri maskeleyebilir [250]. Çoğunlukla hariç tutmak (ekson atlama) veya belirli ekson(lar)ı korumak (ekzon dahil etme) için alternatif birleştirmenin modülasyonu için kullanılırlar. Bu durumlarda, oligonükleotid 'maskeleri' ekleme sinyalini spliceozom için görünmez hale getirir.

Bu sonuçta SMN2 ekzon 7 tutulması gibi ekleme olaylarında değişikliklere yol açar [277]. Aşağıda SMA'nın ötesinde nörodejeneratif ve kas bozukluklarında mevcut ASO uygulamalarına genel bir bakış sunacağız.

Amyotrofik lateral sklerozda (ALS) ASO tedavileri Amyotrofik lateral skleroz, çoğunlukla erişkin başlangıçlı, ölümcül bir motor nöron bozukluğudur. ALS vakalarının %10'u aileseldir (fALS), geri kalan vakalar ise net bir aile öyküsü olmayan “sporadik” (sALS) olarak kabul edilir[150]. Genişletilmiş genetik analizler, ALS'nin monogenetik formları için tüm majör genleri keşfetti [42].

Ancak ilgili mutasyonların karşılık gelen gen ürünlerinin fonksiyonunu nasıl etkilediği sorusu hemen hemen her durumda uygun şekilde yanıtlanamamaktadır. Bunun genetik temelli tedavi stratejilerinin geliştirilmesi üzerinde sonuçları vardır. Bu tür mutasyonların fonksiyon kaybına (LOF) neden olması durumunda, bu fonksiyonun yeniden sağlanması için ilgili yaklaşımların tasarlanması gerekmektedir.

Fonksiyon kazanımı (GOF) mutasyonları, mutasyona uğramış genin ve onun ürününün bloke edilmesini/inhibisyonunu gerektirecektir. Bununla birlikte, mutasyona uğramış genin ekspresyonunun aşağı regülasyonu genellikle etkilenmeyen alelin ekspresyonunu da etkiler. ALS'nin ailesel formları için tanımlanan mutasyonların çoğu, baskın kalıtım modelleri gösterir ve temel hücresel süreçleri etkileyen protein agregatları veya değiştirilmiş protein özellikleri gibi GOF mekanizmalarına işaret eder [290 ]

Bununla birlikte, C9ORF72'nin intronik genişlemesi gibi ALS'ye neden olan bazı gen mutasyonlarında GOF ve LOF'nin bir araya geldiğine dair kanıtlar vardır [278, 290]. Bu durum o zaman sadece mutant geni ve transkripti etkileyen stratejiler gerektirir. Burada SOD1, C9ORF72 ve FUS ve genetikALS değiştiricileri durumunda ASO uygulamasını örnekleyeceğiz.

For more information:1950477648nn@gmail.com