Spinal Müsküler Atrofi İçin Terapi Geliştirme: Müsküler Distrofiler ve Nörodejeneratif Bozukluklara İlişkin Perspektifler Bölüm 6

SMN1 gen terapisi: Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™

Motonöronlar ve diğer hücre tiplerindeki SMN protein düzeylerini arttırmanın alternatif bir yolu da SMN1 gen terapisidir.

Gen terapisi, DNA dizilerini değiştirerek çeşitli hastalıkları tedavi eden yeni bir tedavi yöntemidir. Son yıllarda giderek daha fazla çalışma, gen terapisinin aynı zamanda hafızayı geliştirebileceğini ve Alzheimer hastalığı, öğrenme güçlüğü vb. gibi hastalıklara müdahalede potansiyel terapötik etkilere sahip olduğunu gösterdi.

Birincisi, gen terapisi hafızayla ilgili bazı genlerin onarımını veya düzenlenmesini hedefleyebilir. Örneğin, APOE geni Alzheimer hastalığının ortaya çıkmasında önemli bir rol oynamaktadır ve mevcut araştırmalar APOE gen varyasyonu ile bunun Alzheimer hastalığında ortaya çıkması arasında bir bağlantı bulmuştur. Gen terapisi, APOE genindeki değişiklikleri hedefleyebilir ve Alzheimer hastalığının kaynağından ortaya çıkmasını azaltabilir.

İkincisi, gen terapisi aynı zamanda nöronlar ve sinapslarla ilgili genleri de hedefleyebilir. Araştırmalar, dopamin ve asetilkolin gibi nörotransmitterlerdeki değişikliklerin öğrenmeyi ve hafızayı etkileyebileceğini göstermektedir. Gen terapisi, depolanan bilgilerin sinaptik iletimini teşvik etmek ve hafıza etkilerini geliştirmek için nöronlar üzerinde etkili olabilir.

Ayrıca gen terapisine yönelik araştırmaların hafızayı iyileştirme konusunda daha fazla olanak sağlaması bekleniyor. Bilim adamları, yaşlılıkta bilişsel yeteneği ve hafızayı geliştirmek için gen terapisi yoluyla beyin fonksiyonuna doğrudan müdahale etmeyi umarak bazı genler ve beyin mekanizmaları arasındaki bağlantıyı incelemek için çok çalışıyorlar.

Kısacası gen terapisi modern tıpta yaygın olarak kullanılmaktadır ve hafızayı geliştirmede büyük potansiyele sahiptir. İnsan beyni için gen terapisi henüz araştırma aşamasında olsa da gelecekte teknolojinin sürekli gelişmesiyle birlikte gen terapisinin insan sağlığına ve yaşamına daha fazla fayda sağlayacağına inanabiliriz. Hafızayı geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche Deserticola, hafızayı geliştirmek de dahil olmak üzere birçok benzersiz etkiye sahip geleneksel bir Çin tıbbi malzemesidir. Cistanche Deserticola'nın etkinliği, tanik asit, polisakkaritler, flavonoid glikozitler vb. dahil olmak üzere içerdiği birçok aktif bileşenden gelir. Bu bileşenler, beyin sağlığını çeşitli şekillerde geliştirebilir.

Belleğinizi geliştirmenin yollarını bilin'e tıklayın

SMA, SMN proteininin fonksiyon kaybından kaynaklanan monogenetik otozomal resesif bir hastalık olduğundan gen tedavileri için mükemmel bir hedef olarak karşımıza çıkmaktadır.

Küçük SMN1 cDNA, kopyalanmayan kendi kendini tamamlayıcı (sc)AAV9 vektörüne kolayca paketlenebilir ve sistemik olarak iletilebilir. scAAV9 sadece SMN1 cDNA'yı kaslara ve diğer periferik dokulara iletemez, aynı zamanda CNS ve spinal motonöronlara ulaşmak için BBB'yi de geçebilir [92, 93, 195, 299].

Klinik öncesi çalışmalar, bir fare SMA modelinde motonöronlarda ve periferik dokularda AAV aracılı gen transferinden kaynaklanan yüksek SMN ekspresyonunu doğruladı [17, 93]. scAAV9-aracılı SMN1 gen terapisi ile tedavi edilen SMA fareleri, 250 günden fazla yaşam süresinde önemli bir uzama sergiledi [93].

SMN1 için bu başarılı viral gen dağıtım sistemine Onasemnogene abeparvovec adı verildi. Yaygın olarak AVXS-101 olarak bilinen Onasemnogene abeparvovec, Zolgensma™ adı altında ticarileştirilmektedir. Onasemnogene abeparvovec, ABD'de pediatrik SMA hastalarının (iki yaşına kadar) tedavisi için ve EMA tarafından onaylanan ilk gen terapisi oldu.

Önerilen doz olan kilogram (kg) vücut ağırlığı başına 1,1 x 1014 vektör genom (vg) tek bir intravenöz enjeksiyonla uygulanır. SMA tip 1 veya 2 hastalarında ve semptom öncesi SMA bebeklerinde iyi tolere edildiği görülmüştür [125].

AVXS-101-CL-101 (START,NCT02122952) ve CL-303 (STR1VE-US,NCT03306277; STR1VE-EU, NCT03461289; STR1VEAP, NCT03837184) semptomatik SMA tip 1 ile iki klinik çalışma gerçekleştirildi iki alelik SMN1 mutasyonu ve iki SMN2 kopyası taşıyan hastalar [57, 58, 195, 198]. START, iki gruba kayıtlı 15 SMA tip 1 bebeğin katıldığı açık etiketli bir çalışmaydı.

Ağaç yavrularına düşük dozda Onasemnogene abeparvovec (6,7x 1013 mg/kg) verildi. Gruptaki tüm hastalar (n=15) 20 aylıkken kalıcı ventilasyon olmadan hala hayattaydı. Yüksek doz kohortunda (12 hasta, 1,1 x 1014 mg/kg), CHOP INTEND skorunda başlangıca göre 1 ayda 9,8 puanlık ve 3 ayda 15,4 puanlık bir artış tespit edilebilir hale geldi. Ayrıca, yüksek doz alan hastaların 11'i yardımsız oturdu, 9'u yuvarlandı, 11'i ağızdan beslendi ve konuşabildi ve 2'si bağımsız olarak yürüdü.

Prednizolon ile tedavi edilen 4 hastada yüksek serum aminotransferaz seviyeleri meydana geldi [195]. STR1VE-US çalışması açık etiketli, tek dozlu bir faz 3 çalışmasıydı. Bialelik SMN1 mutasyonları (delesyon veya nokta mutasyonları) ve bir ila iki SMN2 kopyası olan SMA hastaları 6 aydan küçüktü ve semptomatikti.

30-60 dakika boyunca 1,1 x 1014 vg/kg vücut ağırlığı tek bir intravenöz Onasemnogene abeparvovec dozu aldılar. 22SMA hastalarının izlenmesi başlangıçta haftada bir kez ve 4 hafta sonra ayda bir kez planlandı. Tüm hastalar 30 saniye boyunca bağımsız olarak oturabildiler. 20 hasta kalıcı ventilasyondan kurtuldu.

Yüksek doz grubundaki 12 hastanın biri hariç tümü, yardımsız oturma gibi önemli motor kilometre taşları ve CHOP INTEND skorunda 50-60 puanlık seri artışlar elde etti[57, 58]. Bu denemelerde toplanan verilere dayanarak Onasemnogene abeparvovec'in motor fonksiyon üzerinde uzun süreli faydalı etkisi beklenmektedir.

Olumsuz etkiler bronşiyolit, zatürre ve solunum sıkıntısıydı. Sadece iki hastada aminotransferaz artışı görüldü. Bu klinik çalışmalarda gözlemlenen immün ve özellikle hepatik yanıtın mekanizmaları hala tam olarak anlaşılamamıştır. Bir hastada mekanizması belirsiz olan hidrosefali belirtileri gelişti.

CHOP INTEND sonuçları erken ve hızlı faydaları ortaya koydu. Çalışmanın sonunda hastalar herhangi bir kardiyak patoloji olmadan etkili bir şekilde gelişip yutkunabildiler [57, 58].

Onasemnogeneabeparvovec ile yapılan başka bir klinik çalışma, üç SMN2 kopyası (STRONG, NCT03381729) ile SMA tip 2 hastalarında (6 ay ila 60 ay) intratekal uygulama ile açık etiketli faz 1-2 deneme olarak devam etmektedir. STRONG çalışması motor kilometre taşlarında ve tedavi güvenliğinde sürekli bir kazanım olduğunu gösterdi [90].

İntratekal uygulama, tedaviden önce virüse önceden maruz kalan hastalarda potansiyel immünolojik reaksiyonları önleyebilir. Bir kişi endojen AAV enfeksiyonlarına maruz kaldığında bir bağışıklık tepkisi başlatılabilir. [27, 312].

Thus a significant number of individuals produce neutralizing antibodies and block the gene transfer to cellular targets [3, 312]. The two studies by Day et al. [57, 58] revealed that 7.7% of the SMA patients and 14.8% of their biological mothers were positive for AAV9 reactive antibodies with exclusionary antibody titers>İlk tarama testlerinde 1:50. %5,6'sı son taramalarında yüksek titreler gösterdi ve klinik çalışmalarda Onasemnogene abeparvovec almaktan çıkarıldı.

Bu nedenle SMA'lı bebeklerin çoğunluğu intratekal olarak verildiğinde Onasemnogeneabeparvovec uygulamasından fayda görmelidir [57,58]. İki veya üç SMN2 kopyasına (SPR1NT, NCT03505099) sahip, semptom öncesi SMA tip 1 veya 2 hastalarında intravenöz uygulamayla ilgili başka bir faz 3 çalışması başlatıldı. Ön veriler Onasemnogene abeparvovec'in yüksek konsantrasyonlarda (6,0 x 1013 mg/kg) uygulandığında iyi tolere edildiğini göstermektedir.

Şu anda Aralık 2033 ve 2035'e kadar iki uzun vadeli takip çalışması (LTFU) izlenmektedir. LT-001/NCT03421977, AVXS-101-CL{{10}'deki 13 tip 1 SMA hastasının takip güvenlik çalışmasıdır. } denemesine (2017–2033), oysa LT-002/NCT04042025 (2020–2035) hâlâ STRONG, STR1VE ve SPR1NT'den hastaları kaydetmektedir.

Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™ ile ilgili tüm klinik araştırmalar zaman çizelgeleri boyunca Şekil 3'te özetlenmiştir.

SMA tedavileri için geçici hususlar

Nöronlarda ve diğer hücre tiplerinde SMN proteini miktarının arttırılmasının avantajlarının yanı sıra riskleri de vardır. SMN'nin ekspresyon seviyeleri normal gelişim sırasında yüksek oranda kontrol edilir ve gen terapisi yaklaşımıyla hassas şekilde ayarlanamaz. Fare modellerindeki gözlemler, viral aşırı ekspresyonun, karmaşık RNA işleme mekanizmalarına müdahale nedeniyle uzun vadeli olumsuz yan etkilere sahip olabileceğini öne sürüyor.

Yakın zamanda yapılan bir çalışmada, AAV9-SMN1'in uzun vadeli aşırı ekspresyonunun, SMAfare modellerinde halihazırda başarılmış motor kilometre taşlarının kaybıyla ilişkili doza bağlı propriyoseptif sinaps kaybına ve nörodejenerasyona neden olduğu rapor edilmiştir [301]. AAV9-SMN1, nöronlarda sitoplazmik SMN agregasyonuna yol açar, bu da DRG nöronlarında bozulmuş snRNP biyogenezine ve yaygın transkripsiyon anormalliklerine karşılık gelir [301].

Bu gözlemler, SMN1 ve SMN2 genleri dışındaki ek terapötik hedeflerin değerlendirilmesi ve dikkate alınması gerektiğini göstermektedir (aşağıya bakın, SMN dışı tedaviler). SMA'nın uzun vadeli başarılı tedavisi için, hastalık gelişimini önlemek amacıyla SMN proteininin hangi zaman aralıklarında gerekli olduğunu ve uygun homeostazis için hangi hücre tipleri ve organların hangi dönemlerde SMN'ye ihtiyaç duyduğunu anlamak önemli görünmektedir.

SMN eksikliği embriyonik dönemde öldürücüdür ve SMA erken çocukluk döneminde, hatta doğum öncesi dönemde, nöromüsküler sinapsların güçlenip olgunlaştığı kritik zaman aralığında gelişir. Ciddi bir SMA fare modelinde (P 1-4) doğum sonrası erken dönemde SMN2 proteininin ASO yaklaşımıyla yeniden oluşturulması, hastalığın başlangıcını önlemede etkili olmuştur.

Tedavi edilen SMA farelerinin hayatta kalma oranı, 250 günlük yaşa kadar uzatıldı [127], bu da 16- katlık bir artışa karşılık gelir. Doğumdan 10 gün sonra SMN yükseltmesine başlamak herhangi bir fayda sağlamadı. Çarpıcı bir şekilde, hastalık fenotipi daha hafif SMA formlarında geri dönüşümlüdür. Bir orta SMA fare modelinde, semptom sonrası SMN olmayan tedavinin yararlı etkileri vardı [86].

Bununla birlikte, şiddetli SMA tip 1 farelerde semptom başlangıcından sonra tedaviyi yalnızca bir veya birkaç gün geciktirmek, motonöron kaybı üzerindeki faydayı belirgin şekilde azalttı [93, 249] ve nöromüsküler uç plakalardaki morfolojik değişiklikler devam etti[183]. SMN protein eksiklikleri ilk olarak motor ünitesinin distal ucunu etkiler [156, 208, 255]. Bu nedenle, ciddi vakalarda SMN proteininin eski durumuna döndürülmesi için en uygun zaman penceresi, nöromüsküler son plakların olgunlaşma seviyesine bağlıdır [147].

SMA'nın fare modelleriyle yapılan çalışmalar, ağır vakalarda optimal klinik etkinin doğum sonrası erken uygulamalara bağlı olduğunu göstermektedir. Bu aynı zamanda fare modellerinde SMN'den bağımsız terapötik yaklaşımlar için de gösterilmiştir [291]. Hastalarla yapılan iki klinik çalışmada benzer gözlemler yapıldı.

İki veya üç SMN2 kopyası olan bebeklerde tedaviye semptom öncesi dönemde başlamak, ilk semptomlar zaten ortaya çıktığında tedaviye başlamaktan çok daha güçlü etkilere sahipti. Nusinersen/Spinraza™ tedavisi 2 aydan daha kısa bir sürede başlatıldığında ve ortalama 2,9 yıllık tedaviden sonra çocukların %100'ü bağımsız oturma dönüm noktasına ulaşabildi. Üstelik hastaların %88'i bağımsız olarak da yürüyebiliyordu [59].

Buna karşılık, tedavinin etkilerinin, Nusinersen/Spinraza™ ile 2 kopya SMN2 bulunan çocuklarda semptomların başlamasından sonra başlatıldığı faz 3 denemesinde belirgin şekilde azaldığı ortaya çıktı. Semptom sonrası tedavi mortalitenin azalmasıyla sonuçlandı, ancak hastaların yalnızca %51'inde motor fonksiyonda iyileşme görüldü ve tedavinin başlamasından 13 ay sonra yalnızca %8'i bağımsız olarak oturabildi [89].

Sonuç olarak, SMNelevation'ın birkaç haftadan 5 aya kadar gecikmesi, motor kilometre taşlarının başarısını önemli ölçüde azaltabilir. Bu nedenle SMA'lı çocuklarda tedaviye tanı konulduktan hemen sonra başlanması önemli görünmektedir. Bu gözlemler aynı zamanda pre-semptomatik ve erken semptomatik vakaları saptamak amacıyla sistematik yenidoğan taraması için de güçlü bir argüman sağlamaktadır.

Semptomlar ortaya çıkmadan ve geri dönüşümsüz motonöron dejenerasyonu başlamadan önce, yenidoğan taramasıyla tespit edilen bebekler derhal tedaviye yönlendirilmelidir. SMN seviyeleri çok düşük olduğunda, motonöronlar kısa bir süre içinde işlevlerini kaybederler ve restorasyonun sınırlı olabileceği bir aşamaya doğru ilerlerler ve motornöron fonksiyonunun başarılı bir şekilde restorasyonu ve/veya hücresel yenilenme için zaman penceresinin kaçırılabileceği bir aşamaya doğru ilerlerler.

Spinraza™ başvurusunun ilk yıldaki masrafları yaklaşık 400$,000–500,000 (veya 400€,000–500,000) tutarındadır. Toplamda yıllık 250$000–300,000$ (veya 250€,000–300,000) hastanın yaşamı boyunca hesaplanır.

Tek bir Zolgensma™ uygulamasının maliyeti 2 milyon dolardır. Yakında giderek artan sayıda gen hedefli tedavi stratejisinin FDA ve EMA tarafından onaylanması bekleniyor. Bu tür tedavilerin maliyetleri sağlık hizmeti sağlayıcıları için sorun haline gelebilir.

For more information:1950477648nn@gmail.com