Spinal Müsküler Atrofi İçin Terapi Geliştirme: Müsküler Distrofiler ve Nörodejeneratif Bozukluklara İlişkin Perspektifler Bölüm 11

AAV bazlı mikro distrofin (μDys) gen transferi

DMD'ye yönelik nedensel tedaviler ideal olarak iskelet kasında distrofin ekspresyonunu yeniden sağlamalıdır. Ne yazık ki tam uzunluktaki distrofin geni, işlevsel bir AAV parçacığına sığdırılamayacak kadar büyüktür.

Yetersiz beslenme ve hafıza arasındaki ilişki çok dikkat çekti. İnsan vücudunun sağlıklı kalması ve beynin iyi çalışması için çeşitli vitaminlere, minerallere ve enerjiye ihtiyacı vardır. Yetersiz beslenme baş dönmesi, yorgunluk, reaksiyon yavaşlaması, konsantre olamama gibi sorunlara yol açarak kişilerin öğrenmesini ve günlük yaşamını etkileyebilir.

İnsan beyni, insan vücudunun en önemli organlarından biridir ve çalışması için büyük miktarda enerji ve besin gerektirir. Vücutta gerekli vitamin ve minerallerin bulunmaması beyin gelişimini etkileyerek zekanın azalmasına ve hafıza kaybına neden olabilir. Aynı zamanda yetersiz beslenme, sinir sisteminin normal çalışmasını da engelleyerek düşünmeyi ve konsantrasyonu etkileyebilir.

Bu nedenle iyi beslenme alışkanlıkları beyin sağlığı için son derece önemlidir. Bilim insanları balık yağı, ceviz, yer fıstığı, yaban mersini, yumurta, domates ve koyu renkli sebzeler gibi beyne iyi gelen birçok besin ve gıdayı araştırdı. Bu gıdalar beyindeki kan dolaşımını artırabilir, hafızayı ve öğrenme yeteneklerini geliştirebilir.

Özetle, yetersiz beslenmenin vücudumuz ve beynimiz üzerinde olumsuz etkileri olabilir, bu nedenle yeterli besin ve enerji almak için beslenmemize odaklanmalıyız. Sağlıklı bir yaşam tarzı sürdürerek hafızamızı geliştirebilir, bilişsel yeteneklerimizi geliştirebilir ve tüm potansiyelimizi gerçekleştirebiliriz. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir, çünkü Cistanche Deserticola aynı zamanda asetilkolin ve büyüme faktörlerinin seviyelerini arttırmak gibi nörotransmitterlerin dengesini de düzenleyebilir. Bu maddeler hafıza ve öğrenme için çok önemlidir. Ek olarak, Cistanche Deserticola kan akışını iyileştirebilir ve oksijen dağıtımını destekleyebilir, bu da beynin yeterli besin ve enerji almasını sağlayarak beyin canlılığını ve dayanıklılığını artırır.

Belleği güçlendirmek için ekleri bil'e tıklayın

Mevcut stratejiler, hastalığın hafifletilmesi için yeterli olan rezidüel fonksiyona sahip distrofinin kesik formlarını kullanarak bu darboğazı aşmaya çalışmaktadır [56]. Bu tür mikro-distrofin yapılarıyla gen terapisinin kullanıldığı ağaçtan bağımsız klinik araştırmalar halen devam etmektedir ([52]'de özetlenmiştir).

μDys ile devam eden bu klinik araştırmalardan birinin ilk sonuçları, kas liflerinin %80'inden fazlasının mikro-distrofin pozitif olduğunu ve tedavi sonrası biyopsilerde anlamlı μDys ekspresyonu olduğunu gösterdi (normalle karşılaştırıldığında %95,8) (Sarepta Therapeutics, Mikro-Distrofinden Olumlu Güncellenmiş Sonuçları Duyurdu DMD'li Hastaları Tedavi Etme Denemesi https://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-therapeutics-announces-23rd-internationalcongress-world)ve [75, 306 tarafından özetlenmiştir. ]
Ek olarak, μDys ile uzun süreli tedavinin bir köpek modelinde faydalı etkileri vardır[165]. MicroDys, kasılma aktin üzerindeki kuvvetleri iletmek amacıyla diğer proteinlerle etkileşimler için önemli olan tam uzunluktaki distrofinin tüm fonksiyonel unsurlarını içermez.

Bu amaçla, daha yüksek hücresel kurtarma aktivitesi sergilemesi beklenen, değiştirilmiş merkezi çubuk alanlarına sahip μDys'in yeni varyantları geliştirildi [240, 241] ve şu anda klinik deneylerde test ediliyor[178].

Şu anda takip edilen diğer bir seçenek, bazı protein-protein etkileşimlerinde distrofinden farklı olan, utrofinin kısaltılmış kodon optimizasyonlu versiyonu olan minyatür utrofinin (μUtro) kullanılmasıdır. Kas patolojisini önler ve büyük köpek modellerinde immünojenik olmayan bir şekilde ortaya çıkar. Ancak hastalık fenotipi üzerinde olumlu bir etki doğrulanmamıştır [280].

b1,4-N-asetilgalaktozaminiltransferazın (GALGT2) aşırı ifadesi üçüncü bir olasılıktır. GALGT2, distrofinin vekilleri olarak görev yapabilen anahtar hücre iskeleti bağlayıcı proteinlerin yukarı regülasyonunu uyarır [43, 328].

Klinik öncesi modellerde güvenliği kanıtlandıktan sonra bu terapi, insanlardaki güvenliğini değerlendirmek için şu anda faz I/IIa denemesinde test ediliyor. (Duchenne MuscularDystrophy-NCT03333590 için DeliverrAAVrh74.MCK.GALGT2'ye Gen Transferi Klinik Çalışması. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03333590 48).

Parkinson hastalığında (PD) AAV gen transferi

Parkinson hastalığı, başta motor sistem olmak üzere birçok nöron sistemini etkileyen, uzun süreli dejeneratif bir hastalıktır. En sık görülen semptomlar arasında titreme, sertlik, hareketlerde yavaşlama ve yürüme güçlüğü yer alır.

Hastalık ilerledikçe bilişsel ve davranışsal değişiklikler gibi motor olmayan semptomlar da belirgin hale gelir. Motor semptomlara substantia nigradaki dopaminerjik nöronların dejenerasyonu neden olur. Bu dopaminerjik nöronların kaybı, subtalamik çekirdeğin (STN) aşırı uyarılmasına yol açarak talamusun inhibisyonunun artmasına neden olur [203].

Bu nedenle Parkinson hastaları hareket başlatmadaki kusurlardan muzdariptir. Subtalamik çekirdeğin derin beyin stimülasyonu çekici bir tedavi seçeneği olarak ortaya çıkmaktadır çünkü Levodopa [80] ve diğer farmakolojik tedaviler bu hastalıktaki dejeneratif süreci durduramamaktadır. Bu nedenle, AAV vektörlerini kullanan gen stratejileri, derin beyin uyarımı ile birlikte Parkinson hastalığının tedavisi için bir seçenek olarak ortaya çıkmaktadır.

Halihazırda, Clinicaltrials.gov'da PD ve gen terapisini içeren çeşitli araştırmalar listelenmiştir. PH için gen terapisinin her şeyi kapsayan yaklaşımı, etkilenmeyen nöronal hücrelerdeki dopamin üretimini korumak ve bazal gangliyonların devrelerini işlevsel olarak sürdürmektir.
Bu amaçla, aromatik L-amino asit dekarboksilaz (VY-AADC01) için cDNA'yı kodlayan AAV2'nin MRI kılavuzluğunda uygulanması yoluyla doğrudan parankimal dağıtım oluşturulmuştur [46].

Orta derecede ilerlemiş Parkinson hastalığı ve ilaca dirençli motor dalgalanmaları olan 15 denek VY-AADC01 aldı. MRI kılavuzluğunda uygulama, PET ile değerlendirilen artan enzim aktivitesi ve doza bağlı klinik iyileşmeler sayesinde %20-40'lık putaminal kapsama elde etti.

Antiparkinson ilaçların eşzamanlı olarak azaltılması, diskinezi semptomlarının azalmasına yol açmıştır [46]. Benzer bir strateji, yerel GABA inhibisyonunu artırmak ve bu beyin yapısındaki patolojik hiperaktiviteyi düzeltmek için STN'ye MRI kılavuzluğunda AAV2-GAD (Glutamatdekarboksilaz) verilmesidir. PD hastalarının STN'sine Konveksiyonla güçlendirilmiş dağıtım (CED) aracılığıyla AAV2-GAD dağıtımıyla faz 1 ve 2 denemeleri gerçekleştirilmiştir[146, 171].

Bu hastaların motor semptomlarında iyileşmeler görüldü, ancak STN'nin derin beyin stimülasyonu ile elde edilebilecek düzeyde değil [171].

Alzheimer hastalığında (AD) gen terapisi yaklaşımları

Patolojik amiloid-(A) peptidinin oluşumunun AD sürecindeki ilk olay olduğuna inanılmaktadır. Amiloid plaklarının yükünü azaltmaya yönelik immünoterapiler de dahil olmak üzere önceki birkaç klinik deneme başarısız olduğundan veya yalnızca küçük etkiler gösterdiğinden [228], FDA artık bu kararı onayladı. Aducanumab, A'ya yönelik bir antikor olarak Aduhelm™ adı altında pazarlanmaktadır.

Bu tedavinin etkileri beklenenden daha az görünüyor ve bu da dikkatleri sinaptik işlev bozukluğu ve dejenerasyona müdahale eden potansiyel gen tedavilerine çekiyor.

Bu yaklaşımın teknik zorlukları PD'dekilere benzer. Girişimsel MRI kılavuzluğunda konveksiyonla geliştirilmiş doğum, yalnızca Parkinson hastalarının tedavisiyle ilgili değildir. Benzer şekilde, Alzheimer hastaları da viral gen transferinden ve bu teknik yaklaşımdan yararlanabilir. Bazı terapötik gelişmeler tau proteinine odaklanmaktadır [49, 329]. AD'li beyindeki patolojik tau, hiperfosforile edilmiş bir durumda yaygındır (yani, tau proteini içindeki birçok bölgede fosforile edilmiş). Bu translasyon sonrası modifikasyon, tau toplanmasına ve nörofibriler yumak oluşumuna karşılık gelir [133].

Yapısal olarak aktif tau kinaz-p38'in AAV aracılı gen transferinin, klinik öncesi demans fare modellerinde ileri bilişsel kusurlar mevcut olsa bile tau ile ilişkili demansı azalttığı gösterilmiştir [136]. Bu strateji henüz AD hastaları için klinik deneme aşamasına girmemiştir. Ancak BDNF'nin viral gen aktarımının kliniğe girmesi nedeniyle bu mümkün olabilir.

Bu deneme, kemirgen modellerinde BDNF iletiminin (transgenik ekspresyon veya infüzyonlar yoluyla), gelişmiş öğrenme ve bilişsel performansa karşılık gelen hastalık başlangıcından sonra sinaptik kaybı tersine çevirdiğini gösteren klinik öncesi çalışmalara dayanmaktadır. BDNF ayrıca primat modelinde lezyonun neden olduğu entorinal nöron ölümünü de önledi. Yaşlı maymunlarda BDNF, artan ortalama entorhinal nöron boyutlarına karşılık gelen görsel-uzaysal ayrım görevlerindeki performansları iyileştirmiştir [216]. Bu verilere dayanarak, Şubat 2021'de faz 1 klinik denemesi başladı.

Bu deneme, AD hastalarının veya Hafif Bilişsel Bozukluğu (MCI) olan hastaların beynine AAV2-BDNF'nin doğrudan enjeksiyonunun etkilerini değerlendirmektedir (Scott LaFee, Alzheimer Hastalığı için gen tedavisini değerlendirmek için İnsandaki İlk Klinik Çalışma, UC San Diego) Haber Merkezi 18 Şubat 2021).

Sonuçlar

Çocukluk çağı proksimal SMA'sı, kayıp veya mutasyona uğramış SMN1'in neden olduğu ve değişken SMN2 kopyaları tarafından modüle edilen, genetik olarak homojen bir hastalıktır. Bu, altta yatan hücresel kusurları tanımlamak ve SMA patofizyolojisinin anahtarı olan SMN proteini eksikliğini telafi edecek terapötik stratejiler geliştirmek için ideal bir durumdur. Bu durum üzerine yapılan kapsamlı araştırmalar, oligonükleotidler ve mRNA öncesi birleştirmeyi modüle eden moleküller ile tedavilerin geliştirilmesine olanak sağladı.

Ek olarak, AAV bazlı gen terapisi, nörodejeneratif hastalığın tedavisi için klinik aşamaya girmiştir. SMA vakalarının çoğuna yaşamın erken döneminde tanı konduğundan ve tedavi genellikle tanıdan hemen sonra başladığından, AAV'lere karşı immünolojik reaksiyonlar, yaşamları boyunca bu tür virüslere maruz kalan ileri yaştaki hastalara kıyasla daha az problemlidir.

Bu uygulamalarla elde edilen klinik deneyim, SMA'nın ötesinde benzer yaklaşımların geliştirilmesine ve optimize edilmesine yardımcı olabilir. Şu anda, terapötik stratejilerin geliştirilmesi devam etmektedir ve amiyotrofik lateral skleroz, Parkinson ve Alzheimer hastalığının yanı sıra kas distrofileri gibi diğer nörodejeneratif bozuklukların tedavisinde de bir fark yaratacağı umulmaktadır.

Kısaltmalar

3,4-DAP: 3,4-Diaminopiridin; 4-AP: 4-Aminopiridin; AAV: Adeno ile ilişkili virüs; AD: Alzheimer hastalığı; ALS: Amyotrofik lateral skleroz; ASO:Antisense oligonükleotid; ATXN2: Ataksin 2; ATP: Adenozin trifosfat; BBB:Kan-beyin bariyeri; BDNF: Beyin kaynaklı nörotrofik faktör; BMD: Beckermusküler distrofi; bp: Baz çiftleri; CED: Konveksiyonla geliştirilmiş dağıtım;CHIP1: Kalsinörin benzeri EF-el Proteini 1; CHOP NİYET: Philadelphia Çocuk Hastanesi'nde nöromüsküler bozuklukların bebek testi; CMAP: Bileşik kas aksiyon potansiyeli; CNTF: Siliyer nörotrofik faktör; BOS: Beyin omurilik sıvısı;DMD: Duchenne müsküler distrofi; DPR'ler: Homopolimerik dipeptit tekrar proteinleri; DSB: Çift sarmallı kopma; DSMA: Distal spinal müsküler atrofi; E:Embriyonik gün; EAP: Genişletilmiş erişim programı; EMA: Avrupa İlaç Ajansı; FALS: Ailesel amiyotrofik lateral skleroz; FDA: Gıda ve ilaç yönetimi; GABA: Gama aminobütirik asit; GAD: Glutamat dekarboksilaz; GDNF: Glial hücre kaynaklı nörotrofik faktör; GOF: Fonksiyon kazancı; gRNA:kılavuz-RNA; HFMSE: Hammersmith fonksiyonel motor ölçeği genişletildi; hIGF-1: rhIGFBP-3 ile karmaşıktır; HINE-2: Hammersmith bebek nörolojik muayenesi-2; IGF1: İnsülin benzeri büyüme faktörü 1; iPSC: Uyarılmış pluripotent kök hücre;ISS: İntronik ekleme susturucusu; JNK'ler: C-Jun N-terminal kinazlar; kb: Kilo bazı; LOF:İşlev kaybı; LTFU: Uzun vadeli takip; HBB: Hafif kognitif bozukluk;MMD: Mikrokistoid makula dejenerasyonu; MR: Manyetik Rezonans Görüntüleme;NCALD: Nörokalsin delta; NMJ: Nöromüsküler kavşak; OLE: Açık etiket uzantısı; ORF: Açık okuma çerçevesi; P: Doğum sonrası gün; PD: Parkinson hastalığı;PLS3: Plastin 3; PMO: Fosforodiamidat morfolino oligomeri; Ran: Tekrarla ilişkili AUG olmayan çeviri; RBP: RNA bağlayıcı protein; RULM: Revize Edilmiş Üst Ekstremite Modülü; sALS: Sporadik amiyotrofik lateral skleroz; scAAV: Kendi kendini tamamlayan AAV; SMA: Spinal müsküler atrofi; SMARD1: Solunum sıkıntısı tip 1 ile birlikte spinal müsküleratrofi; SMN: Hayatta Kalma Motor Nöronu; SNP:Tek nükleotid polimorfizmi; snRNP: Küçük nükleer ribonükleer parçacık;SOD1: Süperoksit dismutaz 1; STN: Subtalamik çekirdek; TrkB: Tropomiyozinle ilişkili kinaz.

Teşekkür

Taslak üzerinde eleştirel düşünmesi için Dr. Michael Briese'ye teşekkür ederiz.

Yazar katkıları

SJ ve MS incelemeyi tasarladı ve yazdı. LH incelemenin tasarlanmasına katkıda bulundu ve rakamları oluşturdu. LH, çizimler için Servier tıbbi sanatını kullandı (https://smart.servier.com). Tüm yazarlar makalenin son halini okuyup onayladılar.

Finansman

Yazarların laboratuvarındaki çalışmalar Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Grants JA 1823/3-1, 2-1 to SJ ve SE 697/6-1, 4-2, { tarafından desteklenmektedir. {6}} ve 7-1 toMS, Picoquant'ın bağışı, CalsER Ağı aracılığıyla BMBF ve Hermann ve Lilly Schilling Stiftung im Stifterverband derDeutschen Wissenschaft'ın desteği ve Cure SMA (JAB1920) tarafından SJ'ye.

Veri ve materyallerin mevcudiyeti

Uygulanamaz.

Beyannameler

Etik onayı ve katılım onayı

Uygulanamaz.

Yayın onayı

Uygulanamaz.

Rekabet eden çıkarlar

Yazarlar hiçbir rakip çıkar beyan etmemektedir.

Referanslar

1. Aartsma-Rus, A., Straub, V., Hemmings, R., Haas, M., Schlosser-Weber, G.,Stoyanova-Beninska, V., Mercuri, E., Muntoni, F., Sepodes, B., Vroom, E., &Balabanov, P. (2017). Duchenne kas distrofisi için ekson atlama tedavilerinin geliştirilmesi: Kritik bir inceleme ve öne çıkan konulara ilişkin bir bakış açısı [İnceleme]. Nükleik Asit Terapötikleri, 27(5), 251–259.https://doi.org/10.1089/nat.2017.0682

2. Ahn, AH ve Kunkel, LM (1993). Distrofinin yapısal ve fonksiyonel çeşitliliği. Doğa Genetiği, 3(4), 283–291.https://doi.org/10.1038/ng0493-283

3. Al-Zaidy, SA ve Mendell, JR (2019). Klinik çalışmalardan klinik uygulamaya: SMA Tip1'de gen replasman tedavisi için pratik düşünceler. Pediatrik Nöroloji, 100, 3–11.https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2019.06.007

4. Alami, NH, Smith, RB, Carrasco, MA, Williams, LA, Winborn, CS,Han, SSW, Kiskinis, E., Winborn, B., Freibaum, BD, Kanagaraj, A., Clare,AJ, Badders , NM, Bilican, B., Chaum, E., Chandran, S., Shaw, CE,Eggan, KC, Maniatis, T. ve Taylor, JP (2014). TDP-43mRNA granüllerinin aksonal taşınması, ALS'ye neden olan mutasyonlar tarafından bozulur [Araştırma Desteği, NIH, Ekstramural Araştırma Desteği, ABD Dışı Hükümet]. Nöron, 81(3),536–543.https://doi.org/10.1016/j.neuron.2013.12.018

5. Alrafah, A., Karyka, E., Coldicott, I., Iremonger, K., Lewis, KE, Ning, K. ve Azzouz, M. (2018). Plastin 3, motor nöron aksonal büyümesini teşvik eder ve spinal müsküler atrofili bir fare modelinde hayatta kalma süresini uzatır. Moleküler Terapi-Yöntemler ve Klinik Geliştirme, 9, 81–89.https://doi.org/10.1016/j.omtm.2018.01.007

6. Andersen, PM, Forsgren, L., Binzer, M., Nilsson, P., Ala-Hurula, V., Keranen, ML, Bergmark, L., Saarinen, A., Haltia, T., Tarvainen, I ., Kinnunen,E., Udd, B. ve Marklund, SL (1996). Asp90Ala CuZn-süperoksit dismutaz mutasyonu için homozigotluk ile ilişkili otozomal resesif yetişkin başlangıçlı tammiyotrofik lateral skleroz. 36 hasta üzerinde yapılan klinik ve soybilimsel bir çalışma [Araştırma Desteği, ABD Dışı Hükümet]. Beyin, 119(Bölüm 4), 1153–1172.https://doi.org/10.1093/brain/119.4.1153

7. Andersen, PM, Nilsson, P., Ala Hurula, V., Keranen, ML, Tarvainen, I.,Haltia, T., Nilsson, L., Binzer, M., Forsgren, L. ve Marklund, SL (1995). CuZn-süperoksit dismutazda bir Asp90Ala mutasyonu için homozigotluk ile ilişkili amyotrofik lateral skleroz. Doğa Genetiği, 10,61–66.

For more information:1950477648nn@gmail.com