Üç Doz Aşılama Omicron'a Karşı Nötralize Edici Antikorları Ortaya Çıkarıyor
Mar 22, 2022
İletişim:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
SARS-CoV-2 B.1.1.529 endişe türü (VOC) olan Omicron, ilk olarak Kasım 2021'de Güney Afrika'da tespit edildi ve BA.1 alt soyu şu anda Birleşik Krallık'ta baskın durumda. Omicron BA.1, spike proteininde 32 kodlama değişikliği içerir (ek p 2) ve yayılmasının ne ölçüde bulaşıcılıkta içsel bir artıştan veya önceki enfeksiyon kaynaklı ve aşı kaynaklı bağışıklıktan kaçıştan kaynaklandığı açık değildir.
Birleşik Krallık'ta BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) ve AZD1222 (ChAdOx1 nCoV-19, Oxford– AstraZeneca)COVID-19aşılar, birincil iki dozluk kursun bir parçası olarak uygulandı. Eylül 2021'den beri BNT162b2 veya mRNA1273 (Moderna) aşısının müteakip üçüncü dozu uygulanmıştır. Aşı kaynaklı antikorların omikronu nötralize etme yeteneğini belirlemek ve bunu BNT162b2 ve AZD1222,1 ile VOC nötralizasyonuna ilişkin önceki ölçümlerimizle karşılaştırmak için ,2 Legacy çalışma grubunun (NCT04750356) üçüncü bir analizini gerçekleştirdik. Legacy çalışması Ocak 2021'de University College London Hospitals ve Londra, İngiltere'deki Francis Crick Enstitüsü tarafından ulusal aşılama sırasında aşıya verilen serolojik tepkileri izlemek için kuruldu.COVID-19Prospektif olarak veya pozitif bir sonucun ardından işe alınan sağlıklı personel gönüllülerinde aşılama programıCOVID-19test, aşılamadan sonra. Yöntemlerin ve klinik kohortun ayrıntıları ekte mevcuttur. Eski çalışma, London Camden ve Kings Cross Sağlık Araştırma Kurumu Araştırma ve Etik komitesi (IRAS numarası 286469) tarafından onaylanmıştır ve University College London Hospitals tarafından desteklenmektedir.
Yüksek verimli bir canlı SARS-CoV-2 nötralizasyon testi kullanarak, 364 benzersiz katılımcıdan alınan 620 serum örneğinde omicron'a karşı nötralize edici antikor (NAb) titrelerini (NAbT'ler) belirledik (ek p 3) ve bunları alfaya karşı NAbT'lerle karşılaştırdık ve NAbT'ler ile ilişkili önemli aşı etkinliği verilerinin bulunduğu delta VOC'ler.3
BNT162b2 ile iki doz aşılamadan 2-6 hafta sonra örneklenen katılımcılarda, çoğu (166 [yüzde 83 ] 199), omicron'a karşı ölçülebilir bir NAbT'ye sahipti (ortalama yüzde 50 inhibitör konsantrasyon [IC50] 122 [IQR 46-173]), bu alfaya (medyan IC50 600 [IQR 384-1141]) karşı NAbT'lerden yedi kat daha düşük [yüzde 95 CI 6·3–7·4] ve üç kat [yüzde 95 GA 2·8-3·3] deltaya karşı NAbT'lerden daha düşük (medyan IC50 301 [IQR 171–572]; ek p 2). Bununla birlikte, BNT162b2 ile iki doz aşılamadan 12-16 hafta sonra örneklendiğinde, katılımcıların sadece yaklaşık yarısı (136 kişiden 69 [yüzde 51 ]) omicron'a karşı ölçülebilir bir NAbT'ye sahipken, hemen hemen hepsinde hala alfaya (131) karşı ölçülebilir bir NAbT vardı. [136 yüzde ]) ve delta (136 yüzde 132 [yüzde 97 ]). İkinci dozdan sonraki 10 hafta içinde omikron NAbT'deki düşüş önemliydi (χ2 p<>
AZD1222 ile iki doz aşılamayı takiben katılımcıların aynı analizi, ikinci dozdan 2-6 hafta sonra yarısından azının omikron'a karşı ölçülebilir bir NAbT'ye sahip olduğunu gösterdi (68'in %25'i [yüzde 37 ]), daha da düşüyor (beş [yüzde 19 ]). 26) ikinci dozdan 12-16 hafta sonra, çoğu katılımcıda ikinci AZD1222 dozundan 2-6 hafta sonra alfa (68'in 59'u [yüzde 87 ]) ve delta'ya (68'in 52'si [yüzde 76 ]) karşı ölçülebilir bir NAbT vardı. (Ek s 2). Özellikle, AZD1222 aşılamasından sonra NAbT'ler, katılımcıların hastalık yaşadıklarını bildirip bildirmemelerine göre önemli ölçüde farklılık göstermiştir.COVID-19semptomlar (χ2 p<0·0001): those="" who="" had="" received="" two="" doses="" of="" azd1222="" and="" had="" not="" experienced="">COVID-19ikinci aşı dozundan önceki semptomların büyük ölçüde omicron'a karşı saptanabilir bir NAb yanıtı yoktu (40'ın 29'u [yüzde 73 ]; ek sayfa 2, 4). Buna karşılık, iki doz BNT162b2 almış ve deneyimlememiş olanların sadece bir azınlığıCOVID-19semptomların omicron'a karşı saptanabilir bir NAb yanıtı yoktu (147'nin 24'ü [yüzde 16 ]), ancak bu grupta omicron'a karşı medyan NAbT, deneyimlenmemiş BNT162b2 alıcılarından önemli ölçüde düşüktü.COVID-19aşılamadan önceki semptomlar (medyan IC50 92 [IQR 42–158] vs 165 [122–387]; p<0·0001), which="" is="" consistent="" with="" previous="" results="" of="" nabts="" against="">
cistanche ilaç özelbağışıklık için
İki doz aşıdan sonra, 26 katılımcı Nisan ve Kasım 2021 arasında müteakip SARS-CoV-2 enfeksiyonuna maruz kaldı; Bunların 24'ü (yüzde 92) muhtemelen delta enfeksiyonlarıydı (ek) ve pozitif bir COVID-19 testinden 1-7 hafta sonra bir çalışma ziyareti için sunuldu (ek p 2). Aşı türünden bağımsız olarak tüm katılımcılar daha sonra omicronu nötralize edebildi (medyan IC50 573 [IQR 310–655]).
2021 Eylül'de Birleşik Krallık, İkinci dozlarını 6 aydan daha uzun bir süre önce almış olan Ortak Aşılama ve Bağışıklama Öncelik Grupları 1-9'daki kişiler için hedeflenen bir üçüncü doz takviye kampanyası başlattı. Bu gruplar arasında sağlık çalışanları, 50 yaşından büyük bireyler ve klinik olarak savunmasız kişiler yer almaktadır. Katılımcılar, üçüncü doz (n=80; ikinci dozdan bu yana geçen medyan gün sayısı 192 [IQR 188–202]) ve üçüncü dozdan sonra (n=85; medyan) bir çalışma ziyareti için davet edildi. üçüncü dozdan sonraki gün sayısı 20 [IQR 18–22]; medyan yaş 53 [IQR 45-59]). Tüm katılımcılar, üç dozun tamamı için BNT162b2 aldı (ek p 2). Üçüncü dozlarını almadan önce 80 katılımcının 34'ünde (yüzde 42) omicron'a karşı saptanabilir NAbT'ler vardı, oysa neredeyse tüm katılımcılar (85'in 82'si [yüzde 96 ]) üçüncü bir dozdan sonra omicronu nötralize etti ve medyan IC50 değeri 332 [IQR 193– 596]. BNT162b2'nin üçüncü dozundan sonra, aşılamadan yaklaşık 3 hafta sonra omicron'a karşı NAbT'ler alfaya göre sadece dört kat daha düşüktü (yüzde 95 GA 3,3-4,5) ve sadece iki kat daha düşüktü (yüzde 95 CI 1· 7–2.0) deltaya karşı.
Son olarak, Birleşik Krallık'ta mevcut olan iki sentetik monoklonal antikor tedavisinin omikronu nötralize edip edemediğini düşündük. Xevudy (sotrovirimab; Vir/GSK) omicron'u (geometrik ortalama IC50 385 ng/mL [yüzde 95 CI 354-419]) nötralize edebilirken, kombine casirivimab ve imdevimab (Ronapreve; Regeneron) 300 000 ng/mL'ye kadar konsantrasyonlar (ek p 2). Sotrovimab, omikronu nötralize etmede delta veya alfaya göre altı ila sekiz kat daha az etkiliyken, sotrovimab'ın ortalama serum konsantrasyonu, 500 mg infüzyondan (24,5 µg/mL) sonra 29 gün olmuştur4 burada ölçülen in vitro IC50'den 64 kat daha yüksektir .
satılık cistanchehakkındabağışıklık
Özetle, sonuçlarımız, özellikle AZD1222'nin iki aşı dozunun, omicron'a karşı güçlü bir NAb tepkisi oluşturmak için yetersiz olduğunu göstermektedir. İki doz aşılamadan önce veya sonra bir COVID-19 enfeksiyonu yaşayan katılımcılar, üçüncü doz BNT162b2 alan ve tutarlı bir şekilde aşı üretenlerde olduğu gibi, COVID-19 enfeksiyonu yaşamayanlara göre daha yüksek NAbT'ler üretti. omicron'a (ve alfa ve delta) karşı yüksek NAbT'ler.
Bu bulguların iki önemli sonucu vardır. İlk olarak, ilk olarak Çin'in Vuhan kentinde tespit edilen atalardan kalma başak proteinini kodlayan mevcut aşıların, hala omicron'a karşı diğer son VOC'ler ile enfeksiyon tarafından indüklenene eşdeğer bir NAb tepkisini indüklediğini öne sürüyorlar. Bu, atalardan kalma ve VOC sivri uçları arasındaki antijenik mesafenin dikkate alınmasıyla desteklenir.5,6 İkinci olarak, her başak varyantı, tanımlanmış çapraz reaktivite hiyerarşisi ile kendisine en yüksek NAbT'yi indükler gibi görünürken,7,8 son raporlara paralel olarak, rapel aşılamadan sonra heterolog sivri uçların çapraz tanınması önemli ölçüde azalır.5 Bu geniş yanıtı çeşitli kohortlarda (aşı tipi, önceki enfeksiyon, yaş, komorbiditeler) ilerideki olarak incelemek önemli olacaktır. güçlendirici aşılama stratejileri göz önünde bulundurulur.
Ayrıca, monoklonal antikor sotrovimab'ın (ancak casirvimab ve imdevimab'ı birleştirmedi), alfa ve deltaya göre azaltılmış kapasitede de olsa omikronu in vitro nötralize ettiğini bulduk. Bu bulgu, diğer ön raporlarla9 uyumludur ve İlaç ve Sağlık Ürünleri Düzenleme Kurumu tarafından Aralık 2021'de onaylandıktan sonra klinik olarak hassas yetişkinlerde sotrovimab kullanımına öncelik verilmesi planlarını destekler. 2022'de RECOVERY ve PANORAMIC denemelerinde sotrovimab üzerinde çalışma kararını desteklemek için, birden fazla ayar ve doz rejiminde etkinliğindeki herhangi bir değişikliği değerlendirmek ihtiyatlı olacaktır. omikron enfeksiyonu olanlar için mevcut diğer monoklonal antikor tedavisi için, sotrovimab kullanımını ek oksijen gerektirmeyenlerin ötesine genişletmeyi acilen düşünmek ihtiyatlı olacaktır; şu anda sotrovimab almak için onaylanmamış olabilir.
Genel olarak, sonuçlarımız, üçüncü bir BNT162b2 aşı dozundan sonra omicron'a karşı NAbT'lerin, ikinci BNT162b2 dozundan sonra deltaya karşı NAbT'lere benzer bir sırada olduğunu göstermektedir. Doku tropizmi veya bulaşıcılık gibi içsel viral özelliklerdeki değişiklikler, hastalıktan korunma ile ilişkili olan kesin NAb seviyesini değiştirebilse de, laboratuvarda ölçülen NAbT'ler, birçok varyantta semptomatik ve şiddetli hastalığa karşı korumanın en güçlü bağıntısı olmaya devam etmektedir.3,10
Gerçekten de, gözlemlediğimiz NAbT'ler, semptomatik hastalığa karşı aşı etkinliğinin ön epidemiyolojik verileriyle büyük ölçüde tutarlıdır.11
Burada sunulan kohortlar arasındaki karşılaştırmaların yaşa göre kafa karıştırdığını vurgulamakta fayda var: iki doz AZD1222'den sonra örneklenen katılımcılar, iki doz BNT162b2'den sonra örneklenen katılımcılardan önemli ölçüde daha gençtir (ortanca yaş 35'e karşı 45 yıl; p<0.0001; appendix="" p="" 3),="" whereas="" the="" converse="" is="" true="" for="" participants="" who="" were="" sampled="" after="" three="" doses="" of="" bnt162b2="" (median="" age="" 55="" years).="" comparison="" of="" this="" latter="" group="" to="" an="" older="" subset="" of="" the="" two-dose="" bnt162b2="" cohort="" (n="88;" age="" ≥45="" years;="" appendix="" p="" 5),="" however,="" shows="" similar="" results="" (appendix="" p="" 5).="" should="" the="" correlation="" between="" younger="" age="" and="" higher="" nabts="" we="" previously="" observed="" after="" two-dose="" vaccination1="" continue="" to="" hold="" true,="" our="" results="" would="" imply="" that="" absolute="" nabts="" after="" three-dose="" bnt162b2="" vaccination="" measured="" here="" is="" an="" underestimate="" of="" those="" in="" younger="" cohorts.="" ultimately,="" our="" observational="" study="" is="" constrained="" by="" the="" roll-out="" of="" the="" national="" covid-19="" vaccination="" program:="" further="" assessment="" of="" nabts="" in="" younger="" individuals,="" waning="" of="" nabts="" over="" time,="" and="" the="" effect="" of="" third-dose="" vaccination="" in="" participants="" who="" previously="" received="" two="" doses="" of="" azd1222="" (which="" has="" formed="" the="" backbone="" of="" the="" global="" vaccination="" program)="" will="" be="">
ekinakozitiçinbağışıklık
Sonuç olarak, sağlıklı, çalışma çağındaki yetişkinlerden oluşan grubumuzun sonuçları, genel nüfus için COVID-19'e karşı üç doz aşılama stratejisini desteklemektedir ve gözlemlenen geniş nötralize edici yanıt, üç doz aşılama sağlamak için acil küresel eylem önermektedir. mevcut VOC'lere (omikron dahil) karşı popülasyon bağışıklığını artırabilir ve yeni varyantların ortaya çıkmasını önlemeye yardımcı olabilir. Hemodiyalizde12 veya kanser tedavisi gören13 gibi yaşlı ve klinik olarak aşırı derecede savunmasız kişiler de dahil olmak üzere çeşitli popülasyonlardan yapılan çalışmalar, en fazla risk altında olan ve hastalanmaları durumunda sağlık hizmetleri kaynaklarından daha büyük bir paya ihtiyaç duyan gruplardaki bağışıklığı anlamak için kritik olmaya devam etmektedir. Genel olarak, çeşitli kohortlarda NAbT'leri zaman içinde izlemek kritik olmaya devam etmektedir. Hücresel bağışıklığın birçok yönü söz konusudur, ancak hem alfa VOC ile enfekte olan ve kombine casirivimab ve imdevimab ile tedavi edilen antikor-negatif yetişkinlerde mortalite azalmasına ilişkin ön raporlar14 ve eşzamanlı NAb azalmasına ve hastaneye yatış veya birden fazla popülasyonda ölüm15, NAb'nin SARS-CoV-2 varyantlarına karşı devam eden değerlendirmesinin, pandemi gelişmeye devam ettikçe COVID-19'ye karşı etkili bir stratejinin parçası olmaya devam edeceğini öne sürüyor.
Mary Wu, Emma C Wall, Edward J Carr, Ruth Harvey, Hermaleigh Townsley, Harriet V Mears, Lorin Adams, Svend Kjaer, Gavin Kelly, Scott Warchal, Chelsea Sawyer, Caitlin Kavanagh, Christophe J Queval, Yenting Ngai, Emine Hatipoglu, Karen Ambrose, Steve Hindmarsh, Rupert Beale, Steve Gamblin, Michael Howell, George Kassiotis, Vincenzo Libri, Bryan Williams, Sonia Gandhi, Charles Swanton, *David LV Bauer
Francis Crick Enstitüsü, Londra NW1 1AT, Birleşik Krallık (MW, ECW, EJC, HT, HVM, SK, GKe, SW, CSa, CK, CJQ, KA, SH, RB, SGam, MH, GKa, SGan, CSw, DLVB); Ulusal Sağlık Araştırmaları Enstitüsü (NIHR) University College London Hastaneleri (UCLH) Biyomedikal Araştırma Merkezi ve NIHR UCLH Klinik Araştırma Tesisi, Londra, Birleşik Krallık (ECW, HT, VL, BW); Dünya Çapında Grip Merkezi, Francis Crick Enstitüsü, Londra, Birleşik Krallık (RH, LA); University College London, Londra, Birleşik Krallık (YN, EH, RB, VL, BW, SGan, CSw); Bulaşıcı Hastalık Departmanı, St Mary's Hastanesi, Imperial College London, Londra, Birleşik Krallık (GKa)
Referans
1 Duvar EC, Wu M, Harvey R, et al. BNT162b2 aşılaması ile SARS-CoV-2 VOC B.1.617.2 ve B.1.351'e karşı antikor aktivitesini nötralize etme. Lanset 2021; 397: 2331-33.
2 Wall EC, Wu M, Harvey R, et al. AZD1222-, SARS-CoV-2 Delta VOC'ye karşı nötrleştirici antikor aktivitesini indükledi. Lanset 2021; 398: 207-08.
3 Cromer D, Stein M, Reynaldi A, et al. SARS-CoV-2 varyantlarına karşı koruma öngörücüleri olarak antikor titrelerini nötralize etmek ve güçlendirmenin etkisi: bir meta-analiz. Lancet Mikrop 2021; 3: E52–61.
4 İlaç ve Sağlık ürünleri Düzenleme Kurumu. Xevudy için ürün özelliklerinin özeti. 2 Aralık 2021.
5 Dejnirattisai W, Shaw RH, Supasa P, et al. Bağışıklama sonrası serum ile SARS-CoV-2 omicron B.1.1.529 varyantının azaltılmış nötralizasyonu. Lanset 2021; 399: 234–36.
6 Cele S, Jackson L, Khoury DS, et al. Omicron, Pfizer BNT162b2 nötralizasyonundan geniş ölçüde ancak eksik bir şekilde kaçar. Doğa 2021; 23 Aralık'ta çevrimiçi yayınlandı.
7 Faulkner N, Ng KW, Wu MY, et al. Ebeveyn SARS-CoV-2 suşlarına kıyasla B.1.1.7 ile enfeksiyonun ardından antikor çapraz reaktivitesinde azalma. Elife 2021; 10: e69317.
8 Reynolds CJ, Pade C, Gibbons JM, et al. Önceki SARS-CoV-2 enfeksiyonu, ilk aşı dozundan sonra varyantlara karşı B ve T hücre yanıtlarını kurtarır. Bilim 2021; 372: 1418–23.
9 Planas D, Saunders N, Maes P, et al. SARS-CoV-2 omikronunun antikor nötralizasyonuna önemli ölçüde kaçışı. Doğa 2021; 23 Aralık'ta çevrimiçi yayınlandı.
10 Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, et al. Nötralize edici antikor seviyeleri, semptomatik SARS-CoV-2 enfeksiyonuna karşı bağışıklık korumasının yüksek düzeyde tahminidir. Doğa Med 2021; 27: 1205–11.
11 Birleşik Krallık Sağlık Güvenliği Ajansı. UKHSA Varyant Teknik Brifingi 33. 21 Aralık 2021.
12 Carr EJ, Wu M, Harvey R, et al. Birleşik Krallık hemodiyaliz hastalarında COVID-19 aşılamasından sonra nötralize edici antikorlar. Lanset 2021; 398: 1038–41.
13 Fendler A, Shepherd STC, Au L, et al. Hematolojik maligniteleri olan hastalarda, katı kanserli hastalara kıyasla üçüncü COVID-19 aşısını takiben bağışıklık tepkileri azalır. Kanser Hücresi 2021; 29 Aralık'ta çevrimiçi yayınlandı.
14 RECOVERY İşbirlikçi Grup. COVID-19 (RECOVERY) ile hastaneye kabul edilen hastalarda Casirivimab ve imdevimab: randomize, kontrollü, açık etiketli bir platform denemesi. medRxiv 2021; 16 Haziran'da internette yayınlandı.
15 Kaikireddi SV, Cerqueira-Silva T, et al. COVID-19 hastane yatışlarına ve zaman içindeki ölümlere karşı iki doz ChAdOx1 nCoV-19 aşı koruması: İskoçya ve Brezilya'da geriye dönük, nüfusa dayalı bir kohort çalışması. Lanset 2021; 399: 25–35.
