Tocilizumab, Romatoid Artritli Hastalar İçin Böbrek Fonksiyonunu Korur

Temas:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Tocilizumab, AA amiloidoz ve son dönem böbrek hastalığı ile romatoid artritte böbrek fonksiyonunu korur: İki olgu sunumu

Makoto Fukuda, Naoki Sawa, Junichi Hoshino, Kenichi Ohashi, Miyazono Motoaki ve Yoshifumi Ubara

Giriş

Sekonder AA amiloidoz, uzun öyküsü olan hastalarda ortaya çıkan ciddi bir komplikasyondur.romatoid artrit(RA) ve serum amiloid A proteininden (SAA) oluşan fibrillerin hücre dışı birikimi ile karakterizedir. AA amiloidozunda amiloid birikimi için hedef organlar böbrek, gastrointestinal sistem ve kalbi içerir.Böbrekbiyopsi genellikle AA amiloidoz tanısı için yapılır [1]. Beritocilizumab, insanlaştırılmış bir anti-interlökin (IL)-6 reseptör antikoru ve tümör nekroz faktörü (TNF) inhibitörleri RA için standart tedavi olarak kullanıma sunulmuştur.romatoid artrit), AA amiloidoz, günümüzde tedavi edilebilir ve önlenebilir bir hastalıktır [2].Tocilizumabgastrointestinal amiloidin ortadan kalkmasını ve amiloid kalp hastalığının belirgin iyileşmesini ve RA remisyonunun sağlanmasını teşvik ettiği bildirilmiştir.(romatoid artrit)[3], ancak etkisitocilizumabböbreklerde AA amiloidozunda bildirilmemiştir. Burada progresyonu olan 2 hasta sunulmuştur.BöbrekDisfonksiyonbaşlatılmasından sonra engellenditocilizumabterapi.

Cistanche (Sistanşe)tubulosa böbrek hastalığını önler, örnek almak için buraya tıklayın

Vaka raporları Vaka 1

2008 yılında, 59 yaşında bir Japon kadın değerlendirilmek üzere kabul edildi.Böbrekhastalık. RA(romatoid artrit)1972 yılında başka bir hastanede el, diz, ayak bileği ve ayaklarda bilateral artropati ile başvurduğunda teşhis edildi. Tedaviye altın preparat ve nonsteroidal antienflamatuar ilaçların (NSAİİ) kombinasyonu ile başlandı ancak etkili olamadı. Prednizolon (PSL; günde 15 mg) ve bukilamin (BUC; günde 200 mg) 1987'de başlatıldı, ancak hastalığı aktif kaldı. Metotreksat (MTX;5 mg günlük) 1995 yılında başlanmış ancak bulantı nedeniyle kesilmiştir. 2002 yılında idrar proteininin dip-stick idrar testi ile pozitif olduğu tespit edildi ve BUC durduruldu. Daha sonra PSL(5 mg/gün) ve loksoprofen(50 mg/gün) ile tedaviye devam edildi. Bununla birlikte, idrar protein atılımı 2007 yılında artmış ve serum kreatinin (Cre) 1.96 mg / dL'ye yükselmiştir.

Başvuruda hasta 154.2 cm boyunda ve 44.0kg ağırlığında, kan basıncı 128/60 mmHg ve sıcaklığı 36.4°C'ydi. Fizik muayenede kalp ve akciğerlerde herhangi bir anormallik saptanmadı. Ellerinin, dizlerinin, ayak bileklerinin ve ayaklarının eklemlerinde bilateral şişlik ve deformite görüldü. Ek olarak, alt ekstremiteler ödemliydi. Servikal omurgası kararsızdı, fleksiyon üst ekstremitelerde uyuşukluğa neden oluyordu.

Laboratuvar bulguları şöyleydi: serum Cre 4.2 mg/dL, tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) 9.3 mL/dak/1.73m³, C-reaktif protein (CRP) 0.9 mg/dL ve SAA 43.2 idi. Ek olarak, romatoid faktör (RF) 59 U / mL'de pozitifti (normal:<10), and="" cyclic="" citrullinated="" peptide(ccp)="" antibodies="" were="" positive="" at=""><4.5).24-hour urinary="" protein="" excretion="" was="" 6.5="" g,="" and="" the="" urine="" sediment="" contained="" 1-5="" red="" cells="" per="" high-power="" field="" (hpf).="" the="" disease="" activity="" score="" (das)-crp="" was="" 7.1.="" radiographs="" showed="" deformation="" of="" the="" finger="" and="" foot="" joints="" as="" well="" as="" atlantoaxial="" joint="" subluxation.="" a="">BöbrekBöbrek hastalığının değerlendirilmesi için biyopsi yapıldı.

Şekil 1. Olgu 1'in renal biyopsi örneğinin hafif mikroskobik bulguları. a: PAS boyası; b: PAM boyası; c: Kongo kırmızı lekesi; d: AA amiloid; e: Kongo kırmızı lekesi; f: elektron mikroskobu.

Böbrek biyopsisi

4 glomerül içeren bir biyopsi örneğinin hafif mikroskobik incelemesinde her 4'ünde de global skleroz saptandı. Şiddetli tübüler atrofi vardı ve tübülointerstisyel fibrozis tüm hastaların ~% 95'ini kapladı.BöbrekKorteks. 4 glomerülün tümü, PAM-pozitif sınıra sahip amorf malzemenin çok modüler yapılarını içeriyordu. Bu materyal Kongo-kırmızı ve amiloid A için pozitifti, ancak k ve λ zincirleri, β-2 mikro-globulin ve transtiretin için negatifti (Şekil 1). Elektron mikroskobu, amiloid birikintilerine karşılık gelen 8-12 nm çapında rastgele düzenlenmiş fibriller gösterdi (Şekil 1f). Bu bulgulardan AA amiloidoz tanısı konuldu. Glomerüllere ek olarak, amiloid birikintileri esas olarak interlobüler arter duvarlarında ve tübülointerstisyumda gözlenmiştir (Şekil le). Mide, duodenum ve kolonun endoskopik biyopsisinde submukozal tabakanın küçük arter ve dokularında AA pozitif birikintiler saptandı (Şekil 2a).

cistanche vücut geliştirme

Klinik kurs

PSL kesildi ve Mayıs 2008'de çözünür tümör nekroz faktörü (TNF) reseptör inhibitörü (etanercept;25 mg) uygulamasına başlandı, ancak etkili değildi. Eylül 2008'e kadar, Cre 6.0 mg / dL'ye yükseltildi. Hemodiyaliz için arteriyovenöz fistül hazırlamak için ameliyat edildi. Etanercept kesildi ve insanlaştırılmış bir anti-interlökin-6 reseptör antikoru(tocilizumab;8 mg/kg= 360 mg/ay) Şubat 2009'da başlanmıştır. 3 ay sonra CRP'si 0.0 mg/dL'ye düştü ve DAS28-CRP yarası 2.12 idi. 2 yıl sonratocilizumabtedavide üriner protein atılımı 1.1 g/gün'e, Cre ise 4.0 mg/dL'ye düşürüldü. Daha sonra, Cre Aralık 2017'ye kadar 4.5-5.0 mg / dL aralığında kaldı. Ekim 2018'de osteoporoz için denosumab (NFkB ligandının reseptör aktivatörüne bağlanan bir insan monoklonal antikoru) ile tedavinin başlamasından sonra Cre 7.1 mg / dL'ye yükselirken, Haziran 2019'da 7.0 mg / dL'de kalmıştır (Şekil 3).

Gastroduodenal biyopsi Mayıs 2013 ve Mayıs 2017'de yapıldı. Her iki durumda da, submukozal kan damarlarında amiloid birikintisi saptanmadı (Şekil 2b).

Vaka 2

2012 yılında 71 yaşında erkek hasta hastanemize değerlendirilmek üzere yatırıldı.BöbrekDisfonksiyon. RA(romatoid artrit)1982 yılında iki taraflı el ve ayaklarda artropati geliştiğinde teşhis konmuştur. Tedaviye BUC ve Salazar sülfapiridin (SSAP) başlandı. Aralık 2009'da, MTX haftada 4 mg'da eklendi, ancak Ocak 2010'da anemi nedeniyle kesildi ve Şubat 2010'dan itibaren PSL (5 mg / gün) eklendi. Etanercept Aralık 2010'da başlandı ve abatacept (sitotoksik T lenfosit ile ilişkili antijen 4'ün (CTLA-4) hücre dışı alanına kaynaşmış immüno-globulin IgG1'in Fc bölgesi) ile tedaviye Mart 2011'de başlandı. Daha sonra, onunböbrek fonksiyonuazalmaya başladı.

Kabul edildiğinde, 167.1 cm boyundaydı ve 53.0 kg ağırlığındaydı, kan basıncı 115/83 mmHg ve sıcaklık 36.9 ° C'ydi. Her iki elin eklemleri şişmiş ve deforme olmuş ve alt ekstremitelerde ödem vardı.

Laboratuvar bulguları şöyleydi: Cre 2.8 mg/dL, eGFR 19.1 mL/dak/1.73 m², CRP 0.1 mg/dL, anti-CCP antikoru 590.0 U/mL ve SAA 16.5 ug/mL idi. İdrar proteini atılımı 0.06 g / gün idi ve idrar tortusu içeriyordu.<1 rbc="" per="" hpf.="" the="" das-crp="" score="" was="">

İlk böbrek biyopsisi

Bir ışık mikroskobik incelemesiBöbrek25 glomerül içeren biyopsi örneğinde 7 glomerülde global skleroz saptandı. Tübüler atrofi şiddetliydi ve tübülointerstisyel fibrozis tüm sistemin ~% 80'ini kapladı.BöbrekKorteks. Glomerüllerde, glomerüler vasküler kutupta, lobüler arterlerde ve tübülointerstisyel bölgede amorf tortular saptandı. Bu tortular Kongo kırmızısı ve amiloid A için pozitifti, ancak negatif çatallar ve zincirler, β-2 mikroglobulin ve transtiretin idi (Şekil 4). Mide ve duodenum biyopsisinde ayrıca submukozal tabakanın küçük arterlerinde ve dokularında AA amiloid birikintileri saptandı (Şekil 5a). Bu bulgular AA amiloidozunun tanısına yol açtı.

Klinik kurs

PSL 2 mg / gün'e kadar konik hale getirildi ve abatacept kesilirkentocilizumabAğustos 2012'de başladı. DAS28-CRP puanı 1.5'e düştü.PSL Şubat 2017'de durduruldu. Cre, Haziran 2019'da 2.82'den 2.5 mg / dL'ye düşmüş ve 2.3 mg / dL'de kalmıştır (Şekil 6).

İkinci böbrek biyopsisi

İkincisiBöbrekbiyopsi Nisan 2014'te yapıldı. Bir ışık mikroskobik incelemesiBöbrek36 glomerül içeren örnek, 20.Tubulointerstisyel fibrozis tüm korteksin ~% 80'ini kaplayan küresel skleroz ortaya çıkardı. Glomerüllerde ve küçük arterlerde amiloid birikintileri değişmedi veya ilk biyopsiye kıyasla hafifçe arttı. Bununla birlikte, tekrarlanan gastroduodenal biyopsi, amiloid birikiminde belirgin bir azalma gösterdi (Şekil 5b).

cistanche vücut geliştirme

Tartışma

Okuda ve ark.[4] Ocak 2012'den Aralık 2014'e kadar AA amiloidozunun teşhis edildiği 199 hastayı gözden geçirdi. Primer hastalık %60.3'ünde romatoid artrit, %11.1'inde sınıflandırılmamış otoimmün hastalık, %7.0'ında malignite, %4.5'inde inflamatuar barsak hastalığı, %4.5'inde kronik enfeksiyon ve %4.0'ında Castleman hastalığı idi. Majör klinik bulgular orta düzeydeydiBöbrekDisfonksiyon%46.2'sinde orta proteinüri %30.7'sinde ve ishal %32.2'sinde ishal Tanı %66.3 oranında gastroduodenal mukozal biyopsi, %22.1 oranında renal biyopsi, %5.5 oranında miyokard biyopsisi ve %4.0 oranında abdominal yağ biyopsisi ile konuldu. SAA üretiminin baskılanması, AA amiloidozunun kontrolü için önemlidir. SAA, IL-6, TNF ve IL-1 gibi pro-inflamatuar sitokinler tarafından stimülasyon nedeniyle karaciğerde üretilir, bu nedenle SAA'yı azaltmak için bu sitokinlerin seviyelerinin azaltılması arzu edilir. SAA düzeyleri TNF-α inhibitörleri ve abatacept gibi CTLA-4'ü hedef alan ajanlar tarafından azaltılsa da, normalizasyon her zaman elde edilmez. Öte yandan, I-6 inhibitörleri ile tedavinin çoğu hastada SAA seviyesini normalleştirebileceği bildirilmiştir [2,5]. ArasındaBöbrekRA'yı komplike hale getiren lezyonlar(romatoid artrit)membranoproliferatif glomerülonefrit, membranöz nefropati ve AA amiloidozis raporları sıktır [6]. -6 ve histolojik böbrek hasarı arasındaki ilişki ile ilgili olarak, farelerde yapılan deneyler I-6'nın glomerüler hipertrofi ve mezangial proliferasyonu desteklediğini göstermiştir [7]. Kuroda ve ark.[8] TNF-α inhibitörlerini RA'ya sekonder AA amiloidozlu 14 hastaya (10 hastada REMICADE ve 4 hastada etanercept) uyguladılar ve hem CRP hem de SAA'da azalma olduğunu bildirdiler. 14 hastanın dokuzuna iki kez gastrointestinal mukozal biyopsi yapıldı ve amiloid birikiminde azalma görüldü. Konuyla ilgili olarakböbrek fonksiyonu, 14 hastanın 4'ünde kreatinin klirensinde (CCr) iyileşme kaydedilirken, 5 hastada değişmedi ve 3 hastada bozulma gösterdi. İdrar protein atılımı 14 hastanın 3'ünde azalırken, 6'sında değişmedi ve 3'ünde arttı. Ek olarak, Ishii ve ark. [9], GA'da prednizolon ve etanercept ile tedaviye başladıktan sonraki 4 ay içinde gastrik ve duodenal mukozal amiloid birikintilerinin önemli ölçüde gerilediğini bildirmiştir.(romatoid artrit)AA amiloidozlu hastalar ve TNF-α inhibitörünün anti-enflamatuar etkisinin, amiloid birikintilerinin gerilemesini teşvik ettiği bildirilmiştir. Ek olarak, Yamada ve ark. [10] bir RA bildirmiştir.(romatoid artrit)nefrotik sendromlu ve AA amiloidozlu hastaBöbrekbiyopsi, proteinürinin başlamasından kısa bir süre sonra dramatik bir şekilde iyileştiğitocilizumab.

Bu nedenle, kısa vadeli iyileşme hakkında raporlar olmuştur.böbrek fonksiyonuve üriner protein atılımı (Tablo 1), ancak böbrek fonksiyonlarının uzun süre (2 olgumuzda 1l yıl ve 7 yıl) sürdürülmesi konusunda daha önce hiçbir rapor bulunmamaktadır. Refrakter RA'lı 27 hastada(romatoid artrit)En az bir biyolojik preparatla tedavi edilmiş olan Addimanda ve ark..[11] başladıktan 3 ay ve 6 ay sonra çeşitli parametreleri incelediler.tocilizumabterapi. Başlangıç çizgisi ile karşılaştırıldığında, CRP RF, anti-CCP antikoru, ESR ve DAS28'in azaltılmasını buldular ve steroid dozu da azaltılabilir.Tocilizumabdiğer biyolojik ajanlara dirençli hastalar için de etkili olduğu bildirilmiştir. Ayrıca, Nezaket ve ark.[12] üriner protein atılımını, GFR'yi vetocilizumabHistolojik olarak doğrulanmış AA amiloidozlu 12 hastada devam oranı. Sekiz hastada RA vardı(romatoid artrit)6'sında TNF-α inhibitör tedavisi öyküsü vardı ve 2'sinde zaten diyalize girilmişti. İdrar proteini atılımı 5±3.3 g/gün, GFR ise 53.6 idi.tocilizumab. Ortalama 13 aylık takip süresinden sonra,tocilizumab12 hastanın 7'sinde (%58) uygulamaya devam edilebildi.TocilizumabRA'lı 8 hastanın 6'sında hastalık aktivitesini kontrol etmede etkili oldu(romatoid artrit).Böbrekamiloid 3 hastada progresyon gösterdi ve 3'ünde stabil iken, idrar protein atılımı giderek azaldı. RA'lı 6 hasta arasında(romatoid artrit)Daha önce TNF-α inhibitörleri ile tedavi edilmiş olan amiloidoz, l'de düzeldi ve 3'ünde stabildi.

IgA nefropatisi olan hastalarda, "geri dönüşü olmayan nokta (PNR)", bundan sonra son aşamaya ilerlemeBöbrekhastalık kaçınılmaz hale gelir, 2.0 mg / dL'lik bir Cre (30-35 mL / dak / 1.73m2'lik bir eGFR'ye eşdeğer) olduğu bildirilmiştir [13]. Ancak, 2 vakamız şunu göstermektedir:tocilizumabtedavi kalıntıları koruyabilirböbrek fonksiyonuRA şehrinde(romatoid artrit)AA amiloidozlu ve son dönem böbrek hastalığı olan hastalar, böylece RA için PNR'yi değiştirir(romatoid artrit)AA amiloidozlu çünkü her iki hastanın böbrek fonksiyonları (eGFR: 19.1 ve 9.3mL/dak/1.73m²) başladıktan sonra 6 yıl ve 8 yıl boyunca korunmuştur.tocilizumabsırasıyla.

cistanche erkek faydaları

Başvuru

[1] Papa R, Lachmann HJ. İkincil, AA, Amiloidosis. Rheum Dis Clin Kuzey Am.2018;44:585-603.

[2] Okuda Y. AA amiloidozu, IL-6 inhibitörlerinin yararları ve beklentileri. Mod Romatol. 2019;29:268-274.

[3] Hattori Y, Ubara Y, Sumida K, Hiramatsu R, et al.TocilizumabAA amiloidozlu hemodiyaliz hastasında kalp hastalığını iyileştirirromatoid artrit. Amiloid.2012;19:37-40.

[4] Okuda Y, Yamada T, Ueda M, Ando Y. Japonya'da amiloid A amiloidozlu 199 hastanın ülke çapında ilk araştırması. Stajyer Tıp 2018;57:3351-3355.

[5] VinickiJP, De Rosa G, Laborde HA.Böbreksekonder amiloidozromatoid artrit: proteinüri remisyonu veböbrek fonksiyonuile iyileştirmetocilizumab. J Clin Romatol. 2013;19:211-213.

[6] Helin HJ, Korpela MM, MustonenJT, Pasternack AI.Böbrekbiyopsi bulguları ve klinikopatolojik korelasyonlarromatoid artrit. Artrit Romatizm. 1995; 38: 242-247.

[7] Brandt SJ,Bodine DM, Dubar CE,Nienhuis AW. Düzensiz interlökin 6 ekspresyonu, farelerde Castleman hastalığına benzeyen bir sendrom üretir. J Clin Invest.1990;86:592-599.