Ferroptozu Düzenleyen Geleneksel Çin Bitkisel İlaç Ekstraktlarının Çalışmasında Araştırma İlerlemesi Böylece Alzheimer Hastalığının Semptomunu İyileştiriyor

Soyut: Alzheimer hastalığı (AD)yaşlı popülasyonda sık görülen nörodejeneratif bir hastalıktır. Tipik klinik belirtisi ilerleyici hafıza bozukluğudur. Son yıllarda AD'nin biyolojik mekanizması üzerine yeni bir araştırma yönü olarak yükselen ferroptoz, ağırlıklı olarak demire bağımlı programlanmış hücre ölümü üzerine çalışmalar yapmaktadır. Çok sayıda kanıt, AD'nin beyindeki ferroptoz ile yakından ilişkili olduğunu göstermiştir. Ancak ferroptozun AD'de oynadığı rolün kesin mekanizması hala belirsizdir. En popüler araştırma sonuçlarından biri, AD'nin demir metabolizması bozuklukları, lipidperoksidasyon ve amino asit metabolizması tarafından indüklenebileceğini ve dolayısıyla beyindeki demir iyonlarının birikmesini etkileyebileceğini göstermektedir. Şimdiye kadar, Rhodiola rosea, polygalarroot, ginkgo biloba, Cistanche, Poria cocos vb. gibi geleneksel Çin bitkilerinin AD tedavisi için bazı etkili kimyasal bileşenleri derinlemesine incelenmiştir. Bu geleneksel Çin bitkileri AD tedavisinde dikkate değer etkiler göstermiştir. ferroptozu hedef alıyor. Bu bağlamda bu derlemede beyindeki demir metabolizması ve ferroptozun özellikleri sistematik olarak ele alınmakta ve ferroptozun metabolik düzenleme mekanizması üzerinde durulmaktadır. Bu arada, bu derleme aynı zamanda ferroptoz ve AD arasındaki bağlantıyı da tartışıyor. Ayrıca, geleneksel Çin bitkilerinde bulunan ve AD'yi iyileştirebilen etkili bileşimleri de listeliyor.ferroptozun engellenmesigelecekte roptoz inhibitörlerinin geliştirilmesi ve araştırılması için referans bilgisi sağlamak amacıyla.

Anahtar Kelimeler: Alzheimer hastalığı;Geleneksel Çin ilaçları;Ferroptoz;Etki mekanizması;İnceleme

İÇİN YÜKSEK KALİTELİ CISTANCHE HERBAALZHEIMER HASTALIĞI (AD)TEDAVİ

Alzheimer hastalığı (AH)yaşlılarda yaygın görülen nörodejeneratif bir hastalıktır ve tipik klinik belirtisi ilerleyici hafıza bozukluğudur. 1906'da Alman bilim adamı Alois Alzheimer, kronik ilerleyici demansı olan yaşlı bir kadın hasta vakasını ilk kez bildirdi. Ölümden sonra yapılan otopsi, beyin atrofisi, nörofibriler yumaklar (NFT'ler) ve senil plaklar (SP) gibi beyin patolojik değişikliklerini ortaya çıkardı [1]. En son epidemiyolojik araştırma, Çin'de 60 yaş üstü yaklaşık 15,07 milyon demans hastasının bulunduğunu ve bunların 9,83 milyonunun AD hastası olduğunu göstermektedir [2]. 2050 yılına gelindiğinde demansın küresel prevalansının 2 kat artacağı tahmin edilmektedir (3). AD'nin iki ana patolojik özelliği, amiloid proteini (A) merkezli hücre dışı SP ve yüksek düzeyde fosforile edilmiş mikrotübül ile ilişkili proteinden (Tau) oluşan hücre içi NFT'lerdir. AD'nin kesin nedeni ve spesifik ilerleme mekanizması hakkında net bir sonuca varılamadığı için çoğu klinik çalışma A ve Tau proteinlerine odaklanmaktadır ancak mevcut araştırma sonuçları ideal değildir. Bu nedenle AD'nin potansiyel mekanizmasını tam olarak açıklığa kavuşturmak için yeni yönlerin daha fazla araştırılması gerekmektedir.

Demir birikimitetikleyebilirferroptozyeni keşfedilen birdemire bağımlı programlanmış hücre ölümüMorfolojik, biyokimyasal ve genetik olarak apoptozdan, çeşitli nekroz formlarından ve otofajiden farklıdır. Temel olarak nekroz ve apoptozun tipik özelliklerinden yoksun, azalmış hücre hacmi ve artan mitokondriyal membran yoğunluğu ile kendini gösterir. İlgili deneysel çalışmalar, uzun süreli yüksek dozda demire maruz kalmanın, demir homeostazisini ve dağılımını etkileyebileceğini, oksidatif stresi artırabileceğini, mitokondriyal fonksiyon bozukluğunu ve DNA oksidatif hasarını ağırlaştırabileceğini ve nöron kaybına neden olarak AD riskini artırabileceğini göstermiştir [5]. Ek olarak, bazı çalışmalar, glutatyon peroksidaz 4 (GPX4), çözünen taşıyıcı aile 7 üyesi 11 (SLC7A11), asetil-CoA sentetaz uzun gibi ferroptozla ilişkili proteinlerin AD farelerinin hipokampal dokusunda daha fazla eksprese edildiğini bulmuştur [6] -zincir ailesi 4 (ACSL4) ve fosfatidiletanolamin bağlayıcı protein 1 (PEBP1). Yukarıdaki kanıtlar bir dereceye kadar ferroptozun AD'nin patogenezinde rol oynadığını göstermektedir. Son yıllarda AD'yi düzenlemek için ferroptoz yolunu hedef alan nöroprotektif ilaçlar da giderek gelişmiş, özellikle de AD'de ferroptosisi düzenlemede geleneksel Çin tıbbındaki doğal aktif bileşenler üzerine araştırmalar yapılmıştır. Bu makale, ferroptoz sürecini hedefleyen gelecekteki ilaç araştırmaları ve geliştirmelerine yardım sağlamak amacıyla AD'deki ferroptoz mekanizmasının araştırma ilerlemesini ve ferroptozu düzenleyen doğal geleneksel Çin tıbbı bileşenlerini gözden geçirmektedir.

İÇİN YÜKSEK KALİTELİ CISTANCHE HERBAALZHEIMER HASTALIĞI (AD)TEDAVİ

1 Literatür arama stratejisi

PubMed ve CNKI veritabanları bilgisayarla tarandı ve arama süresi Ocak 2018'den Haziran 2024'e kadar belirlendi. Çince arama terimleri arasında "demir homeostazisi", "ferroptoz", "demir metabolizması", "aşırı demir yükü" ve "Alzheimer hastalığı" yer alıyordu. " ve İngilizce arama terimleri arasında "demir homeostazisi", "demir ölümü", "demir metabolizması", "aşırı demir yükü" ve "Alzheimer hastalığı" yer alıyordu.

Dahil edilme kriterleri: Demir homeostazisi, ferroptoz, demir metabolizması, aşırı demir yükü vb. ile Alzheimer hastalığı arasındaki ilişkiyi ve etki mekanizmasını içeren literatür. Hariç tutma kriterleri: Bu makalenin konusuyla ilgili olmayan, yayınlanmamış ve orijinal metni elde edilemeyen literatür.

2 Demir ve beyin hücrelerindeki metabolizması

Beyinde en çok bulunan geçiş metali, mitokondriyal fonksiyon, nöronal miyelinasyon ve nörotransmiterlerin sentezi ve metabolizması gibi çeşitli hücresel süreçlerde yaygın olarak bulunan demirdir. Bu nedenle demir metabolizmasının sıkı bir şekilde düzenlenmesi gerekir. Hem demir eksikliği hem de aşırı yüklenme beyin fonksiyon bozukluğuna neden olabilir. Örneğin bebeklerde ve küçük çocuklarda beyindeki demir eksikliği zeka geriliğine ve psikomotor bozukluklara yol açabilir. Yaşlanan beyinde demirin aşırı birikmesi, Alzheimer dahil çeşitli nörodejeneratif hastalıkların ortaya çıkmasıyla yakından ilişkilidir. Hücresel düzeyde demir homeostazisi, yalnızca demir emilimi (içeriye akış) proteinlerinin membran üzerindeki fizyolojik ifadesine değil, aynı zamanda demir salınımı (akış) proteinlerinin membran üzerindeki fizyolojik ifadesine de bağlıdır. Daha önce yapılan çok sayıda çalışma, kan-beyin omurilik sıvısı bariyerinin (BBB) ​​endotel hücrelerinin beyindeki demir emilimini düzenleyen bölgeler olduğunu göstermiştir. Beyindeki demir emilimi, transferrin/transferrin reseptörünü (Tf/TfR1), ferritin ağır zincirini (FTH1), laktoferrin-laktoferrin reseptörünü (Lf/LfR) ve salgı p97-glikozilfosfatidilinositol (GPI) bağlantılı p97'yi (sP97/GPI-) içerir. P97) yolları [9].

Nöronların, oligodendrositlerin, mikrogliaların ve astrositlerin zarlarında TfR1 ve iki değerlikli metal iyon taşıyıcı 1'in (DMT1) varlığı, bunların transferrine bağlı demiri (Tf-Fe) veya transferrine bağlı olmayan demiri (NTBI) alma yeteneklerini gösterir. TfR1/DMT1 veya DMT1 yolları yoluyla, ardından ferroportin 1 (Fpn1)/seruloplazmin (CP) ve/veya Fpn1/heparin (Heph) yollarının aracılık ettiği demir salınımı gelir [10]. Demir düzensizliği AD'de önemli bir süreçtir ve ferroptoz, beyindeki demir düzensizliğini nöron ölümüyle ilişkilendiren yeni ortaya çıkan bir mekanizmadır.

3 Ferroptoz ve metabolik mekanizması

3.1 Ferroptoz

Ferroptoz, demire bağımlı olan ve lipid peroksidasyonu tarafından yönlendirilen düzenlenmiş bir hücre ölümü modudur. Önceki çalışmalar, AD hastalarının beyin dokusunun sıklıkla ferroptoz ile tutarlı patolojik değişiklikler gösterdiğini göstermiştir [11]. Aynı zamanda insan Alzheimer hastalarının beyin dokusunda yüksek ferritin ve demir gözlemlenebilir [12]. Ek olarak, ölüm sonrası insan beyin dokusu örneklerindeki toplam demir düzeyi, AD tanısından sonra bilişsel gerileme oranıyla pozitif olarak ilişkilidir [13]. Bunlar ferroptoz ile AD arasında yakın bir ilişki olduğunu tam olarak kanıtlamaktadır. Ferroptozun tipik özellikleri arasında hücre morfolojisindeki spesifik değişiklikler (mitokondriyal yoğunlaşma, kristaların kaybolması, çift membran yoğunluğunun artması), reaktif oksijen türlerinin (ROS) ve lipit peroksitlerin demire bağlı toplanması, glutatyonun (GSH) kaybı, GPX4'ün inaktivasyonu yer alır. ve benzersiz bir düzenleyici gen seti [14].

3.2 Ferroptozun metabolik mekanizması

Ferroptozun metabolik düzenleme mekanizması yurtiçinde ve yurtdışında nispeten karmaşık olduğundan ve birçok husus hala belirsiz olduğundan, aşağıdakiler temel olarak ferroptozun AD sürecine olası katılımını üç açıdan açıklamaktadır: demir metabolizması bozukluğu, lipit peroksidasyonu ve amino asit metabolizması .

3.2.1 Demir metabolizması bozukluğu: Demir homeostazisinin sürdürülmesi, demirin alımı, depolanması, kullanılması ve atılımı dahil olmak üzere demir metabolizmasının normal işleyişini gerektirir. Demir düzensizliği ferroptozun işaretlerinden biridir. İlgili çalışmalar aşırı demir yükünün patolojik süreçler sırasında in vivo ve in vitro olarak ferroptozu doğrudan indükleyebileceğini göstermiştir [15]. Ferritin bozunmasının arttırılması veya ferritin ekspresyonunun inhibe edilmesi, hücre içi demir havuzunu (LIP) artıracak ve hücrelerin ferroptoza duyarlılığını artıracaktır. Örneğin, Alzheimer'lı beyinlerin hipokampusunda hepsidin ve ferroportinin ekspresyon seviyeleri önemli ölçüde azalmıştır [16]. Ek olarak, Nedd4 ailesiyle etkileşime giren protein 1'in (Ndfip1) düşük ekspresyonu, DMT1'in bozulmasını azaltarak ve demir birikimini artırarak AD'nin patogenezinde rol oynayabilir [17]. Nükleer faktör E2-ilişkili faktör 2 (NRF2), demir metabolizmasını etkileyerek transferrin reseptörü 1'in ekspresyonunu inhibe ederek hücrelerin ferroptoza duyarlılığını düzenler [18]. Bir çalışma, demirin mikroglial ferroptozu ve nöron ölümünü indükleyerek AD'nin ilerlemesini destekleyebileceğini göstermiştir [19]. Demir toplanmasına yalnızca Tau fosforilasyonu değil, aynı zamanda demirin iki değerlikli ve üç değerlikli durumlar arasındaki geçişi de aracılık eder. Hiperfosforile Tau, üç değerlikli demir iyonlarıyla birleşerek çözünmeyen maddeler oluşturur ve AD'li beyinlerde NFT'lerin oluşumuna yol açar [20]. Ek olarak, demir metabolizmasının bozulması, hücre içi kararsız demirin anormal bir şekilde artmasına yol açar, bu da daha sonra Fenton reaksiyonunu ve Haber-Weiss reaksiyonunu tetikler, serbest radikaller üretir ve ferroptozu aktive eder [21]. Kısacası demir emiliminin artması veya demir deposunun azalması hücrelerin ferroptoza duyarlılığını etkileyecektir. 3.2.2 Lipid peroksidasyonu: Büyük miktardaki lipit peroksitlerin öldürücü düzeyde birikmesi ferroptozun başka bir özelliğidir. Lipid peroksidasyon metabolitleri amiloid plaklarla birlikte lokalizasyon gösterir ve AD ilerlemesi ile yüksek oranda ilişkilidir [22].

AH patolojisinde lipit ROS birikimi ve azalmış kortikal GSH içeriği gözlemlenmiştir [23]. Lipid peroksit birikimi ferroptozun temelidir. Lipid metabolomikleri, ferroptoz sürecindeki araşidonik asit (AA) ve adrenik asit (AdA) gibi çoklu doymamış yağ asitlerinin oksidasyon reaksiyonlarına karşı en duyarlı lipitler olduğunu ve üç sentez tarafından kolayca düzenlendiğini göstermektedir: ACSL4, lisofosfatidil transferaz 3 (LPCAT3) ve lipoksijenaz (LOX). Lipid peroksidasyonu sırasında, araşidonik asit-CoA ve adrenoil-CoA katalize edilir ve son olarak, LOX'in katalizi altında AA/AdA-PE-OOH üretilir veya ayrışma yoluyla 4-hidroksi gibi toksik ikincil ürünler üretilir. -2-nonenal (4-HNE) veya malondialdehit (MDA). Sürekli oksidasyon reaksiyonu, hücre zarı ve plazma zarının yapısında ve fonksiyonunda geri dönüşü olmayan hasara neden olur, hücre zarında gözeneklerin oluşmasına ve ardından nöronların ferroptozunu başlatarak sinir sisteminde hasara neden olur. Deneyler, yukarıdaki üç sentezin devre dışı bırakılmasının veya inhibe edilmesinin, ferroptozun [24-26] ortaya çıkmasını ve gelişmesini engelleyebileceğini göstermiştir.

3.2.3 Amino asit metabolizması: Amino asit metabolizması ferroptozda önemli bir rol oynar. Ferroptozu etkileyen iki önemli oyuncu sistin/glutamat antiporter (sistem Xc-) ve GPX4'tür. Çözünen madde taşıyıcı ailesi SLC7A11, Xc- sisteminin vazgeçilmez bir bileşenidir.

GPX4, ferroptozu tetiklemek için önemli bir hedeftir ve antioksidan GSH sisteminde bir çekirdek enzimdir [27]. Hücresel GSH'nin tükenmesi ve GPX4'ün inaktivasyonu, LPO'ya aracılık eder ve ferroptozda rol oynar ve ferroptozun ana düzenleyicisi olarak görev yapabilir [28]. Çalışmalar, hipokampus ve frontal korteksteki GSH düzeyinin AD'yi öngörmede bir biyobelirteç olabileceğini göstermiştir [13]. Ek olarak ilgili deneyler, AD sıçanlarında ferroptozun temel faktörleri olan GPX4 ve SLC7A11 ekspresyonunun azaldığını ve Fer-1 tedavisinden sonra iyileşen TfR seviyesinin arttığını gözlemlemiştir [29], bu durum şunu göstermektedir: hücrelerde normal GSH seviyelerinin ve GPX4 fonksiyonunun sürdürülmesinin ferroptoz oluşumunu engelleyebileceği. Ferroptoz, GPX4 aktivitesini doğrudan inhibe edebilen Erastin ve RSL3, özellikle de RSL3 dahil olmak üzere belirli küçük moleküller tarafından indüklenebilirken, Erastin, sistem Xc-'yi inhibe ederek GSH ve GPX4'ün biyosentezini dolaylı olarak azaltır [17]. GPX4'ün dolaylı veya doğrudan inhibisyonu olsun, lipid peroksitleri temizlemede yetersiz yeteneğe, hücrelerde lipid peroksitlerin birikmesine ve ferroptozu tetiklemesine yol açacaktır.