Diyabetik erektil disfonksiyon için geleneksel Çin tıbbı: RHOA, NRF2, MAPK ve PKC yollarını hedefleme

3. Rhoa/rho sinyal yolu

3.1 RHOA/RHO sinyal yolu ve DMED

Chitaley ve ark. [30] penil corpus kavernosum dokusunda endojen rho kinaz (kaya) ekspresyonunu tanımlayan ilk kişilerdi. Son yıllarda, çok sayıda çalışma RhoA/Rho kinaz yolunun diabetes mellitus kaynaklı erektil disfonksiyon (DMED) gelişiminde rol oynadığını göstermiştir [31-33]. Bu yoldaki Rhoa, RAS ile ilgili Rho ailesine ait küçük bir GTP bağlayıcı proteindir. Öncelikle, aktif olmayan GSYİH'ya bağlı ve aktif GTP'ye bağlı formlar arasında moleküler bir anahtar görevi gören guanozin difosfata (GSYİH) bağlı aktif olmayan bir durumda bulunur.

Rho kinaz, iki izoformlu bir serin/treonin kinazdır: Rock1 ve Rock2. Bu kinazlar hücre içi Ca²⁺ konsantrasyonunu arttırabilir, sitoplazmik Ca²⁺'nin kalmoduline bağlanmasını teşvik eder, böylece miyozin hafif zincir kinaz (MLCK) aktive eder. MLCK daha sonra miyozin ışık zincirini fosforile eder, miyozin ve aktin filamentlerinin çapraz bağlanmasına yol açar, sonuçta düz kas kasılmasına neden olur ve erektil disfonksiyona katkıda bulunur [31].

Y -27632 oldukça seçici bir kaya inhibitörüdür. Çalışmalar, kaya inhibitörü y -27632 intrakavernosal enjeksiyonunun veya yaşlı sıçanlarda baskın negatif bir mutant rhoa'yı kodlayan bir adenovirüsün RhoA yolunu inhibe edebileceğini, kaya aktivitesini azaltabileceğini ve hem bazelde hem de elektriksel stimülasyonun ardından intrakaverernal basıncın iyileştirilebileceğini göstermiştir [34]. Ek olarak, y -27632, hipogonadizmli hadım edilmiş sıçanlarda erektil fonksiyonu iyileştirir ve izole edilmiş korpus kavernosum düz kas dokusunun maksimum gevşemesini sağlar [35-36].

 

 

 

ED için bitkisel cistanche far.

 

3.2 Geleneksel Çin Tıbbı Rhoa/Rho Yolu üzerinden DMED'de müdahale ediyor

ED'deki RhoA yolunun yaygın tutulumu onu klinik uygulamalar için rasyonel bir farmakolojik hedef haline getirir [37]. .Tianjing Tongluo formülü,Xianlingpi, Shudihuang, Shuizhi, VeChuanniuxi, endotel fonksiyonunu iyileştirdiği ve vasküler hasarı onardığı gösterilmiştir. Yu Xudong ve ark. [31], bu formülün, RhoA/Rho yolunda RhoA, ROCK1 ve ROCK2 proteinlerinin ekspresyonunu aşağı regüle ederek, serum testosteronu (T) arttırarak ve ENOS aktivitesini aktive ederek STZ ile indüklenen DMED sıçanlarında erektil fonksiyonu iyileştirebileceğini bulmuşlardır.

Schisandrin B, Lignan bileşenlerinden biriSchisandra Chinensis, antienflamatuar, antioksidan, hepatoprotektif ve immünoregülatör özelliklere sahiptir. Guo Pengpeng [38], DMED sıçanlarında Schisandrin B'nin 8 haftalık oral uygulamasından sonra, korpus kavnosum artan, rhoA/Rock//////////fosforilatlanmış miyozin fosfataz hedef subayı 1'in (faktörleri tomurcuklanmasının ekspresyonunun (rhoA/Rock//rock/fosforlu faktörlerin ekspresyonunun (faktörlerin ekspresyonunun (faktörleri). Bu, Schisandrin B'nin RhoA/Rock ekspresyonunu inhibe ederek ve ENOS/NO'nun yukarı regüle ederek erektil fonksiyonu arttırabileceğini düşündürmektedir.

Buyrang Huanwu Secoction,Shanzhuyu, Huangqi, Taoren, Dangguiwei, Shanyao, Honghua, Chishao, Dilleg, Chaihu, Dangshen, Chuanxiong, Shudihuang, Gegen, VeSanqi, kan dolaşımını teşvik etmek, Qi'yi yenilemek, özü beslemek ve penil vasküler sistemin iyileştirilmesi gibi birçok etkiye sahiptir. Klinik çalışmalar, kaynatmanın serum testosteronu arttırabileceğini ve östradiol (E2), luteinize edici hormon (LH), folikül uyarıcı hormon (FSH) ve prolaktin (PRL) azaltabileceğini, böylece erektil fonksiyonu iyileştirebileceğini göstermiştir [39].

Hayvan çalışmalarında,Buyrang Huanwu SecoctionAlfa-Smooth kas aktin (-sma) seviyelerini yukarı regüle ederken, RhoA, Rock2 ve Dönüştürücü Büyüme Faktörü-Beta 1'in (TGF - 1) Penil Doku'ndaki ekspresyonunu (TGF - 1). Corpus kavernosum fibrozunu inhibe ederek ve inflamasyonu azaltarak erektil fonksiyonu geliştirdi [40].

Bu çalışmalar, Schisandrin B gibi aktif bileşenlerin veya bileşik formüllerin toplu olarak göstermektedir.Tianjing Tongluo formülü, VeBuyrang Huanwu SecoctionRHOA/RHO sinyal yolunu inhibe ederek DMED'i iyileştirebilir. Mekanizmaları arasında oksidatif stresin azaltılması, iltihaplanmayı hafifletme, korpus kavernosumunda fibrozu önleme ve pürüzsüz kasın gevşetilmesi, sonuçta erektil fonksiyona yol açtığını içerir.

4. NRF2 sinyal yolu

4.1 NRF2 sinyal yolu ve DMED

Nrf2/IN sinyal yolu üç çekirdek molekül içerir: NRF2, Kelch benzeri ECH ile ilişkili protein 1 (KEAP1) ve antioksidan tepki elemanı (IS) [41]. NRF2, çeşitli üreme sistemi hastalıklarında antioksidan genlerin önemli bir pozitif regülatörüdür. Eksikliği, antioksidan faktörlerde ve enzim aktivitelerinde bir azalmaya yol açar, bu da hücre içi redoks homeostazında dengesizliğe neden olur.

Keap1 sitoplazmik bir protein şaperonudur. Oksidatif stres altında, NRF2 KEAP1'den ayrılır ve çekirdeğe translokasyon yapar, burada redoks dengesini geri kazanmak için çeşitli antioksidan ve faz II detoksifiye edici enzimlerin transkripsiyonunu aktive eder [42]. Nükleüste Faz II detoksifiye edici enzimlerin, antioksidan enzimlerin ve anti-enflamatuar faktörlerin ekspresyonunu düzenlemek için Nrf2 tarafından aktive edilebilen spesifik bir DNA promotör bağlanma sekansıdır, bu nedenle hücrenin antioksidan kapasitesini arttırır.

4.2 DMED'in NRF2 aracılığıyla müdahalesi/Geleneksel Çin Tıbbı tarafından Yol

Dilong proteini, geleneksel Çin tıbbından çıkarıldıDilleg(solucan), antioksidan, anti-enflamatuar, antifibrotik, antikoagülan, antihipertansif ve mikrosirkülasyon büyütme özellikleri dahil olmak üzere çoklu farmakolojik etkilere sahiptir. Zhang Aiping ve ark. [43], Dilong proteininin MDA, NF-κB ve IL -1 protein seviyelerinin yanı sıra NF--1 ve TNF-mRNA ekspresyonunu aşağı regüle ederken DMED sıçanlarında NRF2 ve SOD ekspresyonunu yukarı regüle edebileceğini bulmuşlardır. Mekanizması, oksidatif stresi ve enflamatuar yanıtları inhibe etmek için Nrf2/'nin düzenlenmesini içerebilir, böylece erektil disfonksiyonu iyileştirir.

Niangmu Liangyao Şarabııslatarak hazırlanan geleneksel bir tıbbi şarabıNiangmu Liang-Yunnan-Into Beyaz Likörden Etnik Tıp. Kasları ve kemikleri güçlendirmek ve yang'ı tonlamakla bilinir. Zhao Jie ve ark. [44] bu şarabın, arteriyojenik erektil disfonksiyonlu sıçanların korpus kavernosumunda NNOS, ENOS, NO, CGMP, SOD ve GSH-PX seviyelerini arttırdığını bulmuşlardır. Ayrıca Nrf2 ve hem oksijenaz -1 (Ho -1), aktive edilmiş NRF 2- ile ilişkili sinyal faktörlerini inhibe etti, oksidatif stres ve gelişmiş doku hasarı ve erektil fonksiyonu sıçanlarda yukarı regüle etti.

Crocin, ana aktif bileşeniCrocus sativus(safran), kan dolaşımını teşvik etmek, kanın soğutulması, detoksifikasyon, zihni sakinleştirme, karaciğeri koruma ve safra salgısını teşvik etme gibi farmakolojik etkilere sahiptir. Zang Zhenjie [45], Crocin'in -sma, eNOS, von Willebrand Faktörü (Von Willebrand faktörü (VWF), Ho -1 ve BCL -2 'nin DMED sıçanların penil dokusunda, bax ve klişeli kaspaz {{5} ifadesini aşağı regüle edebileceğini buldu. Hem in vivo hem de in vitro deneyler, crocinin oksidatif stresi hafifletebileceğini ve korpus kavernosumundaki apoptozu azaltabileceğini ve böylece erektil fonksiyonu iyileştirebileceğini doğruladı. Bu etki, Nrf2/Ho -1 sinyal yolunun aktivasyonu ile ilişkili olabilir.

Sonuç olarak, yukarıda belirtilen geleneksel Çin tıbbı özleri ve bileşik formülleri, NRF2'yi aktive edebilir, sinyal yolunu aktive edebilir, oksidatif stres ve akış aşağı inflamatuar tepkileri düzenleyebilir, endotelyal fonksiyonu geliştirebilir ve penil mikroskülülasyon perfüzyonunu arttırabilir, böylece DMED üzerinde terapötik etkiler uygulayabilir.

5. MAPK sinyal yolu

5.1 MAPK sinyal yolu ve DMED

MAPK ailesi, hücre dışı sinyal regülasyonlu kinaz (ERK), C-Jun N-terminal kinaz (JNK) ve p38 kinaz içerir. MAPK/ERK yolu hücresel proliferasyon, farklılaşma, göç, yaşlanma ve apoptozda rol oynar [46]. Çalışmalar, MAPK/ERK yolunun inhibe edilmesinin ve anormal ERK fosforilasyonunun tersine çevrilmesinin vasküler endotelyal hücreleri diyabetik hasardan koruyabileceğini ve böylece erektil fonksiyonu iyileştirebileceğini göstermiştir [47]. Bu yolun anormal aktivasyonu endotel disfonksiyonunu, apoptozu ve fibrozu artırabilir, bu da erektil disfonksiyona (ED) yol açabilir [48]. Nangle ve ark. [49] p38 MAPK inhibitörü LY2161793'ün diyabetik erektil otonom nöropatinin bağımlı olmayan göstergelerini düzeltebileceğini bulmuşlardır. Nunes ve ark. [50], ERK inhibitörü PD98059'un korpus kavernosumun diyabetik farelerde gevşemesini, arginaz aktivitesini azaltabileceğini ve MAPK yolunun inhibisyonunun DMED'i iyileştirebileceğini gösteren Diyabet kaynaklı aşağı regülasyonunu tersine çevirebileceğini bildirmiştir.

 

5.2 Geleneksel Çin Tıbbı tarafından MAPK Yolu aracılığıyla DMED Müdahalesi

Berberin, geleneksel Çin bitkilerinden ekstrakte edilen bir izokinolin alkaloidPhellodendron, Coptis Chinensis, VeSankezhen, antibakteriyel, anti-enflamatuar, lipit düşürücü ve hipoglisemik etkiler sergiler. Chen Geng ve ark. [51] Berberin, DMED sıçanlarının korpus kavernosumunda P-ERK ve P-P38 MAPK ekspresyonunu aşağı regüle ettiğini bulmuşlardır. Mekanizması P38 MAPK/ERK yolunun inhibe edilmesini, penil doku fibrozunun iyileştirilmesini ve apoptozu baskılamayı içerebilir.

Liu ve ark. [52], Berberin'nin yüksek glikoz kaynaklı kornosum düz kas hücrelerinde TGF - 1 ekspresyonunu ve fibrotik ilerlemeyi azaltabileceğini keşfetti. Hayvan deneyleri ayrıca Berberin, ERK1/2 sinyal yolunu inhibe ederek, arginaz aktivitesini azaltarak ve ENOS aktivitesini arttırarak apoptoz ve fibrozu baskılayarak diyabetik sıçanlarda korpus kavernosum gevşeme fonksiyonunu geliştirdiğini doğruladı.

Özetle, Berberin, MAPK sinyal yolunu inhibe ederek penil dokuda endotel disfonksiyonunu, fibrozu ve apoptozu iyileştirebilir. Her ne kadar geleneksel Çin tıbbının MAPK yolu yoluyla DMED'i iyileştirmedeki rolü üzerine yapılan araştırmalar sınırlı olmasına rağmen, bazı çalışmalar JNK'nın sıçanlarda korpus kavernosum hücrelerinin apoptozunda yer aldığını ve ERK1/2 yolunun, harita sinyali yolunun potansiyel bir şekilde hedeflendiğini düşündüren Corpus dönüşümünde [54] enos aktivitesini inhibe edebileceğini göstermiştir.

 

Bu, farelerdeki PKC inhibitörü LY333531 müdahale grubunda gözlenen sonuçlarla tutarlıdır, bu da altta yatan mekanizmanın PKC sinyal yolunun inhibisyonunu içerebileceğini, endotelyal fonksiyon ve antitratik aktivasyon üzerinde koruyucu etkiler uygulayabileceğini ve böylece erektil disfonksiyonu ıskalayanı içerebileceğini düşündürmektedir. Diyabetik erektil disfonksiyonu (DMED) olan 66 hastayı içeren bir klinik çalışmada,Huoxue Tongluo Qiwetang(kan dolaşımını ve engellemeyi engelleyen geleneksel bir Çin kaynatması) düşük bir dozda tadalafil ile sadece tadalafilden daha yüksek etkinlik gösterdi, bu da bu kaynatmanın DMED hastalarında terapötik etkileri artırabileceğini ve PDE5 inhibitörlerinin sınırlamalarını telafi edebileceğini gösterdi [66].

Özetle, geleneksel Çin tıbbı (TCM) PKC sinyal yolunun düzenlenmesinde potansiyel göstermektedir. Bununla birlikte, DMED'deki uygulaması ile ilgili spesifik çalışmalar sınırlıdır. Gelecekteki araştırmalar, PKC yolundaki TCM bileşenlerinin düzenleyici mekanizmalarını ve hastalar için daha güvenli ve daha etkili terapötik seçenekler sunmayı amaçlayan DMED tedavisindeki pratik uygulamalarını araştırmalıdır.

 

8. Sonuç ve Görünüm

Çeşitli TCM monomerleri ve bileşik formülleri, çoklu sinyal yolları yoluyla DMED patogenezine müdahale edebilir, böylece semptomları iyileştirebilir, hastaların yaşam kalitesini artırabilir ve potansiyel olarak doğurganlık oranlarını artırabilir. Genişletilmiş yayının ek materyallerinde mekanizmalar ve terapötik hedeflerin bir özeti sunulmaktadır.

Çok sayıda çalışma şunları göstermiştir:

DME için TCM tedavisi tek bir sinyal yoluna güvenmez. Örneğin,Dilong proteiniRHOA/RHO yolunu inhibe ederken NRF2/AD ve NO/CGMP yollarını aktive ederek DMED'i iyileştirebilir;Shuizhi-Wugong GranülleriPI3K/AKT ve NO/CGMP yollarını aktive ederek terapötik etkiler uygular.

DMED'in TCM tedavisinde yer alan çoklu sinyal yolu genellikle etkileşim. Örneğin, PI3K/AKT yolunun düzenlenmesi NO/CGMP yolunu aktive edebilir, böylece NO ve CGMP düzeylerini artırabilir ve erektil fonksiyonun restorasyonunu teşvik edebilir. AMPK, NRF2/HO -1 yolunu düzenler ve hem PI3K/Akt hem de AMPK yolları otofajiyi etkilemek için mTOR'u modüle edebilir. S1PR1, hem PI3K /Akt hem de TGF- /Smad yollarının bir yukarı akış hedefidir. MAPK, PI3K/AKT ve PKC gibi sinyal molekülleri, NRF2'nin aktivasyonu ve nükleer translokasyonunda yaygın olarak yer alır. Bu yollar ayrıca ENOS'u antioksidatif etkiler uygulamak için düzenler ve sonuçta DMED'i iyileştirir.

Şu anda, bol miktarda araştırma, hem TCM monomerlerinin hem de bileşik formüllerinin çoklu sinyal yollarını düzenleyerek terapötik etkiler uygulayabileceğini doğrulamıştır. Bunlar, oksidatif stresin azaltılması, iltihaplanmayı inhibe etmek, otofajinin modüle edilmesi ve peniste vasküler endotelyal disfonksiyonun iyileştirilmesi, tatmin edici sonuçlar elde etmeyi ve DMED tedavisinde TCM'nin çok yönlü avantajlarını göstermeyi içerir.

Ancak, çeşitli sınırlamalar devam ediyor:

Farklı TCM bitkilerinin veya formüllerin değişen bileşenleri ve dozajları nedeniyle, etki mekanizmaları farklı olabilir. Mevcut çalışmaların çoğu, belirsiz aktif bileşenlere, düşük tekrarlanabilirliğe ve yetersiz bilimsel titizliğe sahip ampirik reçetelere dayanmaktadır.

TCM'nin DMED'in tedavisinde veya önlenmesinde mekanik çalışmaları, sinyal yollarının derinlemesine araştırılması ile genellikle yüzey fenomenlerine odaklanır. Çoğu çalışma hayvan modellerine dayanmaktadır ve TCM'nin etkinliğini ve güvenliğini doğrulamak için çok merkezli randomize kontrollü çalışmalar da dahil olmak üzere büyük ölçekli klinik verilerden yoksundur.

Çoğu hayvan müdahale çalışması sadece 4-8 hafta sürer ve hayvanlarda TCM'nin emilimi ve metabolizması ideal olmayabilir.

TCM tedavisi tipik olarak bütünsel düzenleme ve sendrom farklılaşmasını vurgular, bu da zayıf uyum veya bireysel varyasyon nedeniyle hızlı semptom rahatlaması gerektiren hastalarda etkinliği azaltabilir.

Gelecekteki araştırmalar,Optimal OranlarÇeşitli TCM formülasyonları,kombinasyon terapileridiğer tedavi yöntemleriyle ve yürütmeYüksek kaliteli klinik çalışmalarDMED hastaları için kişiselleştirilmiş ve kapsamlı tedavi planları geliştirmek.

 

Özetle

TCM gösteriyorÇok yollu, çok hedefli, klinik olarak etkili ve son derece güvenli özelliklerDMED tedavisinde. Diyabetik erektil disfonksiyonun müdahalesinde geniş bir uygulama beklentisi sunar. Devam eden araştırma ve teknolojik gelişmelerle TCM'nin daha fazla DMED hastasına yeni umut getirmesi ve yaşam kalitelerini iyileştirmesi bekleniyor.