Trans-etnik Mendelian randomizasyon çalışması, Kardiyometabolik Faktörler ile Kronik Böbrek Hastalığı Arasındaki Nedensel İlişkileri Ortaya Çıkarıyor Ⅰ

Soyut

Arka plan: Bu çalışmanın amacı daha önce rapor edilen risk faktörlerinin olup olmadığını sistematik olarak test etmekti.kronik böbrek hastalığı(CKD), Mendel rastgeleleştirmesi kullanılarak Avrupa ve Doğu Asya atalarındaki KBH ile nedensel olarak ilişkilidir. Yöntemler: PubMed'den maruziyet olarak, Avrupa kökenlilere ait genetik verilere sahip toplam 45 risk faktörü ve Doğu Asyalı katılımcılardaki 17 risk faktörü tanımlandı. tanımladıkCKDklinik tanıya veya tahmini glomerüler filtrasyon hızına göre<60ml/min/1.73 m2. Sonuçta, CKDGen, UK Biobank ve HUNT'tan Avrupa kökenli 51 672 CKD vakası ve 958 102 kontrolü ve Biobank Japonya'dan Doğu Asya kökenli 13 093 CKD vakası ve 238 118 kontrolü , Çin Kadoorie Biobank ve Japan-Kidney-Biobank/ToMMo dahil edildi. Sonuçlar: Sekiz risk faktörü güvenilir kanıt gösterdiKBH üzerinde nedensel etkilerAvrupalılarda genetik olarak tahmin edilen vücut kitlesi dahilindeks (BMI), hipertansiyon,sistolik tansiyon, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol, apolipoprotein AI, lipoprotein(a), tip 2 diyabet (T2D) ve nefrolitiyazis. Doğu Asyalılarda BMI, T2D ve nefrolitiazis KBH üzerinde nedensellik olduğuna dair kanıtlar gösterdi. İki bağımsız replikasyon analizinde, artan hipertansiyon riskinin Avrupalılarda artan KBH riski üzerinde nedensel bir etkiye ilişkin güvenilir kanıtlar gösterdiğini ancak bunun tersine Doğu Asyalılarda sıfır etki gösterdiğini gözlemledik. T2D'ye karşı sorumluluk gösterilmesine rağmenKBH üzerinde tutarlı etkiler, the effects of glycaemic phenotypes on CKD were weak. Non-linear Mendelian randomization indicated a threshold relationship between genetically predicted BMI and CKD, with increased risk at BMI of >25 kg/m2.

Sonuçlar: Sekiz kardiyometabolik risk faktörü Avrupalılarda KBH üzerinde nedensel etkiler gösterdi ve bunlardan üçü Doğu Asyalılarda nedensellik gösterdi ve KBH yükünü azaltmak için gelecekteki müdahalelerin tasarımına dair içgörü sağladı.

Anahtar Kelimeler:kronik böbrek hastalığı, kardiyometabolik risk faktörleri, Mendel rastgeleleştirmesi, nedensellik, trans-etnik çalışma

BÖBREK ENFEKSİYONU İÇİN %25 EKİNAKOSİT VE %9 AKTEOSİT İÇEREN CISTANCHE EKSTRESİ

Anahtar mesajlar

• Bu büyük ölçekli genetik çalışma, Avrupalılar arasında sekiz kardiyometabolik risk faktörünün kronik böbrek hastalığı (KBH) üzerindeki nedensel rolünü destekleyen güçlü kanıtlar buldu ve bu risk faktörlerinden üçü Doğu Asyalılar arasında nedenseldi. • Trans-etnik karşılaştırma, hipertansiyonun Avrupalılarda KBH üzerinde güçlü bir nedensel rol oynadığını ancak Doğu Asyalılarda önemli bir rol oynamadığını ileri sürdü.

• Genetik kanıtlar, tip 2 diyabetin KBH'yi etkilemek için glikozdan bağımsız mekanizmalara sahip olabileceğini ileri sürdü.

• Bu çalışma, her iki hastalığın yükünü azaltmak için bir müdahale stratejisi olarak kardiyovasküler hastalık ve KBH'nin çoklu morbiditesini kontrol etmenin önemini vurguladı.

giriiş

Kronik böbrek hastalığı(KBH) dünya çapında nüfusun %10-15'ini etkilemektedir. Hem doğrudan hastalık ve ölüm nedeni olarak, hem de kardiyometabolik hastalıkların önemli bir komplikasyonu olarak küresel sağlık üzerinde önemli bir etkiye sahiptir.1–3 1990'dan 2017'ye kadar birçok önemli bulaşıcı olmayan hastalık için küresel yaşa göre standardize edilmiş ölüm oranı azaldı . Örneğin, kardiyovasküler hastalıklardan ölüm oranı %30,4 oranında azaldı. Bununla birlikte, KBH'de ölüm oranındaki düşüş sadece %2,8 olmuştur.4 Girişimsel araştırmaların çoğu, birincil korunmadan ziyade hastalığın tedavisine odaklanmıştır. Literatürde bozulmuş açlık glikozu, yüksek tansiyon ve yüksek vücut kitle indeksi (BMI), KBH'nin önde gelen risk faktörleri arasında yer almaktadır. Ancak bu risk faktörlerine yönelik mevcut müdahalelerle bileKBHbeklendiği gibi azalmamıştır.4 Ayrıca genel toplum ve sağlık otoriteleri arasında KBH farkındalığı sınırlıdır. Bu nedenle, KBH'nin nedensel belirleyicilerinin sistematik bir değerlendirmesine acilen ihtiyaç duyulmakta olup, tedavide bir değişikliği teşvik etmek gerekmektedir.KBHYüksek riskli gruplardaki hastaların hastalığın önlenmesine yönelik.

İyi tasarlanmış randomize kontrollü çalışmalar (RKÇ'ler), genellikle bir risk faktörü ile bir hastalık arasındaki nedensel ilişkiyi tahmin etmede en iyi yaklaşımdır. Birçok çalışma KBH ilerlemesi için risk faktörlerini tanımlamış olsa da, bunların KBH görülme sıklığı üzerindeki nedensel rollerini destekleyecek güvenilir kanıt eksikliği vardır. Mendel randomizasyonu (MR), müdahale hedeflerini değiştirmenin nedensel etkileri hakkında kanıt elde etmek için kullanılabilecek epidemiyolojik bir yöntemdir.5 MR, genetik varyantların gebelik sırasında rastgele tahsisinden yararlanır ve bu nedenle, geleneksel yöntemlere göre kafa karıştırıcı ve ters nedenselliğe daha az duyarlıdır. Gözlemsel çalışmalar. Genetik ilişki kaynaklarının artan kullanılabilirliği, çeşitli risk faktörlerinin KBH üzerindeki nedensel etkilerini test etmek için zamanında bir fırsat sağlar.6,7

In this study, we aimed to investigate the causal effects of 45 previously reported risk factors on CKD using twosample linear and non-linear MR approaches. We used the largest available genome-wide association studies (GWASs) for risk factors in European and East Asian ancestries. Summary data for CKD and estimated glomerular filtration rate (eGFR) were obtained from >CKDGen konsorsiyumu,8 Birleşik Krallık Biobank,9 Trøndelag Sağlık (HUNT) Çalışması,10 Biobank Japonya,11 Çin Kadoorie Biobank12 ve Japonya-Kidney Biobank/ToMMo konsorsiyumundan 1 milyon katılımcı.

Yöntemler

Veriler, analitik yöntemler ve çalışma materyalleri, sonuçların çoğaltılması amacıyla diğer araştırmacıların kullanımına sunulacaktır. Daha fazla ayrıntı için, seçilen risk faktörlerinin genetik ilişki verileri Ek Tablolarda mevcuttur (IJE çevrimiçi olarak Ek veriler olarak mevcuttur). UK Biobank ve CKDGen verileri kullanılarak oluşturulan CKD ve eGFR için GWAS özet istatistiklerine MRC-IEU OpenGWAS veri tabanından (https://gwas.mrcieu.ac.uk/) ve CKDGen web sitesinden (http://ckdgen. imbi.uni-freiburg.de/) sırasıyla. HUNT, Biobank Japan, China Kadoorie Biobank ve Japan-Kidney Biobank/ToMMo'nun GWAS sonuçlarına veri sahiplerinin talebi üzerine erişilebilir. Bu çalışmada yürütülen MR analizinin analitik senaryosuna 'TwoSampleMR' R paketinin GitHub deposu (https://github.com/ MRCIEU/TwoSampleMR/) aracılığıyla ulaşılabilir.

Şekil 1 Kronik böbrek hastalığına ilişkin trans-etnik Mendelian randomizasyon çalışmasının çalışma tasarımı

Çalışma tasarımı

Çalışmamız dört bileşenden oluşuyordu (Şekil 1). İlk olarak PubMed'i araştırarak KBH için 45 risk faktörü belirledik. İkinci olarak, bu risk faktörlerinin CKD ve eGFR üzerindeki nedensel etkilerini CKDGen,8 UK Biobank,9 HUNT Çalışması,10 Biobank Japonya,11 Çin Kadoorie Biobank12 ve Japonya-Kidney-Biobank/ToMMo konsorsiyumunda ayrı ayrı tahmin ettik. Üçüncüsü, bulguları MR yöntemleri ve bireysel çalışmalar genelindeki kanıtların gücüne ve tutarlılığına dayanarak değerlendirdik. Son olarak, KBH'de kan basıncı, glisemik ve kan lipid fenotiplerine ilişkin bulguları doğrulamak için kapsamlı takip analizleri gerçekleştirdik. Son olarak, UK Biobank ve HUNT Çalışmasında KBH riskini azaltmak için optimal BMI ve açlık glikoz seviyelerini tahmin etmek amacıyla doğrusal olmayan MR yapıldı.

Risk faktörlerinin seçimi KBH risk faktörleri, PubMed veri tabanını araştırmak için MELODI-Presto13,14 kullanılarak yapılan bir literatür incelemesinden tanımlanmıştır (Ek Not S1, çevrimiçi IJE'de Ek veriler olarak mevcuttur). Kan basıncı fenotipleri, glisemik fenotipler, lipid fenotipleri, obezite, sigara içme, alkol alımı, uyku bozuklukları, nefrolitiazis, serum ürik asit, koroner arter hastalığı, kemik mineral yoğunluğu, homosistein, C-reaktif protein dahil olmak üzere KBH için 45 risk faktörü belirledik. , mikro besin fenotipleri (serum metalleri ve vitaminler), dehidrasyon ve tiroid fenotipleri. Mevcut en büyük GWAS'leri araştırarak (sonuç örnekleriyle minimum örnek örtüşmesini sağlayarak), Avrupa soy çalışmalarından 45 risk faktörünün tümü ile ilişkili genetik varyantları çıkardık ve Doğu Asya soy çalışmalarından 45 risk faktöründen 17'sini çıkardık (Ek Tablo S1 ve Ek) Not S1, IJE online'da Ek veriler olarak mevcuttur). Bağımsız genetik varyantları seçmek için genom çapında önemli tek nükleotid polimorfizmi (SNP'ler), bağlantı dengesizliğine (LD) (r 2) göre gruplandırıldı.<0.001 for SNPs within 1 Mb genomic region) and the SNP with the lowest P-value per group was retained (Supplementary Tables S2 and S3, available as Supplementary data at IJE online).

Genetik varyantların KBH ve eGFR ile ilişkisi

Birleşik Krallık Biobank'ta,9 HUNT Çalışması10 ve Çin Kadoorie Biobank'ta12 KBH, Uluslararası Hastalık Sınıflandırması'nın (ICD) 10. Revizyonuna göre tanımlanmıştır. KBH vakaları ICD 10 kodu N18 olan katılımcılar olarak tanımlandı. Herhangi bir türde böbrek rahatsızlığı olan katılımcılar (N00 ila N29), KBH vakalarının kontrol grubuna dahil edilme olasılığını azaltmak için kontrollerden çıkarıldı. Japonya-Kidney-Biobank/ToMMo konsorsiyumunda CKD, eGFR olarak tanımlandı.<60 ml/min/ 1.73 m2 and/or the presence of urine abnormality, which is similar to the clinical diagnosis for CKD. In CKDGen8 and Biobank Japan,11 CKD was defined as eGFR of <60 ml/min/1.73 m2 . In all studies, eGFR was estimated from serum creatinine using the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formula.15 The genetic associations with CKD and eGFR were reported in three studies of European ancestry (CKDGen: 41 395 cases, 439 303 controls, 8.7% diabetes patients; UK Biobank: 6985 cases, 454 323 controls, 5.2% with diabetes; and HUNT Study: 3292 cases, 64 476 controls, 4.9% with diabetes). The genetic associations with CKD were reported in three East Asian studies (Biobank Japan: 8586 cases, 133 808 controls, 10.2% with diabetes; China Kadoorie Biobank: 461 cases, 94 887 controls, 6.7% with diabetes; Japan-Kidney-Biobank/ToMMo consortium: 4046 cases, 9423 controls, 7.3% with diabetes) and eGFR genetic associations were reported in Biobank Japan (Supplementary Table S4 and Supplementary Note S2, available as Supplementary data at IJE online). All participants included in the CKDGen,8 UK Biobank,9 HUNT,10 Biobank Japan,11 China Kadoorie Biobank12 and Japan-Kidney-Biobank/ToMMo provided written informed consent and studies were approved by their local research ethics committees and institutional review boards as applicable.

istatistiksel analiz

MR, bir maruz kalma (örneğin BMI) ile bir sonuç (örneğin CKD) arasındaki nedensel ilişkileri test etmek için genetik varyantları araç olarak kullanan araçsal bir değişken yöntemidir ve karşılanması için üç temel varsayımı gerektirir (Ek Şekil S1 ve Ek Not S3, şu şekilde mevcuttur: IJE çevrimiçinde ek veriler). İkili maruziyetler için [örn. tip 2 diyabet (T2D)], olasılık oranlarını (OR'ler) [log(OR'lar)'ı log (2) ile çarparak (0.693'e eşit) ve ardından üstel alarak] dönüştürdük: maruziyete duyarlılık ihtimalinin iki katına çıkması başına sonucun OR'sini temsil eder.16,17

Her risk faktörü için MR tahminleri, test edilen SNP'lerin her birinden elde edilen nedensel etkinin Wald oranı tahminlerini18 birleştirmek için rastgele etkiler meta-analiz yaklaşımını kullanan ters varyans ağırlıklı (MR-IVW) analiz kullanılarak belirlendi. Temel MR varsayımlarını test etmek için MR-Egger,19 MR ağırlıklı medyan,20 MR modu tahmincisi21 ve bir heterojenlik testi22 dahil olmak üzere bir dizi duyarlılık analizi gerçekleştirilmiştir. Ayrıca çift yönlü MR23 kullanarak ters nedensellik olasılığını da inceledik ve ilişkili fenotiplerin çok değişkenli MR analizlerini uyguladık (Ek Not S4, IJE çevrimiçi olarak Ek veriler olarak mevcuttur). Çoklu testleri hesaba katmak için Bonferroni tarafından düzeltilmiş konservatif bir eşik (45 risk faktörü değerlendirildiği için=1,11 · 10-3) kullanıldı. Ek Not S5 (çevrimiçi IJE'de Ek veriler olarak mevcuttur) cihaz gücü tahminini20 ve güç hesaplamalarını gösterir.24,25 MR ve duyarlılık analizleri TwoSampleMR paketi kullanılarak yapılmıştır.26

Takip etmek

MR analizleri Kan basıncının farklı nedensel kalıplarını atalar arasında doğrulamak için bir dizi takip analizi gerçekleştirdik: (i) cihaz boyutunun potansiyel etkisini ve MR analizlerinin ortaya çıkan gücünü tahmin etmek için yeni Doğu Asya GWAS'ları gerçekleştirdik. hipertansiyon (N vaka=40 318, N kontrol=60 323),sistolik tansiyon(SBP),diyastolik kan basıncı(DBP) venabız basıncı(PP) 100 641 Çin Kadoorie Biobank katılımcısı. İyi güçlendirilmiş GWAS'lardan genetik enstrümanlar çıkararak, hipertansiyonun enstrüman gücünü (F istatistikleri) 275.19'dan 330.85'e daha da arttırdık (Ek Tablo S3, IJE çevrimiçi olarak Ek veriler olarak mevcuttur). Bu verileri araç olarak kullanarak, üç Doğu Asya çalışmasında kan basıncı fenotipleri ile KBH arasında bir doğrulama MR'ı gerçekleştirdik; (ii) Avrupa SBP ve DBP araçları için, bunların genetik ilişkilerinin Doğu Asya GWAS'larında kopyalanıp kopyalanmadığını kontrol ettik.27 Daha sonra, SBP ve DBP'nin kopyalanmış SNP'lerini (Ek Tablo S5, çevrimiçi IJE'de Ek veriler olarak mevcuttur) kullandık. ikinci bir doğrulama MR'si gerçekleştirin (Avrupa varyantı + Doğu Asya etki analizi olarak belirtilmiştir); (iii) Avrupalılar ve Doğu Asyalılarda hipertansiyonun genetik etkilerinin heterojenliğini ve etki yönünü ikili Z testi kullanarak karşılaştırdık ve heterojenliğe sahip araçları çıkarmak için duyarlılık MR analizini çalıştırdık.

T2D'yi KBH'ye bağlayan nedensel mekanizmaları daha iyi anlamak için dört ek MR analizi daha yapıldı: (i) sekiz glisemik fenotipin KBH üzerindeki etkilerini Steiger filtreleme28 ve radyal MR29 kullanarak doğruladık; (ii) genetik yatkınlığın etkisini değerlendirdik KBH'de tip 1 diyabet (T1D)30 için (Ek Tablo S2, çevrimiçi IJE'de Ek veriler olarak mevcuttur); (iii) eGFR ölçümleri olan katılımcılar diyabetik (N=11 529) ve diyabetik olmayan popülasyonlara (N=118 460)31 sınıflandırıldı ve bunlarda T2D ve eGFR'de beş glisemik fenotipin MR analizlerini gerçekleştirdik. iki alt popülasyon; (iv) analitik yaklaşımı doğrulamak için diyabetik retinopati pozitif kontrol sonucu olarak dahil edildi. T2D ve glisemik fenotiplere yönelik araçlar maruz kalma olarak kullanılırken, CKDGen, UK Biobank ve HUNT'tan gelen CKD verileri ve UK Biobank SAIGE sürümünden32 diyabetik retinopati verileri sonuç olarak kullanıldı (Ek Tablo S4, Ek veriler olarak mevcuttur) IJE çevrimiçi).

KBH'de lipitlerin MR bulgularını doğrulamak için aşağıdaki analizler yapıldı: (i) Doğu Asyalılarda yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL-C) MR sonuçlarını doğrulamak için aynı Avrupa varyantı + Doğu Asya etki analizini gerçekleştirdik MR bulgularının gücünü artırmak (Spracklen ve ark.33'ten HDL-C verileri) (Ek Tablo S5, çevrimiçi IJE'de Ek veriler olarak mevcuttur); (ii) çok değişkenli bir MR modeli kullanarak HDL-C ve apolipoprotein AI'nin KBH üzerindeki bağımsız etkisini test ettik (Ek Not S4, çevrimiçi IJE'de Ek veriler olarak mevcuttur); (iii) dolaşımdaki kolesteril ester transfer proteini seviyelerinin34 CKD üzerindeki etkisini tahmin ettik (Ek Tablo S2, çevrimiçi IJE'de Ek veriler olarak mevcuttur); (iv) sabit bir apolipoprotein(a) izoformu boyutu için lipoprotein(a) seviyelerinin değişebileceği göz önüne alındığında, apolipoprotein(a) izoformu boyutunun CKD [lipoprotein(a) KIV2 tekrarları ve apolipoprotein(a) protein izoformu üzerindeki etkisini tahmin ettik) boyut verileri Saleheen ve ark.35'ten alınmıştır] (Ek Tablo S2, çevrimiçi IJE'de Ek veriler olarak mevcuttur).

Son olarak, BMI ve açlık kan şekeri için, bu risk faktörleri ile açlık kan şekeri arasındaki ilişkinin doğrusal olmayan şeklini tahmin etmek amacıyla kesirli bir polinom yaklaşımı36-38 uygulandı.CKDUK Biobank ve HUNT'tan alınan veriler kullanılarak (Ek Not S6, çevrimiçi IJE'de Ek veriler olarak mevcuttur).

MR kanıtlarının değerlendirilmesi

Önceki çalışmalar, 'anlamlılığı' tanımlamak için tek kriterin P değeri eşikleri olmaması gerektiğini öne sürmüştü.39,40,41 Bu nedenle MR kanıtlarını üç kriter kullanarak değerlendirdik: (i) MR kanıt gücü: her risk faktörünün MR-IVW tahmininin en az bir çalışmada Bonferroni düzeltmeli P değeri eşiğini (P < 1,1 ± 10-3) geçip geçmediği ve en az bir başka çalışmada replikasyon eşiğini (P < 0,05) geçip geçmediği; (ii) MR varsayımlarının uyumu: her bir risk faktörü için MR tahminlerinin, MR duyarlılık analizleri boyunca aynı etki yönünü gösterip göstermediği ve MR-Egger kesişme terimi ve heterojenlik testi kullanılarak yatay pleiotropinin sınırlı etkisini gösterip göstermediği; (iii) her risk faktörünün KBH üzerindeki MR etkisinin yönünün birden fazla çalışma arasında tutarlı olup olmadığı. Şekil 1, MR kanıtlarının Avrupalılarda ve Doğu Asyalılarda ayrı ayrı nasıl değerlendirildiğini göstermektedir: 'Güvenilir kanıt', üç kriterin tümünü karşılayan risk faktörlerini ifade ederken, 'Zayıf kanıt', tüm kriterleri karşılamayan risk faktörlerini ifade eder (örn. MR). güçlü MR kanıtlarına sahip ancak tutarsız yönselliğe sahip tahminler).

Wecistanche Destek Hizmeti-Çin'deki en büyük cistanche ihracatçısı:

E-posta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Daha Fazla Özellik İçin Alışveriş Yapın Detaylar:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

BÖBREK ENFEKSİYONU İÇİN %25 EKİNAKOSİT VE %9 AKTEOSİT İÇEREN DOĞAL ORGANİK CISTANCHE EKSTRESİ ALIN