Trans-etnik Mendelian randomizasyon çalışması, Kardiyometabolik Faktörler ile Kronik Böbrek Hastalığı Arasındaki Nedensel İlişkileri Ortaya Çıkarıyor Ⅲ
Nov 27, 2023
Tartışma
In this trans-ethnic MR study, we comprehensively assessed the causality of 45 risk factors on CKD and eGFR in >1 million Europeans and 17 risk factors on CKD and eGFR in > 250,000 East Asians. Using MR approaches, including five two-sample MR methods and multivariable MR, we found reliable evidence for the causal effects of eight cardiometabolic-related risk factors [BMI, SBP, hypertension, T2D, nephrolithiasis, HDL-C, apolipoprotein A-I and lipoprotein(a)] on CKD. The remaining 37 risk factors, including smoking and serum uric acid, had weak evidence to support causal effects on CKD using the currently available data. These findings are consistent with previous MR studies that analyzed similar risk factors separately.40–44 In addition, the null finding of the serum uric acid agreed with the recent clinical trial investigating the effects of serum urate-lowering (using Allopurinol) on CKD progression.45,46 Notably, our extensive MR and follow-up analyses suggested the possibility of glucose-independent pathways linking T2D with CKD. Using nonlinear MR, we observed a threshold relationship between genetically predicted BMI and CKD risk, with increased CKD risk at a BMI of >25kg/m2 .
BÖBREK FONKSİYONUNA YÖNELİK CISTANCHE'İ ALMAK İÇİN BURAYA TIKLAYIN
17 risk faktörünün nedensel modelleri iki ata arasında karşılaştırıldı ve Avrupalılar ve Doğu Asyalılarda T2D, BMI ve nefrolitiazisin KBH üzerinde tutarlı etkilerini gözlemledik. Buna karşılık, hipertansiyonun KBH üzerindeki etkisi incelenirken, Avrupalılarda Doğu Asyalıların analizinde tekrarlanmayan güçlü bir nedensel tahminle, atalar arasında ayırt edilebilir nedensel modeller gözlemlendi. Bu bulgular, başka bir soydan gelen kanıtlara dayanarak bir atadan gelen katılımcılarda KBH risk faktörlerine yönelik müdahaleleri uygulamadan önce dikkatli bir değerlendirmenin gerekli olduğunu göstermektedir.
Öncelikli risk faktörleri arasında hipertansiyon en sık görülen risk faktörlerinden biridir.Böbrek fonksiyonlarının azalmasına yönelik risk faktörleriKBH olan veya olmayan hastalarda.47-49 Avrupalılarda yakın zamanda yapılan çift yönlü bir MR çalışması,yüksek böbrek fonksiyonunun nedensel etkilerikan üre nitrojeni tarafından kontrol edilen eGFR aletleri kullanılarak düşük kan basıncı üzerinde. Ancak aynı çalışma, kan basıncının eGFR üzerindeki etkisine dair kesin olmayan kanıtlar ortaya koydu.50 MR analizimizde, Avrupalılarda hipertansiyon ile KBH arasında çift yönlü pozitif nedensel etkilere dair kanıtlar bulduk.
CKD,kronik böbrek hastalığı; BMI, vücut kitle indeksi; HDL, yüksek yoğunluklu lipoprotein; CETP, kolesteril ester transfer proteini; Lp(a), lipoprotein (a); CRP, C-reaktif protein.
Bu çalışmalardaki tutarsız MR bulgularının çeşitli potansiyel açıklamaları vardır. Yu ve diğerleri. kan basıncı için BMI'ye göre ayarlanan genetik ilişkiler kullanıldı.eGFR ve CKDMR analizlerinde BMI'ye göre ayarlanmamış olanlar. BMI'nin hem KBH hem de hipertansiyon üzerindeki nedensel rolü göz önüne alındığında, maruz kalma verilerinde yalnızca BMI'nın kontrol edilmesi, daha önce açıklandığı gibi MR tahminlerinde istenmeyen yanlılık yaratabilir.51 Alternatif bir açıklama, KBH vaka tespitindeki farklılıktır. Spesifik olarak, ek istatistiksel güç getirebilecek ve tedavinin etkisine ilişkin daha güvenilir kanıtlar sağlayabilecek, klinik olarak teşhis edilen KBH vakalarını kullandık.KBH'de kan basıncı.
Atalara göre gözlemlediğimiz MR kanıtlarındaki farklılık ve literatürden elde edilen önceki kanıtlar göz önüne alındığında, hipertansiyonun atalara göre KBH üzerinde farklı etkilere sahip olması mümkündür. Hipertansiyon ve KBH ile ilgili etnik eşitsizlikler daha önce bildirilmişti.52,53 Örneğin, hipertansiyonu olan Çinlilerde KBH riski, hipertansiyonu olan Avrupalılarla karşılaştırıldığında daha düşüktür.52 Ek olarak, 2019'da hipertansif nefropati, tüm vakaların %27'sini oluşturuyordu. ABD'deki genel KBH vakaları, Çinliler arasındaki genel KBH vakalarının %20,8'i.54,55 Kan basıncının atalar arasında KBH üzerindeki nedensel etkisini doğrulamak için daha güçlü çalışmalara ihtiyaç vardır.
Ek olarak, MR analizlerimiz BMI ve nefrolitiazisin KBH üzerindeki önemli nedensel etkilerini ortaya koydu. Önceki gözlemsel çalışmalar, BMI'nin KBH başlangıcı56 ve son dönem böbrek hastalığı57,58 ile pozitif ilişkili olduğunu ve kronik böbrek hastalığı ile negatif ilişkili olduğunu ileri sürmüştür.Böbrek fonksiyonu.59 T2D60 hastalarında diyabetik nefropati riskinin azaltılmasında kilo kaybının etkisi ve diyabetin yavaşlamasıböbrek fonksiyonunda azalmada rapor edilmiştir.61 Doğrusal ve doğrusal olmayan MR yaklaşımlarını kullanarak, BMI ile KBH arasında eşik düzeyde bir nedensel ilişki gözlemledik. Üstelik nefrolitiazis dünya çapında yaygın ve ciddi bir sağlık sorunudur.62-64böbrek taşıKBH için bir risk faktörüdür.62,65 Örneğin, böbrek taşı olan kişilerin eGFR'si daha düşük olma eğilimindedir.63,66 Daha önceki bir kohort çalışması, tek bir böbrek taşı epizodunun bile olumsuz böbrek sonuçları olasılığının artmasıyla ilişkili olduğunu öne sürdü. 67 Yakın zamanda yapılan bir genetik çalışma da eGFR ile böbrek taşı oluşumu arasında ters bir ilişki olduğunu öne sürdü.68 Ancak nefrolitiazis ile KBH arasındaki nedensel ilişki daha önce araştırılmamıştı. MR analizimiz, nefrolitiyazis riskinin artmasının KBH riskinin artması üzerindeki nedensel etkisini destekledi. Obstrüktif nefropatinin genel popülasyonda KBH'nin önde gelen nedenleri arasında yer alması nedeniyle bu özellikle önemlidir. Spesifik olarak, Çin nüfusu arasında KBH'nin üçüncü önde gelen nedenidir ve KBH vakalarının %15,6'sında mevcut olduğu tahmin edilmektedir.55
Özellikle,diyabetik böbrek hastalığıdünya çapında KBH'nin en yaygın türü olarak kabul edilmektedir.69 Çinli katılımcılarda KBH'de T2D'yi konu alan önceki bir MR çalışması, iki fenotip arasında güçlü bir nedensel bağlantı olduğunu ileri sürmüştür70; bu, hem Doğu Asyalılar hem de Avrupalılardaki MR bulgularımız ile uyumludur. Bununla birlikte, T2D'nin KBH üzerindeki nedensel etkisine ilişkin güvenilir kanıtlara rağmen, doğrusal ve doğrusal olmayan MR'ımız, glikoz ve insülinle ilişkili fenotiplerin KBH üzerindeki nedensel etkilerini destekleyen sınırlı kanıt buldu. Bu durum, Avrupa'da daha önce yapılan bir MR çalışmasının bulgularıyla tutarlıdır.71 Ayrıca, glikoz düşürücü ilaçların kullanımının artmasıyla diyabet hastalarında KBH prevalansının beklendiği kadar azalmadığı da gözlenmiştir.72 Bu durum, şu şekilde desteklenmektedir: yoğun glukoz kontrolünün son dönem böbrek hastalığı riskini azaltmada sonuçsuz bir etkiye sahip olduğunu bulan RKÇ'lerin meta-analizi.73 Bu bulgular, MR sonuçlarımızla birlikte, glukozdan bağımsız yolakların ilişkide rol oynayabileceğini düşündürmektedir. diyabet ve KBH arasında. Ayrıca, SGLT2 inhibitörlerinin (anti-diyabetik ilaç) böbrek sonuçları üzerindeki yararlı etkilerinin, glikozdan bağımsız yolakların aracılık edebileceği sürekli olarak ileri sürülmüştür.74,75 Bu bulguyu entegre etmeyle ilgili olarak analizimizin olası bir sınırlaması, Kullandığımız glukoz GWAS, açlık glukoz seviyeleri<7 mmol/L. Existing MR studies using these data have made the assumption that the glucose change in the general population is similar to that in diabetic patients (i.e. individuals whose fasting glucose levels are typically >7 mmol/L), bu mutlaka doğru olmayabilir. Her ne kadar tabakalı MR analizimiz diyabetik ve diyabetik olmayan hastalar arasında çok az fark gösterse de, glikoza bağımlı ve bağımsız mekanizmaların KBH üzerindeki etkisini değerlendirmek için diyabetik hasta popülasyonundan elde edilen daha iyi genetik araçlara ve iyi tasarlanmış klinik çalışmalara ihtiyaç olduğuna inanıyoruz. önleme.
Hiperlipideminin ve dislipideminin böbrek hastalığıyla ilişkili olduğu geniş çapta belgelenmiştir.76,77 Ancak lipit bileşenlerinin KBH üzerindeki nedensel etkileri hala belirsizdir. Yakın zamanda yapılan birkaç MR çalışması, Avrupalılarda yüksek HDL-C'nin KBH üzerinde koruyucu bir etkisi olduğunu,78 Çinlilerde yüksek trigliseritlerin KBH üzerinde olumsuz bir etkisi olduğunu79 ve lipoprotein(a)'nın azaltılmasının KBH riskini azaltmada nominal bir etkisi olduğunu ileri sürmüştür.80 Bu çalışmada, araştırmayı doğruladıkHDL-C bulguları, Biobank Japonya'da trigliseritlerin etkisini doğruladı ve tamamen bağımsız örneklerde lipoprotein(a) bulgusunun kanıtlarını güçlendirdi. Bu mevcut bulguları doğrulamanın yanı sıra, çalışmamız aynı zamanda HDL-C'nin Avrupalılarda KBH riski üzerindeki apolipoprotein AI ve nonapolipoprotein AI özelliklerine ilişkin yeni nedensel kanıtlar da ortaya koymuştur. Ayrıca çalışmamız, dolaşımdaki kolesteril ester transfer proteini seviyelerinin Avrupalılarda KBH üzerindeki nedensel etkisini destekleyen HDL-C81 ve kolesteril ester transfer protein inhibitörleri82 ile ilgili son çalışmalardan elde edilen bulguları genişletmiştir. HDL-C'nin gözlemlenen nedensel etkisi ve kolesteril ester transfer proteini seviyelerinin KBH üzerindeki etkisi, HDL-C konsantrasyonunun arttırılmasının KBH'nin önlenmesi için potansiyel bir müdahale stratejisi sunabilmesi olasılığını arttırmaktadır. Ayrıca çalışmamız, lipoprotein(a) düzeylerinin KBH üzerindeki nedensel etkisinin apolipoprotein(a) boyutundan bağımsız olduğunu göstermiştir. Bu bulgu, önceki gözlemsel kanıtlarla birlikte83-85, Pelacarsen [IONIS-APO(a)-LRx olarak da bilinir] gibi lipoprotein(a) azaltma tedavilerinin KBH riskini azaltma olasılığını ima etmektedir.{{13} } Genel olarak bulgularımız, KBH riskini azaltmada çeşitli lipit yönetimi stratejilerinin potansiyelini vurgulamıştır.
Güçlü yönler ve sınırlamalar
Çalışmamızın bu bağlamda önceki çalışmalarla karşılaştırıldığında bazı güçlü yönleri vardır. İki Avrupa (Birleşik Krallık Biobank ve HUNT) ve iki Doğu Asya (Çin Kadoorie Biobank ve Japonya-Kidney Biobank/ToMMo) çalışmasında klinik olarak teşhis edilmiş KBH'yi (CKD'yi tanımlamak için yalnızca eGFR < 60 ml/dak/1,73 m2 kullanmak yerine) kullandık. Bu dört çalışma, idrar protein düzeyleri anormal olan ancak KBH vakaları olarak eGFR'si normal olan katılımcıları içeriyordu. Bu, CKD tanımının sağlamlığını arttırdı. Altı KBH çalışmasındaki MR bulgularını kapsamlı bir şekilde doğrulayarak, KBH için risk faktörlerinden türettiğimiz nedensel atlasın güvenilirliğini de büyük ölçüde artırdık.
Çalışmamızın bazı potansiyel sınırlamaları da vardır. İlk olarak altı çalışmanın üçünde KBH vakalarını tanımlamak için ICD 10 kodunu kullandık. Bu tür seçim kriterleri tanı konmamış vakaları ve ayakta tedavi ortamında konulan tanıları hariç tutmuştur. KBH'nin hastalık farkındalığının düşük olduğu göz önüne alındığında,87,88 sonuçların bu şekilde yanlış sınıflandırılması çalışmamızın gücünü azaltabilir. Bununla birlikte, bir dengeleme olarak böyle bir yaklaşım aynı zamanda KBH olmayan örnekleri de vaka grubundan hariç tuttu (örn. tek bir eGFR ölçümü olan katılımcılar).<60 due to measurement error), which brought additional power to the statistical analysis. Second, we set up a stringent Bonferroni-corrected threshold together with other criteria (e.g. little evidence of pleiotropy) to select the top MR findings. Such a strategy could create some false-negative findings but minimize the possibility of identifying false-positive findings. With the aim of supporting the future clinical practice of CKD management, we decided to apply such a stringent strategy to provide the most reliable causal evidence using genetics. Second, in the MR analysis, genetic predictors for binary exposures (e.g. coronary artery disease) are not mimicking the exposure itself, but the pre-disposition to the exposure instead.89 Consequently, our results must be interpreted as the effect of removing the predisposition to binary exposure (rather than treatment of the exposure) to reduce CKD risk. In addition, due to the relative lack of GWAS samples in East Asians, we could only examine causal effects for 17 of the 45 risk factors for this ancestry. For the same reason, the number of instruments for each risk factor in the analyses differed between the two ancestries. For risk factors with different MR evidence across ancestries, we conducted a comprehensive set of sensitivity analyses to minimize the influence of differences in power and instrument strength across ancestries. Other limitations of the study are listed in Supplementary Note S7 (available as Supplementary data at IJE online).
Sonuçlar
By evaluating the causal evidence for 45 risk factors on CKD in >1 million individuals of European ancestry and 17 risk factors in >Doğu Asya kökenli 250 000 bireyde, sekiz risk faktörünün Avrupalılarda KBH için güvenilir şekilde nedensel olduğunu ve bunlardan üçünün Doğu Asyalılarda da nedensel olduğunu gösterdik. Bu risk faktörleri ağırlıklı olarak kardiyometabolik sağlıkla ilgilidir ve bu da kardiyometabolik sağlık ile böbrek fonksiyonu arasındaki ortak nedensel bağlantıyı destekler. Avrupalılarda hipertansiyon ve KBH arasındaki nedensel yapının Doğu Asyalılarla karşılaştırıldığında farklı olması, KBH etiyolojisinde kan basıncının atalara özgü bir rolü olabileceğini düşündürmektedir. Sonuç olarak, bulgularımız normal böbrek fonksiyonuna sahip 'risk altındaki' bireylerde birincil korunma konusunda bilgilendirme açısından önemli klinik çıkarımlara sahip olabilir ve bu da küresel olarak KBH yükünün azaltılmasına yardımcı olabilir.
Veri kullanılabilirliği
Seçilen risk faktörlerinin genetik ilişki verileri Ek Tablolarda mevcuttur (IJE çevrimiçi olarak Ek veriler olarak mevcuttur). GWAS özet istatistikleri:CKD ve eGFRUK Biobank ve CKDGen verileri kullanılarak oluşturulan verilere MRC-IEU OpenGWAS veritabanından (https://gwas.mrcieu.ac. uk/) ve CKDGen web sitesinden (http://ckdgen.imbi.uni-freiburg.de/) ulaşılabilir. ), sırasıyla. HUNT, Biobank Japan, China Kadoorie Biobank ve Japan-Kidney-Biobank/ToMMo'nun GWAS sonuçlarına veri sahiplerinin talebi üzerine ulaşılabilir. Bu makalenin temelini oluşturan ham Çin Kadoorie Biobank verilerine, ckbaccess@ndph.ox adresine resmi bir veri talebi aracılığıyla erişilebilir. ac.uk, kurumun veri erişim politikalarına uyar. Ön etkinlik karar verileri kamuya açık değildir. Bu makalenin temelini oluşturan veriler, ilgili yazarın makul talebi üzerine paylaşılacaktır.
Yazar Katkıları
JZ garantördür; JZ, YMZ ve HR doğrusal MR analizini gerçekleştirdi; JZ ve HR, doğrusal olmayan MR'ı SF, QY ve SB'nin desteğiyle gerçekleştirdi; JZ, HR ve LFT, Birleşik Krallık Biobank'ta GWAS'ı ve HUNT Çalışmasını gerçekleştirdi; YS, MY ve NK, her kohortta GWAS'ı yürüttü ve Japonya-Kidney-Biobank/ToMMo çalışmasında GWAS meta analizini gerçekleştirdi; MA, MK, KM, YK ve YO GWAS'ı Biobank Japonya'da gerçekleştirdi; CQY ve JCL, GWAS'ı Çin Kadoorie Biobank'ta yürüttü; JZ, YMZ ve BE, KBH risk faktörlerinin sistematik incelemesini gerçekleştirdi; REW sigara ve KBH'nin duyarlılık analizlerini gerçekleştirdi; PCH, AH, JR, BMB, LFT, KH, SH, AK, CP, MW ve BOA önemli verileri sağladı ve MR analizlerini destekledi; MCB, YC, RC, SH, NF, APM, GDS, SB, CQY ve BOA makaleyi inceledi ve önemli yorumlarda bulundu; Taslağı JZ, YMZ, HR, VW, YS, YL, GDS, SB, BOA, HZ ve TRG yazdı; JZ, YMZ, HZ ve TRG çalışmayı tasarladı, tasarladı ve tüm analizleri denetledi.
Referanslar
1. Thomas R, Kanso A, Sedor JR. Kronik böbrek hastalığı ve komplikasyonları. Prim Care 2008;35:329–44, vii.
2. Webster AC, Nagler EV, Morton RL, Masson P. Kronik böbrek hastalığı. Lancet 2017;389:1238–52.
3. Dalrymple LS, Katz R, Kestenbaum B ve diğerleri. Kronik böbrek hastalığı ve ölüme karşı son dönem böbrek hastalığı riski. J Gen Intern Med 2011;26:379–85.
4. GBD Kronik Böbrek Hastalığı İşbirliği. Kronik böbrek hastalığının küresel, bölgesel ve ulusal yükü, 1990-2017: Küresel Hastalık Yükü Çalışması 2017 için sistematik bir analiz. Lancet 2020;395:709–33.
5. Davies NM, Holmes MV, Davey Smith G. Mendel rastgeleleştirme çalışmalarını okumak: klinisyenler için bir kılavuz, sözlük ve kontrol listesi. BMJ 2018;362:k601.
6. Davey Smith G, Ebrahim S. 'Mendelian randomizasyon': genetik epidemiyoloji, hastalığın çevresel belirleyicilerinin anlaşılmasına katkıda bulunabilir mi? Int J Epidemiol 2003;32:1–22.
7. Zheng J, Baird D, Borges MC ve diğerleri. Mendel randomizasyon çalışmalarındaki son gelişmeler. Curr Epidemiol Temsilcisi 2017;4: 330–45.
8. Wuttke M, Li Y, Li M ve diğerleri; VA Milyon Kıdemli Programı. Bir milyon kişinin analizinden elde edilen, böbrek fonksiyonuyla ilişkili genetik lokusların kataloğu. Nat Genet 2019 ;51:957–72.
9. Sudlow C, Gallacher J, Allen N ve diğerleri. Birleşik Krallık biyobankası: orta ve yaşlılıktaki çok çeşitli karmaşık hastalıkların nedenlerini belirlemek için açık erişimli bir kaynak. PLoS Med 2015;12:e1001779.
10. Holmen J, Midthjell K, Kruger Ø ve ark. Nord-Trøndelag Sağlık Çalışması 1995-97 (HUNT 2). Norsk Epidemiol 2003;13:19–32.
Wecistanche Destek Hizmeti-Çin'deki en büyük cistanche ihracatçısı:
E-posta:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Daha Fazla Özellik İçin Alışveriş Yapın Detaylar:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
