Glikojen Depo Hastalıkları (GSD) İçin Tedavi Seçimi: Karaciğer Nakli

Daha fazla bilgi için:ali.ma@wecistanche.com

Bölüm Ⅰ: Karaciğer transplantasyonundan sonra tip I glikojen depo hastalığında böbrek korumasını etkileyen değiştirilebilir faktörler: tek merkezli bir eğilim eşleştirme kohort çalışması

Yi‑Chia Chan1, Kai‑Min Liu ve diğerleri.

giriiş

Glikojen depo hastalıkları(GSD), bir enzim eksikliğinin neden olduğu, glikojen sentezini veya parçalanmasını etkileyen veya glikojen metabolizmasını düzenleyen proteinlerdeki mutasyonlardan kaynaklanan, glikojenin anormal depolanması veya kullanılmasıyla oluşan doğuştan gelen metabolizma hatalarıdır[1]. GSD (Glikojen depo hastalıkları) tip I (GSD-1)(Glikojen depo hastalıkları-1) iki ana alt tipten oluşur, GSD (Glikojen depo hastalıkları)tip la(GSD-Ia) (Glikojen depo hastalıkları-1a), ve Ib(GSD-Ib) yazın (Glikojen depo hastalıkları-1b)sırasıyla G6PC ve SLC37A4 genlerindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Glikojenolizde, glikoz 6-fosfat(G6P), sitozolden endoplazmik retikulumun (ER) lümenine, glikoz 6-fosfat translokaz (G6PT, SLC37A4 geni tarafından kodlanan) aracılığıyla taşınır. G6P, ER'deki glikoz-6-fosfataz (G6Pase, G6PC geni tarafından kodlanan) enzimi tarafından serbest glikoza hidrolize edilir. Herhangi bir enzim fonksiyonundaki eksiklik, serbest glikoz üretimini önemli ölçüde azaltır ve karaciğerde glikojen ve aşırı yağ birikmesine neden olur,böbreklerve daha sonra hipoglisemi, laktik asidoz, hiperürisemi ve hiperlipidemi ile sonuçlanan bağırsak mukozası. Klinik belirtiler tipik olarak yaşamın ilk yılında ortaya çıkar ve sıklıkla büyüme geriliği, hepatomegali, karaciğer yağlanması, nötropeni (GSD-Ib) ve nefrokalsinoz ve/veya glomerüloskleroza [2-4] ikincil böbrek fonksiyon bozukluğunu içeren özelliklerle birlikte ortaya çıkar.

GSD-I'de böbrek fonksiyon bozukluğu gelişimi (Glikojen depo hastalıkları-1)vakalar ilk olarak Chen ve ark. 1988 yılında [2]. GSD (Glikojen depo hastalıkları)nefropati, muhtemelen primer olarak vücuttaki enzim eksikliğine bağlı olarak sıklıkla bildirilen bir komplikasyondur.böbreklerveya karaciğerdeki enzim eksikliğinden kaynaklanan anormal metabolik ortama ikincildir[5]. Bununla birlikte, metabolik düzensizlik kontrol edilirse, insidansıböbrekhasar daha düşük olabilir |6]. Ayrıca, bir çalışma GSD-I'nin (Glikojen depo hastalıkları-1)erken diyet tedavisi alan hastalarda, geç tedavi görenlere göre daha az proteinüri vardı, bu da metabolik düzensizliğin yaşamın erken döneminde düzeltilmesinin böbrek hastalığının ilerlemesini önleyebileceğini veya yavaşlatabileceğini düşündürmektedir [7].

Adrenal için Urduca Cistanche için tıklayın

GSD için tedavi prensibi (Glikojen depo hastalıkları)Hastalar ve ebeveynleri için yaşam kalitesini etkileyen, gündüz ve gece glikoz, yemek veya mısır nişastası ile sürekli veya sık beslenme tedavisi ile normoglisemiyi sürdürmektir [4,8]. Özellikle, sürekli glukoz tedavisi ile serum laktat, lipid ve ürik asit düzeylerinin optimizasyonu ilişkili komplikasyonların oluşumunu geciktirebilse veya önleyebilse de [9, 10], iyi kontrol edilen GSD-I'de karaciğer adenomu gelişimi nadir değildir. (Glikojen depo hastalıkları-1)tümör rüptürü, kanama ve hepatosellüler karsinoma malign dönüşüm potansiyeli olan hastalar [11]. Bu nedenlerden dolayı,karaciğer nakli(LT)'nin de bazı hastalarda endike olduğu bilinmektedir [4,12-14].

Glikoz tedavisinin aksine, LT (karaciğer nakli) sadece genetik olarak kazanılmış metabolizma hatasını düzeltmekle kalmayıp aynı zamanda adenom büyümesi veya karaciğer sirozu gelişme riskini de azaltan sağlıklı bir karaciğer grefti sağlar [12,14]. LT olmasına rağmen (karaciğer nakli)Glikoz homeostazını ve metabolik düzensizliği düzeltir, bazı GSD (Glikojen depo hastalıkları) LT alan hastalar (karaciğer nakli)böbrek yetmezliğine veya son dönem böbrek hastalığına (SDBY) ilerleme [7, 15]. GSD-I'de CKD gelişiminin olup olmadığı (Glikojen depo hastalıkları-1)LT sonrası hastalar (karaciğer nakli)GSD ilerlemesinin doğasına atfedilebilir.böbreklerkendisi veya LT'ye ikincil (karaciğer nakli)cerrahi veya immünosupresyon tedavisi belirsizliğini koruyor. Bu nedenle, bu çalışma, LT sonrası böbrek fonksiyon bozukluğu gelişiminin olup olmadığını belirlemeyi amaçlamıştır. (karaciğer nakli)hastalık patofizyolojisi ile ilgilidir ve LT sonrası GSD-I hastalarında böbrek fonksiyonunun uzun vadeli sonucunu etkileyen faktörleri araştırır. (karaciğer nakli).

Glikojen depo hastalıkları böbrek hasarına neden olur

Hastalar ve yöntemler Çalışma popülasyonu ve tasarımı

Kaohsiung Chang Gung Memorial Hastanesi, Tayvan, önceliklecanlı verici karaciğer nakli(LDLT) alıcıları alır ve tüm demografik, ameliyat öncesi, perioperatif, patolojik ve takip bilgilerini kaydeder. Toplam 339 çocuğa pediatrik LDLT uygulandı (canlı vericikaraciğer nakli)Haziran 1994'ten Aralık 2019'a kadar kurumumuzda. 1l GSD-I vardı. (Glikojen depo hastalıkları-1)ancak vakalarda iki hasta 2019'dan önce öldü (biri pankreatit, diğeri kronik rejeksiyon nedeniyle), dokuz hayatta kalan GSD-I (Glikojen depo hastalıkları-1)ayaktan hasta bazında düzenli gözetime tabi tutulan hastalar. Tüm GSD için (Glikojen depo hastalıkları)alıcılar, karaciğer ve böbrek fonksiyonu, metabolik biyokimya, büyüme gelişimi ve GSD'nin gen ifadesi (Glikojen depo hastalıkları)mutasyon çalışıldı. LDLT ile ilgili komplikasyonlarla ilişkili yanlılığı en aza indirmek için (canlı vericikaraciğer nakli)böbrek fonksiyonunu etkileyebilecek prosedürler ve uzun süreli immünosupresyon, LDLT alan biliyer atrezi (BA) hastalarını kaydettik (canlı vericikaraciğer nakli)kontrol olarak. Temel özelliklerdeki değişikliklerden kaynaklanan yanlılığı ayarlamak için, merkezimizdeki biliyer BA gruplarında GSD ile karşılaştırma için eğilim skoru eşleştirme analizi uyguladık. (Glikojen depo hastalıkları)gruplar. Eğilim skorları, aşağıdaki preoperatif değişkenler için ayarlanarak lojistik regresyon ile hesaplandı: yaş, cinsiyet, preoperatif serum kreatinin (Scr) seviyesi ve pediatrik son dönem karaciğer hastalığı (PELD) skoru. En yakın komşu eşleştirme yöntemi kullanılarak 1:2'lik bir eşleşme gerçekleştirilmiştir. Hasta özellikleri Tablo 1'de özetlenmiştir.

Tablo 1 Çalışma popülasyonunun klinik ve biyokimyasal özellikleri

Ekleme ve hariç tutma ölçütleri

Bu retrospektif çalışmada, yaşayan tüm GSD-I (Glikojen depo hastalıkları-1)LDLT uygulanan hastalar (n=9) (canlı vericikaraciğer nakli)tıbbi tedaviye yetersiz yanıt nedeniyle dahil edildi; 2019'dan önce ölen hastalar çalışma dışı bırakıldı. Tüm GSD-I (Glikojen depo hastalıkları-1)(n{{0}}) ve seçilen BA(n=20)alıcıları, takip kaybı nedeniyle daha sonra herhangi bir kesinti olmaksızın çalışmaya katılmayı kabul etti. Çalışma, Kurumsal İnceleme Kurulu (IRB no. 201800281B0C101) tarafından onaylandı ve kayıtlı hastalara yazılı bilgilendirilmiş onam sağlandı.

Tanımlar ve formüller

Tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR), çocuklar (1-18 yaşındaki) için güncellenmiş Schwartz formülü kullanılarak hesaplandı ve yetişkinliğe ulaştıktan sonra Diyet Modifikasyonu Renal Hastalık (MDRD) formülüne kaydırıldı [16,17]. Mikroalbüminüri, kreatinin gramı başına 30-299 mg albümin (mikroalbümin/kreatinin oranı, ACR) spesifik aralığında albümin atılım hızında anormal bir artış olarak tanımlanmıştır; makroalbüminüri, albümin atılım hızında, g kreatinin başına 300 mg albümin veya daha yüksek anormal bir artış olarak tanımlanmıştır [18]. tanımlarını benimsedik.kronikböbrekhastalık(CKD) Böbrek Hastalığı: İyileştirme Küresel Sonuç (KDIGO)2012 kılavuzunda[19] kullanılmıştır, burada böbrek hasarı veya eGFR ile MDRD olarak tanımlanmıştır.<60 ml/min/1.73m²lasting="" more="" than="" three="" months,="" irrespective="" of="">

Akutböbrekincinme(AKI) in children was defined by KDIGO criteria and classified into three stages by the increase in Scr [20]: stage 1 refers to an increase in cre-atinine≥0.3 mg/dL within 48 h or 1.5-1.9 times baseline within7 days, stage2 refers to an increase in creatinine of 2.0-2.9 times baseline within7 days, stage 3 refers to an increase in creatinine of>En az 0.5 mg/dL'lik akut artış veya böbrek replasmanı ihtiyacı ile birlikte, başlangıç ​​değerinin 3.0 katı veya 4.0 mg/dL'ye eşit veya daha büyük 7 gün içinde tedavi. İdrar çıkışı bu çalışmada kaydedilmedi ve AKI sınıflandırmasına dahil edilmedi (Akutböbrekincinme). LT Sonrası (karaciğer nakli)AKI (Akutböbrekincinme)postoperatif 7 gün içinde başlangıç ​​kreatinininden SCr'deki değişikliklere dayanmaktadır [21].

belirlemek için ultrason muayeneleri yapıldı.böbrekuzunluk, santimetre (cm) cinsinden boyuna düzlem boyunca maksimum kutup-kutup mesafesi olarak ölçülür. iki taraflıböbrekölçülen uzunluk, aynı yaş grubundaki normal dağılıma karşılık gelen z skorunda ifade edildi [22, 23]. Nefromegali, yaş grubuna göre ortalama boyutun 2 standart sapmasının (SD) dışına düşme olarak tanımlanır.

Veri toplama

Demografik ve operatif değişkenler, çıkarılan karaciğerin histolojik incelemesinde eş zamanlı hepatik adenom tanısına ek olarak yaş, cinsiyet ve karaciğer hastalığının altta yatan etiyolojisini içermiştir. Ölçülen preoperatif değişkenler arasında PELD skoru, vücut boyu (BH), vücut ağırlığı (BW), vücut kitle indeksi (BMI), serum albümin, aspartat transaminaz (AST), toplam bilirubin (Bil), SCr, eGFR, açlık glukozu, ürik asit bulunur. (UA), toplam kolesterol (Chol) ve trigliserit (TG) seviyeleri. Perioperatif değişkenler, intraoperatif kan kaybını ve greft-alıcı ağırlık oranını (GRWR) içerir. Ameliyat sonrası veriler de novo hipertansiyon (HTN), AKI dahil (Akutböbrekincinme), büyüme gelişimi, karaciğer ve böbrek fonksiyonlarının yanı sıra poliklinikte her üç ila altı ayda bir sürekli olarak izlenir.

Bu çalışmadaki birincil sonuç, LT sonrası böbrek fonksiyonundaki dinamik uzun vadeli değişikliklerdi. (karaciğer nakli)serum Cr, eGFR, albüminüri varlığı ve sonografik değişikliklerle değerlendirildiği gibiböbrekuzunluk. İkincil sonuçlar GSD'yi içeriyordu (Glikojen depo hastalıkları)Tayvanlıların genetik çalışması, metabolik bozukluğun düzeltilmesi ve alıcıların LDLT sonrası yaşa göre ayarlanmış büyüme parametreleri (boy, kilo ve BMI) (canlı vericikaraciğer nakli).

Karaciğer transplantasyon tedavisiböbrekhastalıksebebiyleGlikojen depo hastalıkları

Ameliyat öncesi değerlendirme, karar verme ve LDLT (canlı vericikaraciğer nakli)prosedür

Ameliyat öncesi değerlendirme, karaciğer bilgisayarlı tomografi (BT)anjiyografi, manyetik rezonans görüntüleme ve ekografi ile hem verici hem de alıcının hepatik vasküler-biliyer anatomisinin psikolojik muayenesini ve radyolojik değerlendirmesini içeriyordu. LDLT'ye geçme kararı (canlı vericikaraciğer nakli)haftalık multidisipliner toplantılarda yapılmıştır.

immünosupresyon tedavisi

Tüm LDLT (canlı vericikaraciğer nakli)kohorttaki hastalara siklosporin A (CyA), prednizolon ve azatioprin başlangıç ​​standart üçlü immünosupresyon rejimi uygulandı. Hedef serum CyA seviyeleri, LDLT'den sonraki ilk ay içinde kademeli olarak 1000'den 100-150 ng/ml'ye düşürüldü. (canlı vericikaraciğer nakli). Prednizolon bir ila iki yıl içinde kesildi ve LDLT'den bir yıl sonra azatioprin kesildi (canlı vericikaraciğer nakli). Rejeksiyon meydana geldiğinde veya pediatrik hastalar yetişkinliğe geçtiğinde, CyA, alternatif bir kalsinörin inhibitörü (CNI) olarak oral olarak takrolimus (FK) almaya geçti. Takip sırasında yüksek SCr'si olan hastalarda, böbrek fonksiyonunu korumak için CNI'ler yerine bir memeli rapamisin hedefi (mTOR) inhibitörü verildi.

DNA ekstraksiyonu ve Sanger dizilimi

Dokuz GSD-I'nin hepsinin genomik DNA'sı (Glikojen depo hastalıkları-1)hastalar tam kandan Gentra Puregene Blood Kit (QIAGEN) ve ardından üreticinin protokolü kullanılarak ekstrakte edildi. Primerler, hastanın DNA'sının G6PC ve SLC37A4 geninin ekson dizilimi için tasarlanmıştır (Ek dosya 1:Tablo S1). Polimeraz zincir reaksiyonu (PCR), Fast-Run"Advanced Taq Master Mix (Protech, Tayvan) ile T100 Thermal Cycler (Bio-Rad, Hercules, CA, ABD) kullanılarak yapıldı. PCR ürünleri daha sonra bir ABI3730 DNA dizileyici kullanılarak dizilendi ( Applied Biosystems, Foster City, CA, ABD).

Cistanche böbreği besler ve böbrek fonksiyonunu iyileştirir

istatistiksel analiz

Veriler, IBM SPSS sürüm 20 istatistik yazılımı (IBM Corporation, Armonk, NY) kullanılarak toplandı ve analiz edildi. Her iki GSD'deki nitel değişkenler (Glikojen depo hastalıkları)ve BA grupları, olayların sıklığı ve kümülatif insidans (yüzde olarak) olarak ifade edildi ve ki-kare testi kullanılarak karşılaştırıldı. Nicel değişkenler, aralıklı medyanları ile ifade edildi ve Mann-Whitney U testi kullanılarak karşılaştırıldı. LT Öncesi (karaciğer nakli)ve LT sonrası (karaciğer nakli)veriler Wilcoxon işaretli sıra testi kullanılarak karşılaştırıldı. eGFR'deki (ortalama±2 SD) yıllık değişim gruplandırılmış ve genelleştirilmiş bir tahmin denklemi ile hesaplanmıştır. Mısır nişastasına başlama yaşı ile mikroalbüminüri arasındaki ilişki Spearman testi ile yapıldı. AP değeri<0.05 was="" considered="" statistically="">

BÖLÜM İÇİN TIKLAYIN Ⅱ