BÖLÜM Ⅱ: EphB2 reseptörünün renal fibrozdaki anahtar rolü
Mar 21, 2022
İletişim:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Zhimin Huang, Simeng Liu, Anna Tang, Laith Al-Rabadi, Mark Henkemeyer, Patrice N. Mimche ve Yufeng Huang
Eritropoietin üreten hepatoselüler (Eph)-Eph reseptörü-etkileşimli (Ephrin)reseptör-ligand sinyalleşmesi, böbrekte iyi tanımlanmamış olmasına rağmen, doku fibrozisinin gelişiminde rol oynamıştır. ekspresyonunun ve fosforilasyonunun önemli ölçüde yukarı regülasyonunu saptadık.EphB2hem 14 günde tek taraflı renal iskemi-reperfüzyon (IR) modeline tabi tutulan farelerden hem de kronik böbrek hastalığından (CKD) muzdarip hastalardan elde edilen fibrotik böbrek dokusundaki reseptör tirozin kinaz. Nakavt (KO) fareleri eksikEphB2ekspresyon, normal bir böbrek yapısı ve işlevi sergiledi ve bu reseptörün böbrek gelişiminde veya eyleminde önemli bir rolü olmadığını gösterdi. IR hasarının doku hasarına neden olduğu iyi bilinmesine rağmen,fibrozve böbrek fonksiyon bozukluğu, böbreklerinEphB2KO fareleri çok daha az renal tübüler hasar gösterdi ve daha korunmuş bir böbrek fonksiyonunu korudu. IR hasarlı böbreklerEphB2KO'lar büyük ölçüde azaldıfibrozve yaralanmış vahşi tip (WT) yavrular ile karşılaştırıldığında iltihaplanma ve bu, profibrotik moleküllerin, enflamatuar sitokinlerin, NADPH oksidazların ve hücre proliferasyonu için belirteçlerin renal ekspresyonunda, tübüler epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT), miyofibroblast aktivasyonunda önemli bir azalma ile koreledir. ve apoptoz. 760'lık bir panelfibroz-ilişkili genler ayrıca değerlendirildi ve IR yaralanmasının ardından WT fare böbreklerindeki 506 genin ekspresyonlarını değiştirdiğini ortaya koydu. Bununla birlikte, bu genlerin yüzde 70,9'u ifadede normale döndü veya normale yakındı.EphB2silindi. Bu veriler endojenEphB2ekspresyon ve sinyal, böbrek hasarından sonra anormal şekilde aktive olur ve daha sonra gelişimine katkıda bulunur.böbrekfibrozçoklu profibrotik yolların düzenlenmesi yoluyla.
BÖLÜM İÇİN TIKLAYIN Ⅰ
Tartışma
Bu çalışmada, renal gerçek böbrek hastalığının (AKI) KBH'ye geçişini incelemek için iyi kurulmuş tek taraflı renal IR fare modelini kullandık [31,32]. Kapsamlı bir inflamatuar yanıtın özellikleri, renal tübüler epitel hücre apoptozisi vefibrozsırasında gözlemlendiEphB2fare böbreklerinde IR hasarı bölgesinde yukarı regüle edildi ve aktive edildi. Daha da önemlisi, up-regülasyonu ve aktivasyonuEphB2diyabet veya hipertansiyonun neden olduğu CKDmouse modellerinde ve glomerüloskleroz ve interstisyel gösteren insan biyopsi dokularında tutarlı bir şekilde bulunur.fibroz. Bu gözlemler, kamuya açık böbrek transkriptome veri tabanı Nephroseg'deki ERCB verileriyle tutarlıdır. mRNA ekspresyon seviyeleriEphB2FSGS'li hastalardan alınan böbreklerde, sağlıklı yaşayan donörlerden alınan böbreklerden anlamlı derecede yüksekti (www.nephroseg.org). Toplu olarak, bu veriler şunu gösteriyor:EphB2up-regülasyon/aktivasyon, kronik yaralanmanın neden olduğu temel bir yanıt olabilir.böbrekfibrozbaşlatan madde veya bozukluktan bağımsız olarak. Üstelik,EphB2KO böbrek iltihabını azaltır vefibrozfarelerde IR hasarı ile indüklenir ve bu düzelme, profibrotik belirteçlerde ve inflamatuar sitokinlerde, oksidatif stres ve tübüler hücre ölümünde genel bir azalma ile ilişkilidir. Sonuçlarımız gösteriyor kiEphB2sinyalizasyon böbrek hasarında çok önemlidir ve potansiyel olarak gelişimine katkıda bulunurböbrek fibrozu. NanoString gen ifadesini kullanan gözlemimiz, moleküllerin çoğunluğununböbrekfibroztarafından düzenlenir veya bunlarla ilgiliEphB2IR yaralanmasını takiben böbrek hasarının kritik bir itici gücü olarak rolünü daha da desteklemektedir.
Yaralanmanın neden olduğu mekanik yollarEphB2sinyalizasyon ve aktivasyon tam olarak araştırılmamıştır. IR hasarlı fare böbreklerinde ve diyabet veya hipertansiyon kaynaklı CKDmouse modellerinde gözlemlediğimiz gibi EphrinB1 ve EphrinB2 gibi yaralanma kaynaklı artmış ligandların,EphB2Eph-Ephrin'in gelişmiş etkileşimi yoluyla reseptör. Ek olarak, birkaç çalışma, Notch sinyal yolunun aktivasyonununEphB2glikojen sentaz kinaz 1(GSK)3 - aracılığıyla, çeşitli gen manipüle edilmiş fare modellerinde hem in vitro hem de in vivo bağırsak epitel hücrelerinde Wnt-/ -katenin sinyalleşmesinin aracılık ettiği baskılama [33,34]. Bu yolun da düzenleyip düzenlemediğiEphB2böbrekte yaralanma sırasında henüz araştırılmamıştır. İlginç bir şekilde, GSK-3 son zamanlarda böbrek hasarının patogenezinde yer almıştır [35]. Öte yandan, yukarı regülasyon/aktivasyon olması muhtemeldir.EphB2böbrek hasarı üzerine böbrek hücre hasarını, ölümünü ve EMT'yi ağırlaştırabilir ve böyleceböbrekfibrozNF-kB aracılı inflamasyon yanıtının güçlendirilmesi, TGF 1/Smad3-aracılı EMT'nin aktivasyonu ve NanoString gen ekspresyonu ile belirtildiği ve mevcut çalışmada sinyal değerlendirmesiyle doğrulandığı gibi diğer yollar dahil olmak üzere birçok yolla .
Böbrek oldukça metabolik bir organ olduğundan ve elektrolit ve asit-baz homeostazını sürdürmek ve besin maddelerini yeniden emmek için yüksek düzeyde adenozin trifosfat (ATP) kullandığından, enerji tükenmesi renal AKI'nin CKD'ye, hatta CKD'den ESRD'ye geçişinde kritik bir faktördür. 36]. WT'de IR hasarından sonra renal ATP seviyelerini ölçmemiş olsak da veEphB2KO fareleri, bu modelde NanoString gen ekspresyonunu kullanarak yaptığımız kısa gözlemimiz,EphB2sinyalizasyon, renal tübüler hücre mitokondriyal enerji metabolizmasına dahil olabilir/veya aracılık edebilir. silinmesiEphB2sinyalleşmenin hücresel enerji hasarını büyük ölçüde önlediği ve böylece hücresel apoptozu ve böbrekleri iyileştirdiği görülmektedir.fibroz. Bu kısa gözlemler yeni bir olası paradigma önerebilir.EphB2böbrek patogenezinde sinyalizasyonfibrozzararlı etkilerine ek olarak, hücresel enerji metabolik disfonksiyonunun, özellikle tübüler hücre enerji metabolik disfonksiyonunun indüklenmesi yoluylaEphB2inflamasyon ve EMT üzerinde sinyal. Metabolik yol da önemlidir ve belirlenmesi gerekir.
cistanche sapı faydaları
Böbrekte,EphB2normal olarak renal tübüllerde eksprese edilir [19]. Yaralanmalarda arttıEphB2sadece proksimal renal tübüllerde değil, aynı zamanda KBH hastalarından alınan böbrek biyopsi dokularında gözlemlediğimiz gibi glomerüler hücrelerde de gözlendi. IR hasarlı fare böbreklerinde, artanEphB2esas olarak renal tübüllerde gözlenir, çünkü bu yaralanma esas olarak renal tübülointerstisyel neden olurfibroz. Dikkat, böbrek sürecifibrozrenal tübüler epitel hücreleri, interstisyel fibroblastlar, vasküler EC'ler ve inflamasyon hücreleri dahil olmak üzere çoklu böbrek hücrelerini içerir. Aslında, renal tübüler hücrelerde ve fibroblastlarda eksprese edilmesinin yanı sıra,EphB2monositler/makrofajlar, dendritik hücreler ve B hücreleri dahil olmak üzere bağışıklık sisteminin çoğu hücresel oyuncusunda da eksprese edilir [37]. Böbrek iltihabı sırasında Eph-Ephrin sinyal ekseninin hücreye özgü işlevini net bir şekilde tanımlamak ve anlamak için daha fazla araştırma yapılmaktadır.fibroz.
Reseptör tirozin kinazların diğer üyelerinden farklı olarak, Eph-Ephrin etkileşimi, reseptör ifade eden hücreye (ileri sinyalleşme) ve ligand ifade eden hücreye (ters sinyalleşme) yayılan çift yönlü sinyalleşme basamaklarını aktive eder[3-5]. Son zamanlarda, kan damarlarında/kılcal damarlarda Ephrin-B2 ters sinyalinin, UUO veya IR tarafından indüklenen yaralanmadan sonra böbrekte antifibrotik olduğu gösterildi, çünkü PDZ hücre içi sinyalleşme alanından yoksun fareler, Ephrin-B2 sergileyen böbrekleri arttırdı.fibroz[21]. Ancak, bu çalışma, artanfibrozEphB reseptörlerinin ileri sinyalleşmesini uyarmak için daha güçlü bir ligand olarak hareket eden PDZ-ölü Ephrin-B2 proteininden kaynaklanır. Benzer şekilde,EphB2Bu çalışmadaki eksiklik verileri, iyileştirmenin yapılıp yapılmadığını inceleyemeyecekböbrek fibrozuEphrin ligandları aracılığıyla ters sinyallemenin ortadan kaldırılmasıyla ilgilidir. EphB sinyallemesinin önemine rağmenböbrek fibrozuçalışmamızda bulunan, nasıl daha kapsamlı bir anlayışEphB2/Ephrin sinyal ekseni teşvik ederböbrek fibrozugelecekte açıkça garanti edilecektir.
Özetle, bu çalışma doğrudan bir katılımı göstermektedir.EphB2patogenezinde sinyalböbrek fibrozuIR kaynaklı kullanarakböbrekfibrozkemirgenlerde model. Ayrıca ön gözlemlerimizi de dahil ediyoruz.EphB2KBH'li hastalarda böbrek biyopsi dokusunda belirgin şekilde yükselmiş olması, potansiyel klinik önemini gösterir. Bu bulgular, yukarı düzenleme arasında yeni ve önemli bir bağlantı olduğunu göstermektedir.EphB2sinyalizasyon veböbrek fibrozutedavisi için bu reseptör tirozin kinazın hedeflenmesi için yeni yollar açabilir.böbrek fibrozus.
cistanche faydalarıüzerindeböbrek fonksiyonu
Referanslar
1 Mihai, S., Codrici, E., Popescu, ID, Enciu, AM, Albulescu, L, Necula, LGet al. (2018) Kronik böbrek hastalığı tahmini, ilerlemesi ve sonuçlarında iltihaplanma ile ilgili mekanizmalar. J. İmmünol. Araş. 2018,2180373, https://doi.org/10.1155/2018/2180373
2 Pasquale, EB (2008) Fizyoloji ve hastalıkta Eph-ephrin çift yönlü sinyalleşme. Cel/ 133, 38-52, https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.03.011
3 Henkemeyer, M., Orioli, D., Henderson, JT, Saxton, IM., Roder J., Pawson, T.et al. (1996) Nuk, memeli merkezi sinir sisteminde komissural aksonların yol bulmasını kontrol eder. Cel/86,35-46,https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)80075-6
4, Hollanda. S., Gale, NW, Mbamalu, G. Yancopoulos, GDHenkemever M. ve Pawson. T.(1996) EPH-ailesi reseptörü Nuk ve onun transmembran ligandları aracılığıyla çift yönlü sinyalleşme. Doğa 383, 722-725, htts://oi.org/10.1038/383722a0
5 Himanen.JPRaiashankar, KR.,Lackmann. M.Cowan.CAHenkemever. M ve Nikolay. DB(2001) Bir Eph reseptör-efrin kompleksinin kristal yapısı. Nature414, 933-938, https://doi.org/10.1038/414933a
6 Hafner, C., Schmitz, G., Meyer, S., Batalle, F, Hau, P, Langmann, T.et al. (2004) İyi huylu insan dokularında ve kanserlerinde Eph reseptörlerinin ve ephrinlerin farklı gen ekspresyonu. Klinik. Chem.50, 490-499, htts://doi.org/10.1373/clinchem.2003.026849
7 Park, I. ve Lee, HS (2015) Hücre yapışması ve göçünde EphB/ephrin-B sinyali.Mol. Ce/ls 38, 14-19, hts://doi.org/0.14348/molcells.2015.2116
8 Salvucci, 0.ve Tosato,G. (2012) Endotel hücre fonksiyonu ve anjiyogenezde EphB reseptörlerinin ve ephrin-B ligandlarının temel rolleri. reklam Kanser Araş. 114,21-57,htts://doi.org/10.1016/B978-0-12-386503-8.00002-8
9 Yang, JS,Wei, HX,Chen, PP ve Wu,G. (2018) Merkezi sinir sistemi yaralanması ve iyileşmesinde Eph/ephrin çift yönlü sinyalleşmenin rolleri. Exp.Ther. Med. 15,2219-2227, https://oi.org/10.3892/etm.2018.5702
10 Wu.B., Rockel. JSLgares. D.and Kapoor, M.(2019) Doku onarımında Ephrins ve Eph reseptör sinyalizasyonu vefibroz. Ben, Rheumatol, Rep.21.23. htts:/doi.org/10.1007/s11926-019-0825-x
11 Finney, AC, Funk, SD, Green, JM Yurdaqul, Jr, A., Rana, MA, Pistorius, R.et al. (2017) EphA2 ekspresyonu, aterosklerozda inflamasyonu ve fibroproliferatif yeniden şekillenmeyi düzenler. Dolaşım 136,566 582,
12 Su, SA, Yang, D., Wu, Y, Xie, Y, Zhu, W, Cai, Z.et al. (2017) EphrinB2 kalbi düzenlerfibrozStat3 ve TGF-beta/Smad3 sinyalleşmesinin etkileşimini modüle ederek. Daire. Araş. 121,617-627
cistanche Deserticola faydalarıiçinböbrek hastalığı
