Tümöre Sızan CD8 artı T Hücresi Antitümör Etkinliği ve Tükenme: Molecular Insights Part 2

Tümörlerin CD8 artı T hücresi infiltrasyonunu düzenleyen metabolik faktörler

Metabolizma, hayati hücresel süreçler için gerekli enerjiyi sağlayan canlı hücrelerdeki biyokimyasal reaksiyonların toplamıdır. Hücresel metabolizma, T hücrelerinin hayatta kalmaları, çoğalmaları ve işlevleri için gerekli enerjiyi elde etmelerini ve kullanmalarını sağlar. TME'deki metabolizma değişikliği, TIL sağkalımını ve antitümör yanıtlarını önemli ölçüde etkiler. Benzer şekilde, tümör infiltre eden CD8 artı T hücrelerinin hayatta kalma ve efektör işlevi, doğrudan TME'deki metabolik faktörlerle ilişkilidir [167-169]. Aktive edilmiş T hücrelerinde, metabolik yeniden programlama, glikolitik akışı ve laktat, lipid ve protein üretimini indükler [170]. Bununla birlikte, bozulmuş glikoz metabolizması, tümöre sızan CD8 artı T hücrelerini olumsuz etkileyen önemli bir sorundur. Efektör T hücreleri, sağlıklı bir glukoz metabolizması gerektirir; bununla birlikte, gerekli besinlerin ve diğer faktörlerin eksikliği, tümöre sızan CD8 artı T hücrelerinde glikoz metabolizmasını bozar.

Spesifik olarak, metabolik yeniden programlama vücudun bağışıklık fonksiyonunu iyileştirebilir. İlk olarak, doğal bağışıklığı artırır. Doğal bağışıklık, vücudun bizi mikroplardan ve diğer patojenlerden koruyan savunma mekanizmalarını ifade eder. Doğru beslenme ve egzersizle doğal bağışıklığımızı güçlendirebilir ve vücudumuzu virüslere ve bakterilere karşı daha dirençli hale getirebiliriz.

İkincisi, metabolik yeniden programlama adaptif bağışıklığı artırabilir. Uyarlanabilir bağışıklık, vücudun belirli bir patojene karşı bağışıklık tepkisini ifade eder. Vücut bir patojene maruz kaldığında, adaptif bağışıklık o patojene karşı direnç geliştirir ve böylece hastalıktan kaçınır. Uyarlanabilir bağışıklık, uygun diyet ve egzersiz yoluyla güçlendirilir ve vücudu patojenlere karşı savunma ve onları yok etme konusunda daha yetenekli hale getirir.

Ek olarak, metabolik yeniden programlama da inflamatuar yanıtları azaltabilir. Enflamatuar bir yanıt, vücudun bağışıklık sisteminin bir uyarana verdiği stres yanıtıdır. Vücut enfeksiyon veya travma ile uyarıldığında, endojen mediatörler, patojenleri yok etmek ve yara iyileşmesini desteklemek için bağışıklık hücrelerinin enflamatuar tepkisini tetikler. Bununla birlikte, uzun süreli kronik inflamasyon kalp hastalığı, diyabet ve kanser gibi hastalık riskini artırabilir. Uygun diyet ve egzersiz yoluyla iltihabı azaltabilir ve böylece kronik hastalık riskini azaltabiliriz.

Sonuç olarak, metabolik yeniden programlama, vücudun bağışıklığını önemli ölçüde iyileştirerek daha iyi sağlık ve esenliğe yol açabilir. Umarım herkes yaşam tarzına dikkat edebilir ve daha sağlıklı bir yaşam yaratmak için koşullarına göre uygun metabolik yeniden programlama yapabilir. Bu açıdan bağışıklığımızı güçlendirmemiz gerekiyor. Cistanche, bağışıklığı önemli ölçüde artırabilir çünkü Cistanche, C vitamini, C vitamini, karotenoidler, vb. gibi çeşitli antioksidan maddeler açısından zengindir. Bu bileşenler, serbest radikalleri temizleyebilir ve oksidatif stresi azaltabilir. Bağışıklık sisteminin direncini teşvik edin ve geliştirin.

Cistanche'nin sağlığa faydalarına tıklayın

Berrak hücreli renal hücreli karsinomda (ccRCC), tümör infiltre eden CD8 artı T hücreleri bol miktarda bulunur. Ancak bozulmuş metabolizma nedeniyle efektör fonksiyonlarında yetersizdirler. Diğer analizler, ccRCC'deki tümöre sızan CD8 artı T hücrelerinin glikoliz için glikozu alamadığını gösterdi. Sonuç olarak, CD8 artı T hücrelerindeki mitokondri parçalandı, hiperpolarize oldu ve mitokondriyal süperoksit dismutaz 2'nin (SOD2) inhibisyonu nedeniyle sağlam reaktif oksijen türleri (ROS) üretemedi [171]. İnsan ve fare melanomlarında, tümör infiltre eden CD8 artı T hücrelerinde glikolitik metabolizma ve oksidatif fosforilasyonda (OXPHOS) yetersizlik de bildirilmiştir [168].

Hızla çoğalan tümör hücreleri, besinlerin çoğunu tüketir ve bu nedenle, tümöre sızan CD8 artı T hücreleri için besin açısından yetersiz bir ortam oluşturur. Pro-TME'de, sızan CD8 artı T hücreleri de işlevsiz metabolik enzim aktivitelerinden yoksundur veya bunlara sahiptir. Örneğin, melanomda, tümöre sızan CD8 artı T hücreleri, glikolitik yolak enzimleri, ENOLASE 1 (yani, alfa-enolaz) ve fosfoenolpiruvat (PEP) aktivitesinde azalmaya sahipti [168]. ENOLASE 1, glikolitik yoldaki PEP üretiminden sorumlu bir yukarı akış enzimidir. Ayrıca PEP, glikolizde piruvat sentezi için bir substrattır. Bu nedenle, ENOLASE1 aktivitesi düşük olduğunda, piruvat temini, glikolizin yukarı regülasyonu yoluyla CD8 artı T hücresi efektör fonksiyonunu arttırır. Piruvat, glikoliz ve OXPHOS reaksiyonlarında yer alır; bu nedenle, piruvat temini, tümöre sızan CD8 artı T hücrelerinin işlevini arttırır [168]. PEP'in aktif metabolizması, kalsiyum iyonunu (Ca2 artı )- aktive T hücrelerinin 1 (NFATc1) nükleer faktörünü teşvik ederek T hücresi efektör fonksiyonunu indükleme sinyalini verir [172].

Bir melanom modelindeki moleküler çalışmalar, PEP'in, T hücrelerinde Ca2 artı -NFATc1 sinyalini desteklemek için sarco/ER Ca2 artı - ATPaz aktivitesini azalttığını göstermiştir [172]. Terapötik olarak, fosfoenolpiruvat karboksikinaz 1'in, CD8 artı T hücresi efektör fonksiyonunu artırmak için T hücrelerinde fosfoenolpiruvatı artırması hedeflenmiştir [172]. Glikolitik kapı tutucu enzim, piruvat dehidrojenaz kinaz 1'deki (PDK1) anormal artışın, bir protümör rolü olduğu ve tümör infiltre eden CD8 artı T hücrelerinin hayatta kalma ve efektör fonksiyonlarını ters yönde düzenlediği bildirilmiştir [169]. Yumurtalık kanserinde PDK1, JNK aktivitesinin aktivasyonu yoluyla PD-L1'i düzenler. PDK1'in aşırı ifadesi, CD8 artı T hücrelerinde PD-1–PD-L1 eksenini geliştirebilir ve efektör işlevini zayıflatabilir [169]. Glikoz metabolizmasının tümöre sızan CD8 artı T hücresi işlevindeki kritik rolü göz önüne alındığında, tümöre sızan CD8 artı T hücrelerinde normal glikoz metabolizmasını eski haline getirmek için çeşitli doğrudan veya dolaylı yaklaşımlar önerilmiştir. Örnek olarak, bir monokarboksilik asit anyonu olan asetatın, tümör infiltre eden CD8 artı T hücrelerinde sınırlı glikoz metabolizmasının üstesinden geldiği öne sürülmüştür [173]. Asetat tedavisinin asetil-koenzim A (asetil-CoA) metabolizması, lipogenez ve protein asetilasyonu üzerindeki olumlu etkisi de bildirilmiştir [173,174].

Amino asitler, T hücresi farklılaşmasında ve fonksiyonlarında çok önemli bir role sahiptir. Örneğin, bir -amino asit olan glutamin metabolizması, başarılı adaptif immünoterapide düzenleyici bir role sahiptir [175]. Tümör aşılanmış bir fare modeli kullanan bir çalışma, zayıflatılmış glutamin metabolizması ile CD8 artı T hücrelerinin adaptif transferinin tümör gerilemesini ve genel sağkalımı desteklediğini gösterdi. Glutamin metabolizmasının zayıflaması, CD8 artı T hücreleri üzerinde PD-1 ekspresyonunun aşağı regülasyonu yoluyla CD8 artı T hücresi proliferasyonunu ve sağkalımını indüklemiştir [175]. Başka bir amino asit olan L-arginin, T hücre metabolizmasını, tümör infiltrasyonunu ve antitümör immün yanıtlarını iyileştirir [176,177]. Ovalbümin eksprese eden B16 melanom hücrelerinin C57BL/6 farelerine ortotopik olarak implante edildiği bir çalışmada, Larginin ile tedavi edilmiş OT-1 T hücrelerinin (ovalbümin antijenine özgü) adaptif transferi, antitümör tepkilerini önemli ölçüde indükledi ve farelerin hayatta kalma oranını artırdı [ 177]. Genel olarak, DH'ler, antitümör tepkilerinde yer alır; bununla birlikte, BALB/NeuT meme karsinomu modeliyle ilgili bir çalışmada, tümöre sızan DC'lerin (yani, TIDC'ler) bir fenotipi (yani, MHC II artı /CD11b artı /CD11chigh), CD8 artı T hücresi aracılı antitümör tepkilerinin baskılanmasına karar verdi. [176]. İlginç bir şekilde, L-arginin tarafından arjinaz metabolizması, TIDC aracılı CD8 artı T hücre fonksiyonunu ve hayatta kalmayı düzenler [176]. Glutamin ve L-argininin yanı sıra, tümöre sızan CD8 artı T hücresi fonksiyonlarının düzenlenmesinde birkaç başka amino asit de yer alır. Bu nedenle, TME içindeki bu amino asitlerin kapsamlı bir değerlendirmesi, etkili kanser immünoterapisi stratejilerine yardımcı olabilir.

Yağ asidi katabolizması, tümör infiltre edici CD8 artı T hücresi efektör fonksiyonunda ve T hücresi aracılı antitümör immün yanıtlarında önemli bir role sahiptir [178]. Bir fare melanom modelinde, tümörler içinde eş zamanlı hipoglisemik ve hipoksik koşullar nedeniyle, peroksizom proliferatör-aktive edilmiş reseptör- (PPAR-) ekspresyonu ve tümör infiltre eden CD8 artı T hücrelerinde yağ asidi katabolizması artmıştır [178]. Hipoksik bir TME'de hayatta kalmak için, tümöre sızan CD8 artı T hücreleri, hipoksi ile indüklenebilir faktör (HIF) transkripsiyon faktörlerini, özellikle HIF-1'i artırmaya uyum sağlar, ancak HIF-2'i değil [179]. Nükleosit, adenosin, DNA ve RNA'nın bir bileşenidir. İlginç bir şekilde, birikimi tümör büyümesinde ve ilerlemesinde yer alır ve CD8 artı T hücrelerinin efektör fonksiyonunu bozar. Daha ileri analiz, adenosinin, periferal ve tümör infiltre edici T hücrelerinde A2A reseptörü aracılı yol yoluyla merkezi bellek T hücresi oluşumunu zayıflattığını göstermiştir [180]. Daha önce tartışılan metabolik faktörlerin yanı sıra, ek metabolik faktörler, tümöre sızan CD8 artı T hücresi sağkalımını ve işlevini düzenler. Tüm bu metabolik faktörlerin ayrıntılı bir şekilde anlaşılması, tümöre sızan CD8 artı T hücrelerinin antitümör fonksiyonlarını eski haline getirmeye yardımcı olabilir.

Kanser immünoterapisinde geçiş ücreti benzeri reseptör agonistleri

TLR'ler, patojenik karşılaşmalar üzerine immün aktivasyonun düzenlenmesinde rol oynar. TLR'ler doğal immün modülatörleri olarak hareket edebilir ve bu nedenle potansiyelleri kanser immünoterapisinde kullanılabilir [181]. TLR'ler, patojenler tarafından eksprese edilen ve ayrıca ölmekte olan ve stres altındaki hücrelerden salınan endojen hasarla ilişkili moleküler modellerle (DAMP'ler) ilişkili olan patojenle ilişkili moleküler modelleri (PAMP'ler) tanır [182]. TLR'lerin immün uyarıcı doğası göz önüne alındığında, TLR agonistleri, tümörlere karşı konak bağışıklığını artırmak için kanser immünoterapisinde yer almıştır [183]. TLR agonistlerinin, TME'de immün hücre aktivasyonunu teşvik ettiği ve toleransı ve immün inhibitör sinyali zayıflattığı rapor edilmiştir [184]. TLR1/2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR7, TLR8 ve TLR9 ligandları dahil olmak üzere birkaç TLR'nin rolü, CD8 artı T hücresi antitümör etkinliğini arttırmada iyi bilinmektedir [185-190]. TLR1/2 ve 7, CD8 artı T hücrelerinde PD1 ekspresyonunu azaltarak antitümör etkinliğinin ve tümör baskılanmasının artmasına yol açar [185]. TLR1/2'nin düzenleyici işlevi, CD8 artı T hücrelerinin 4-1BB aracılı aktivasyonunda ve antitümör yanıtlarında bildirilmiştir [191]. TLR1/2 agonisti, diplodocid, anti-PD-L1-bazlı kanser immünoterapisi sırasında antitümör CD8 artı T hücresi etkinliğini iyileştirdi [192]. Bir murin lösemi modelinde, küçük moleküllü agonist 23 (SMU-Z1), CD8 artı T hücrelerinin proliferasyonunu destekleyen TLR1 ile ilişki yoluyla TLR2'yi indüklemiştir [193]. Bu TLR2 agonisti ayrıca, CD8 artı T hücreleri tarafından antitümör etkileri indüklemek için gereken insan DC fenotipi CD141 plus ile ilişkilendirilmiştir [194]. TLR3 agonistlerinin, antikor aracılı kanser immünoterapisi ile birlikte CD8 artı T hücre efektör fonksiyonunu iyileştirdiği de bildirilmiştir [186].

Geri dönüşümsüz T hücresi tükenmesi, kontrol noktası inhibitörlerinin başarısızlığı ile ilişkilidir. CD40–TLR4 ekseninin hedeflenmesi, bir preklinik kanser modelinde T hücresi efektör fonksiyonunu geri yükledi [195]. TLR4 agonistleri ve diğer kanser terapötiklerinin, CD8 artı T hücresi antitümör etkinliğini başarıyla desteklediği bildirilmiştir [187,196]. Bir TLR5 agonisti olan CBLB502, aşıya karşı tümör modellerinde CD8 artı T hücresi aracılı antitümör yanıtlarını desteklemiştir [197]. Kolon ve meme metastatik preklinik in vivo modellerde, TLR5 agonistleri, tümör antijenlerinden bağımsız organa özgü immüno-adjuvan işlevi gösterdi [188]. Bir TLR7 agonisti ile intratümöral tedavi, TME'de M1 makrofajlarını teşvik etti ve IFN-ekspresyonunu artırarak CD8 artı T hücre efektör fonksiyonunu indükledi [198]. Bir TLR7/8 agonisti (yani, MEDI9197), gelişmiş CD8 artı T hücre efektör fonksiyonuna ve antitümör etkilere yol açan lokalize etkileri teşvik etti [199]. TLR7/8'in bispesifik agonisti melanom, mesane ve RCC tümör modellerinde rapor edilmiştir. TLR7/8 bispesifik agonisti, DC aktivasyonunu ve lenf düğümlerinde genişlemeyi arttırarak, sitotoksik CD8 artı T hücrelerinin daha iyi hazırlanmasına ve genişlemesine yol açar [200]. TLR9'un, sonuçta sitotoksik CD8 artı T hücrelerini genişleterek tümör hücrelerinin daha fazla öldürülmesine yol açan antijen yüklü tümör DC'lerinin birikimini, olgunlaşmasını ve lenf düğümü göçünü düzenlediği bildirilmiştir [201]. Birlikte, bu sonuçlar, TLR agonistlerinin, kanser immünoterapisinde antikanser etkinliğini arttırmak için potansiyel terapötik araçlar olduğunu göstermektedir.

Kanser immünoterapisinde STING

İnterferon genlerinin uyarıcısı (STING), DNA aracılı immünolojik reaksiyonlar için çok önemli olan endoplazmik retikulumun (ER) hücre içi bir reseptörüdür [202]. Aynı zamanda sitosolik bir DNA algılama yoludur. Sitosoldeki DNA sensörü, doğuştan gelen bağışıklık sistemini temel olarak IFN-1 ifadesi [203] yoluyla aktive eden siklik GMP-AMP Sentazdır (cGAS). STING kaynaklı IFN-1 üretimi, sonuçta tümör antijenlerine karşı CD8 artı T hücrelerini aktive eden DC aktivasyonunu teşvik eder [204]. STING'in diferansiyel ifadesi CRC'de bildirilmiştir. Daha yüksek STING ekspresyonu, kanserin erken evrelerinde gözlenir ve CD8 artı T hücrelerinin daha yüksek tümör infiltrasyonu ile ilişkilidir. CRC'de STING'in daha yüksek ifadesi, kanserli hastalarda artan genel sağkalım ile de ilişkilidir. Buna karşılık, daha düşük STING ekspresyonu, daha düşük infiltrasyon ve hastaların daha düşük sağkalımıyla ilişkilidir [205]. Siklik dinükleotidler (CDN'ler), bir bağışıklık tepkisini indükleyebilen STING agonistleridir [206]. Bir in vivo çalışmada, bir STING agonisti ile tedavi edilen kolon kanseri tümörleri, tümör yükünün azaldığını ve CD8 artı T hücrelerinde ICOS ve IFN ekspresyonunun arttığını gösterdi [205]. STING ayrıca kemoterapötik ilaç etkinliğini de modüle eder. Örneğin, BRCA eksikliği olan TNBC modellerinde, PARP{16}} inhibitörlerinin etkinliği, STING aracılı CD8 artı T hücresi antitümör etkilerine bağlıydı [207]. STING bazlı immünoterapinin VEGFR2, PD-1 ve CTLA{22}} blokajı ile birleşik etkinliği, CD8 artı IFN- artı T hücre popülasyonunu ve işlevini iyileştirerek kanser tedavisinde umut verici sonuçlar göstermiştir [208].

İmmunoterapötik ajanların yanı sıra, STING agonistleri ve diğer kemoterapötik ilaçlar umut verici sonuçlar göstermiştir. Örneğin, klinik öncesi bir in vivo tümör modelinde, bir STAT3 inhibitörü ve STING agonisti ile kombine tedavi, CD8 artı T hücre infiltrasyonunu destekledi ve TME'de Treg'leri ve MDSC'leri azaltarak bir antitümör yanıtına yol açtı [209]. CDN'lerin, ilaç dağıtımının önündeki engeller ve hızlı klirensleri dahil olmak üzere bazı sınırlamaları vardır; bu nedenle, CDN'lerin geliştirilmiş bir versiyonu da rapor edilmiştir. STING aktive edici nanoparçacıklar (STINGNP'ler), immün kontrol noktası inhibitörleri ile birlikte, TME ve sentinel lenf düğümlerinde STING sinyalini artırarak, gelişmiş immünojenik ve tümörisidal mikro ortamlara yol açar [206]. STING agonistlerinin ortaya çıkan ve ümit verici rolü, sağlam bir antitümör yanıtına yol açan CD8 artı T hücre efektör fonksiyonlarını iyileştirmede umut verici bir geleceğe sahip olabilir.

son sözler

Özet olarak, konakçı ve TME'deki kanser kaynaklı immünosupresif ortamlar, çok sayıda antineoplastik terapötiklerin başarısızlığının ve ardından ilaç direncinin ana nedenleridir. Kanser tedavisine yönelik mevcut yaklaşımlar, hücre ölümüne neden olmak için tümör hücrelerinin tedavi edilmesine dayanmaktadır. Bununla birlikte, kontrol noktası inhibitörlerinin keşfi ve bunların etkinlikleri, bizi başarılı bir tedavi planı için tümör bağışıklığını düşünmeye zorladı. Gelişmekte olan eğilimler, tümörleri ve bağışıklık sistemlerini hedeflemenin, özellikle hematolojik kanserde umut verici terapötik sonuçlara sahip olduğunu göstermektedir; bununla birlikte, katı maligniteleri olan hastalarda devam eden birkaç klinik araştırmanın sonuçları beklenmektedir. Kemoterapötik ajan kaynaklı TME plastisitesi, CD8 artı T hücresi aracılı antitümör tepkileri için çok önemlidir ve bu nedenle, ilaç direncinin üstesinden gelmek için TME'de ilaca bağlı değişikliklerin net bir şekilde anlaşılması gerekli olacaktır. Bu nedenle, TME'deki sitokinler/kemokinler, protein kinazlar ve metabolik faktörlerdeki antineoplastik terapötik kaynaklı değişikliklere ilişkin temel bilgiler, CD8 artı T hücresi aracılı antitümör tepkilerini eski haline getirmek için hayati olacaktır.

teşekkürler

Yazarlar, departman kaynaklarına ve finansal desteğe erişim sağladığı için Enrico Benedetti'ye, taslağı düzenlediği için Arnav Rana'ya ve Department of Surgery, Veterans Affairs Kariyer Bilim İnsanı Ödülü'ne (BX004855) ve Ulusal Kanser Enstitüsü Ödülü'ne (CA 216410) fon desteği için teşekkür eder. ARBR, NCI Ödülü (CA 219764) ve Veterans Affairs Merit Ödülü (BX003296) tarafından desteklenmektedir.

Yazar Biyografileri

Sandeep Kumar

Sandeep Kumar, T hücresi aracılı antitümör yanıtlarında özel eğitim ve uzmanlığa sahip, immünoloji ve kanser biyolojisinde geniş bir geçmişe sahiptir. Roswell Park Kanser Enstitüsü'ndeki doktora sonrası eğitimi sırasında Dr. Kumar, kanser hücrelerinde apoptoz direnci ile ilişkili sitokinlerin/kemokinlerin rolünü araştırdı. Şu anda Dr. Kumar, çeşitli MAPK yukarı ve aşağı aile üyelerinin T hücre biyolojisindeki rolünü ve bu bulguların meme ve pankreas kanserlerinde immünoterapi üzerindeki etkilerini araştırmaktadır.

Basabi Rana

Basabi Rana, biyokimya alanında doktorasını Kalküta Üniversitesi'nden (şimdi Kolkata) aldı ve doktora sonrası eğitimini Boston Üniversitesi Tıp Fakültesi'nden aldı. WNT/-katenin sinyalini yöneten sinyal mekanizmalarını aydınlatmak ve direnci iyileştirmek için TRAIL-PPAR ligand kombinasyon terapilerinin etkisi üzerinde kapsamlı bir şekilde çalıştı. Laboratuvarındaki güncel araştırmalar, hepatoselüler karsinomda sorafenib direncine özel vurgu yaparak, terapi direncinin sinyal mekanizmalarını anlamaya ve bunların üstesinden gelmek için stratejiler tasarlamaya odaklanmaktadır.

Ajay Rana

Ajay Rana doktorasını tamamladı. Hindistan Kimyasal Biyoloji Enstitüsü'nde biyokimya alanında ve Harvard Tıp Okulu'nda hücre sinyali ve kanser biyolojisi alanlarında doktora sonrası eğitimi aldı. Dr. Rana, hücre sinyalizasyonu ve meme kanseri alanlarında iyi tanınmaktadır. Laboratuvarının şu anki odak noktası, meme, pankreas ve karaciğer kanserinde MAPK'leri ve diğer ilgili proteinleri, özellikle mekanizmaya dayalı hedefli tedavileri belirlemeye vurgu yaparak tasvir etmektir.

Sunil K.Singh

Sunil Singh doktora derecesini aldı. Jawaharlal Nehru Üniversitesi, Yeni Delhi, Hindistan'dan yaşam bilimlerinde. Şu anda, pankreas ve meme malignitelerinde MAPK yukarı akış düzenleyicilerinin düzenleyici işlevini inceliyor.

Referanslar

1. Vacchelli E ve ark. (2016) Deneme İzleme–kanser tedavisinde sitokinlerle immünostimülasyon. Oncoimmunology 5, e1115942 [PubMed: 27057468]

2. Kronke J ve ark. (2014) Lenalidomid, IKZF1 ve IKZF3'ün bozulmasına neden olur. Oncoimmunology 3, e941742 [PubMed: 25610725]

3. Wei SC ve ark. (2017) Anti-CTLA-4 ve Anti-PD-1 kontrol noktası blokajının altında belirgin hücresel mekanizmalar bulunur. Hücre 170, 1120–1133 [PubMed: 28803728]

4. Buchbinder EI ve Desai A (2016) CTLA-4 ve PD-1 yolları: bunların inhibisyonunun benzerlikleri, farklılıkları ve sonuçları. Am J Clin Oncol 39, 98–106 [PubMed: 26558876]

5. Seidel JA ve ark. (2018) Kanserde Anti-PD-1 ve Anti-CTLA–4 tedavileri: etki mekanizmaları, etkililik ve sınırlamalar. Ön Oncol 8, 86 [PubMed: 29644214]

6. Jansen CS ve ark. (2019) Tümör içi bir niş, kök benzeri CD8 T hücrelerini korur ve farklılaştırır. Nature 576, 465–470 [PubMed: 31827286]

7. Son SM ve ark. (2020) Mide kanseri hastalarında primer ve metastatik lezyonlarda belirgin tümör immün mikroortamları. Sci Rep 10, 14293 [PubMed: 32868848]

8. Trujillo JA ve ark. (2018) T hücreli iltihaplı ve T hücreli iltihaplı olmayan tümörler: kanser immünoterapi ilaç geliştirme ve kombinasyon tedavisi seçimi için kavramsal bir çerçeve. Kanser Immunol Res 6, 990–1000 [PubMed: 30181337]

9. Gajewski TF ve ark. (2017) Kanser immünoterapisi, T hücresi iltihaplı ve T hücresi iltihaplı olmayan tümör mikro ortamının anlaşılmasına dayalı hedefler. Adv Exp Med Biol 1036, 19–31 [PubMed: 29275462]

10. Evans RA ve ark. (2016) Murin pankreas kanserinde immün düzenleme eksikliği neoantijen ile tersine çevrildi. JCI İçgörü 1, e88328

11. Chen DS ve Mellman I (2017) Kanser bağışıklığının unsurları ve kanser bağışıklığı ayar noktası. Doğa 541 (7637), 321–330 [PubMed: 28102259]

12. Lambrechts D ve ark. (2018) Akciğer tümörü mikro ortamındaki stromal hücrelerin fenotip kalıplaması. Nat Med 24, 1277–1289 [PubMed: 29988129]

13. Pearce OMT ve ark. (2018) Metastatik bir tümör mikro ortamının yapısökümü, insan kanserlerinde ortak bir matris tepkisini ortaya koyuyor. Kanser Keşfi 8, 304–319 [PubMed: 29196464]

14. Valentijn LJ ve ark. (2012) Fonksiyonel MYCN imzası, MYCN amplifikasyonundan bağımsız olarak nöroblastomun sonucunu tahmin eder. Proc Natl Acad Sci USA 109 (47), 19190–19195 [PubMed: 23091029]

15. İlişki T ve ark. (2018) İnterferon-gama salgılayan mezenkimal stromal hücrelerin tümör içine verilmesi, tümörle ilişkili makrofajları repolarize eder ve in vivo olarak nöroblastoma çoğalmasını baskılar. Kök Hücreler 36, 915–924 [PubMed: 29430789]

For more information:1950477648nn@gmail.com