Amerikan Diyabet Derneği Diyabetik Nefropati Yönergelerinin Güncelleme Noktaları ve Tedavi İlerlemesi

Diyabetik böbrek hastalığı (DKD), diyabetin sık görülen kronik bir komplikasyonudur ve hastalara ve topluma ağır bir yük getiren son dönem böbrek hastalığının (ESRD) önemli nedenlerinden biridir. Son yıllarda, büyük miktarda kanıta dayalı tıbbi kanıtın ortaya çıkması nedeniyle, DBH'nin tanı ve tedavisine yönelik kılavuzlarda önemli güncellemeler yapılmıştır. Yazar, okuyucular için 2020 Amerikan Diyabet Derneği (ADA) kılavuzunun DKD tanı ve tedavisi bölümünün güncellemesini ve araştırma ilerlemesini özetliyor.

1. DKD taraması ve böbrek fonksiyon değerlendirmesi sıklığının güncellenmesi

Tarama önerileri açısından, 2019 ve 2020 kılavuzları aynıdır. Tip 2 diyabetli ve hastalık süresi 5 yıldan uzun veya eşit olan tip 1 diyabetli tüm hastaların yılda en az bir kez üriner albümin ve tahmini glomerüler filtrasyon hızı (tahmini glomerüler filtrasyon hızı) açısından test edilmesi önerilir. filtrasyon hızı, eGFR) (kanıt düzeyi B) [1, 2]. 2020 kılavuzlarında, idrar proteini ve böbrek fonksiyonunun izlenmesine yönelik öneriler yeni eklenmiştir. Tedaviyi yönlendirmek için idrar albümin/kreatinin oranı (UACR) > 30 mg/g ve/veya eGFR < 60 ml·dak- 1·(1.732)-1 diyabetik hastalar için idrar proteini ve eGFR'yi iki kez izlemelidir bir yıl (kanıt düzeyi C) [1].

Diyabetik böbrek hastalığında kistancın sağlığa faydaları için tıklayın

DKD taraması her zaman ADA yönergeleri tarafından önerilen ana içerik olmuştur. Taramaya odaklanmaya ek olarak, 2020 yönergeleri, DKD'li (veya kronik böbrek hastalığı ile komplike olmuş) diyabetik bir hastaya teşhis konduğunda tedaviye, idrar albüminine ve eGFR'ye rehberlik etmesini önermektedir.

The clinical diagnosis of DKD is mainly based on increased urinary albumin and/or decreased eGFR in diabetic patients [3]. Although UACR has the disadvantage of high variability among different tests, UACR is still the most convenient indicator for diagnosing DKD. After excluding exercise, infection, fever, congestive heart failure, menstruation, significant hyperglycemia, and significant hypertension within 24 hours, 2 or more of the 3 UACR increases (>30 mg/g) 3 ila 6 ay içinde ölçüldüğünde, DKD tanısı konulabilmektedir. Artan UACR, DKD'nin yaygın bir tezahürüdür, ancak son yıllarda, diyabetik hastalarda UACR'de artış olmadan eGFR'de azalma [4] ve retinopatisi ve primer böbrek hastalığı olmayan diyabetik hastalarda eGFR'de azalma [<60 ml· min-1·(1.732)-1] is also an index for diagnosing DKD. In the new ADA guidelines, once UACR>30 mg/g ve/veya eGFR<60 ml·min-1·(1.732)-1 are diagnosed as DKD in diabetic patients, it is recommended to increase the frequency of monitoring to guide treatment and monitor changes in the condition. Moreover, the recommended annual surveillance frequency is higher than that recommended by the Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) [5] guidelines.

2. SGLT2i ve glukagon benzeri peptit 1 reseptör agonisti (GLP-1RA) için klinik uygulama önerileri güncellendi

2019 kılavuzunda, tip 2 diabetes mellitus ve KBH olan hastalarda, DKD ilerlemesi ve/veya kardiyovasküler olay riskini azaltmak için SGLT2i ve/veya glukagon benzeri peptit 1 reseptör agonistleri (glukagon benzeri peptit 1 reseptörü agonistleri) kullanılmalıdır. dikkate alınan. agonist, GLP-1RA) (kanıt düzeyi C) [2].

2020 kılavuzlarında, tip 2 diyabetli hastalarda KBH izleme ile birlikte, eGFR Büyük veya eşit 30 ml dk-1 (1,732)-1, UACR > 30 mg/g (özellikle UACR > 300) mg/g), KBH ilerlemesini ve/veya kardiyovasküler olay riskini azaltmak için SGLT2i (kanıt düzeyi A) kullanılması önerilir. Kardiyovasküler olay riski yüksek olan tip 2 diyabet ve KBH hastalarında GLP{11}}RA kullanımı, proteinüri ilerlemesi ve/veya kardiyovasküler olay riskini azaltabilir (kanıt düzeyi C) [1].

Karşılaştırıldığında, 2020 kılavuzlarının 2019'a kıyasla önemli güncellemelerden geçtiği görülebilir. 2019 yönergeleri, tip 2 diyabet ve KBH hastalarının SGLT2i ve GLP-1RA ile tedavi edilebileceğini önermektedir, ancak kanıt düzeyi (C) düşüktür ve iki ilacın önerileri arasında fark yoktur. 2020 yönergeleri, SGLT2i'nin KBH'nin ilerlemesini geciktirebileceğine ve/veya kardiyovasküler olayları azaltabileceğine ve kanıtların güvenilir olduğuna, yani A düzeyi kanıt olduğuna dikkat çekti. GLP-1RA'nın önerisi, 2019 kılavuz önerisiyle aynı olan biraz değişti, ancak GLP-1RA uygulamasının DKD'nin ilerlemesini geciktirerek idrar proteininin ilerlemesini azaltabilmesi dışında . Kanıt düzeyi zayıf ve hala C düzeyi kanıt.

SGLT2i'nin DKD üzerindeki terapötik etkisi çok dikkat çekmiştir. SGLT2i'nin önceki büyük ölçekli kardiyovasküler sonuç çalışmasında, kardiyovasküler olayların birincil sonlanım noktasını azaltmanın yanı sıra, SGLT2i'nin böbrek olaylarının ikincil sonlanım noktasında da iyi sonuçlar elde ettiği bulunmuştur. Örneğin, EMPA-REG çalışmasının (empagliflozin kardiyovasküler sonuç çalışması) [6] ve CANVAS çalışmasının (canagliflozin kardiyovasküler sonuç değerlendirme çalışması) [7] sonuçları, plasebo ile karşılaştırıldığında, SGLT2i'nin tip 2 nefropati gelişme veya kötüleşme riskini azalttığını göstermiştir. şeker hastaları. Yukarıdaki çalışmalar, KBH ile komplike olan tip 2 diabetes mellitus hastalarının SGLT2i'nin renal uç noktalarından önemli ölçüde fayda sağladığını göstermesine rağmen, bu çalışmaların ana amacı SGLT2i'nin kardiyovasküler güvenliğini değerlendirmektir. Birincil son nokta kardiyovasküler olaylardır ve renal olaylar yalnızca ikincil son noktalardır. Ayrıca, bu çalışmalar için seçilen popülasyon esas olarak kardiyovasküler hastalığı veya kardiyovasküler hastalık için yüksek risk faktörleri olan tip 2 diyabet hastalarıydı ve araştırma popülasyonu esas olarak KBH ile kombine tip 2 diyabet için seçilmedi. Bu nedenle, böbrek uç noktalarının test etkinliği ve güvenilirliği düşüktür, bu nedenle 2019 ADA kılavuzları, DKD'li hastalarda SGLT2i kullanımının böbrek hastalığının ilerlemesini geciktirebileceğine ve kanıt düzeyinin yalnızca derece C olduğuna işaret etmiştir.

2019'da, CREDENCE (Böbrek Hastalığı Teşhis Edilen Diyabetik Hastalarda Canagliflozin) adlı büyük ölçekli klinik araştırmanın sonuçları açıklandı ve SGLT2i'nin DKD'de uygulanmasına dair güçlü kanıtlar sağladı. Bu çalışma esas olarak KBH ile kombine diyabetli hastaları kaydetmiştir ve birincil son nokta, ortalama UACR Büyük veya eşit 300'a eşit olan 4 401 tip 2 diyabet vakası olan renal klinik son noktadır. hastalarda canagliflozin ve plasebo kullanılarak mg/g ve ortalama eGFR 56 ml·dak-1·(1.732 )-1 çalışması. Ana bileşik son nokta, son dönem böbrek hastalığı, serum kreatinin düzeyinin iki katına çıkması veya böbrek ve kardiyovasküler ölümdür[8, 9]. Sonuçlar, kanagliflozin grubunda son dönem böbrek hastalığı riskinin plasebo grubuna göre yüzde 32 daha düşük olduğunu ve tehlike oranının (tehlike oranı, HR) 0,68, yüzde 95 güven aralığı (güven aralığı, GA) olduğunu gösterdi. 0.54-0.86, P=0.002 idi. Özellikle, canagliflozinin ACEI veya ARB'li hastaların çoğunun tedavisinden fayda gördüğü belirtilmelidir. Bu nedenle, SGLT2i'nin tip 2 diyabetli hastalarda KBH'nin ilerlemesini geciktirdiğine dair güçlü kanıtlar vardır ve kanıt düzeyi 2020 kılavuzunda A'ya yükseltilmiştir.

CREDENCE çalışmasının ve SGLT2i kardiyovasküler sonuç çalışmasının ikincil bir analizi, SGLT2i'nin eGFR'si 30 ml dk/dak kadar düşük olan tip 2 diyabetli hastalarda kardiyovasküler ve renal olayları azaltabildiğini buldu-1 (1,732)-1 , hatta hipoglisemik etkiden bağımsız olarak [10]. SGLT2i, glikozun yeniden emilmesini engelleme, vücut ağırlığını azaltma, kan basıncını düşürme ve renal interstisyel basıncı azaltma işlevlerine sahiptir. SGLT2i ayrıca böbrekteki oksidatif stresi azaltabilir, anjiyotensinojeni azaltabilir ve hemoprotein içeren protein 3 inflamatuar komplekslerin aktivitesini azaltabilir [11], bu sonuçlar SGLT2i'nin hipoglisemiden bağımsız olarak renoprotektif etkisini destekler.

LEADER çalışmasının ikincil sonlanım noktasında (liraglutide kardiyovasküler sonuç çalışması), liraglutide'in tip 2 diyabetli hastalarda yeni veya kötüleşen nefropati riskini 0,78 HR ile yüzde 22 oranında azaltabileceği bulundu. ve 0,66~0,93, P=0,007[12] ve SUSTAIN-6'lik bir yüzde 95 CI (semaglutid kardiyovasküler güvenlik çalışması), semaglutid'in tip 2 diyabetli hastalarda yeni veya kötüleşen DKD riskini yüzde 36 azalttı [13]. Bununla birlikte, yukarıdaki çalışmaların birincil sonlanım noktası kardiyovasküler olaylardır ve renal olaylar ikincil sonlanım noktalarıdır ve kanıt düzeyi düşüktür. Bu nedenle, 2020 ADA yönergelerinde GLP-1RA ile ilgili kanıt düzeyi değişmedi ve GLP-1RA'nın DKD üzerindeki faydası da daha bilimsel olarak "üriner proteini muhtemelen azaltıyor" şeklinde tanımlanıyor. , kanıt düzeyi C. Şu anda, GLP{19}}RA'nın DKD üzerindeki kesin terapötik etkisine ilişkin araştırmalar devam etmektedir ve FLOW semaglutid denemesinin yeni bilgiler getirmesi beklenmektedir [14].

3. ACEI veya ARB kullanımı

2019 yönergeleri, normal kan basıncına sahip diyabetik hastalar için normal UACR (<30 mg/g), and normal eGFR, the use of ACE inhibitors or ARBs for the primary prevention of chronic kidney disease is not recommended (evidence level B) [2].

2020 ADA yönergelerindeki öneriler aynıdır, ancak kanıt düzeyi A[1]'e yükseltilmiştir.

ACEI veya ARB, diabetes mellitus ve hipertansiyonu olan hastalarda tercih edilen antihipertansif ilaçlardır, eGFR<60 ml·min-1·(1.732)-1 and/or UACR≥300 mg/g, and the above applications have been proven to delay the progression of CKD[ 15]. As for whether blood pressure, UACR (<30 mg/g), and eGFR are normal in diabetic patients, whether to use ACEI or ARB for the primary prevention of CKD, the 2020 ADA guidelines propose that it is not recommended, and the level of evidence has been upgraded from B to A. The update is based on the following studies. In a study of type 1 diabetic patients without albuminuria or hypertension, ACE inhibitors or ARBs failed to prevent the development of diabetic glomerular disease assessed by renal biopsy [16]. This conclusion was further confirmed in another similar study in patients with type 2 diabetes [17]. The results of the above two long-term double-blind studies showed that in patients with type 1 and type 2 diabetes with normal blood pressure, normal UACR (<30 mg/g) and normal eGFR, ACEI or ARB had no renoprotective effect.

4. Akut böbrek hasarına odaklanmak için öneriler eklendi

2020 kılavuzları yeni bir öneri ekliyor: hacim kaybı olmadığında, serum kreatinin düzeyindeki hafif artışlar nedeniyle renin-anjiyotensin sistem blokerlerinin kullanımını kesmeyin (<30%) (evidence level B) [1].

Akut böbrek hasarı (ABH) genellikle, eGFR'de hızlı bir düşüşü yansıtan, serum kreatinininde yüzde 50 veya daha fazla kısa süreli sürekli bir artışla teşhis edilir [18]. Diyabetik hastalar, diyabetik olmayan hastalara göre ABH açısından daha yüksek risk altındadır [19]. AKI, artmış KBH progresyonu riski ve diğer olumsuz sağlık sonuçları ile ilişkili olduğundan, AKI'nın zamanında tanınması ve tedavisi önemlidir. AKI için risk faktörleri arasında önceden var olan KBH, böbrek hasarına neden olan ilaçların kullanımı (steroidal olmayan anti-enflamatuar ilaçlar gibi) ve renal kan akışını ve intrarenal hemodinamiği değiştiren ilaçların kullanımı yer alır. Özellikle birçok antihipertansif ilaç (örn. diüretikler, ACE inhibitörleri ve ARB'ler) kan hacmini, renal kan akışını ve/veya glomerüler filtrasyonu azaltabilir. Bazı akademisyenler, SGLT2i'nin özellikle diüretikler veya glomerüler filtrasyonu azaltan diğer ilaçlarla kombine edildiğinde kan hacmini azaltarak AKI'yı destekleyebileceğinden endişe duymaktadır.

Bununla birlikte, SGLT2i kardiyovasküler güvenlik çalışmasında, normal veya kötü böbrek fonksiyonu olan hastalarda [15], SGLT2i uygulamasının, plasebo grubuyla karşılaştırıldığında ABH insidansını artırdığını bulmamıştır. ACCORD-BP çalışmasının analizi, serum kreatininde yüzde 30'luk bir artışla yoğun antihipertansif tedaviye randomize edilen hastaların mortalitede veya böbrek hastalığının ilerlemesinde herhangi bir artış yaşamadığını göstermiştir [20, 21, 22]. Ayrıca, ABH'nin çeşitli biyobelirteçlerinden hiçbiri, serum kreatinin düzeyi artmış hastalarda anlamlı olarak artmamıştır [22]. Bu nedenle, renin-anjiyotensin sistem blokerleri kullanılırken, serum kreatinin düzeyindeki küçük bir artış (başlangıç ​​seviyesinin %30 üzerinde) AKI ile karıştırılmamalıdır [23]. Bu nedenle, 2020 ADA kılavuzlarında, özel yeni bir öneri, serum kreatinin düzeyindeki hafif artışlar nedeniyle ACE inhibitörlerinin ve ARB'lerin kullanımının durdurulmaması yönündedir (<30%) in the absence of volume depletion (evidence level B). This recommendation may also have certain reference significance for whether to continue using SGLT2i when encountering a slight increase in serum creatinine.

6. Beslenme

2020 kılavuzda, diyalize bağımlı olmayan diabetes mellitus ve KBH olan hastalarda, DBH'nin ilerlemesini geciktirmek için düşük proteinli bir diyet önerilmemektedir. Önerilen diyet proteini alımı günde yaklaşık 0.8 g/kg vücut ağırlığıdır ve kanıt düzeyi B'den A'ya yükseltilir[1]. Bunun nedeni, çalışmaların günde 0,8 g/kg'ın altındaki diyet proteini alımının glisemik kontrolü, kardiyovasküler riski veya böbrek hastalığının ilerlemesini etkilemediğini doğrulamasıdır [24]. Diyaliz hastaları için malnütrisyon ana sorundur [25], bu nedenle 2020 kılavuzlarında, diyaliz hastalarının neden daha yüksek düzeyde diyet proteini alımını düşünmeleri gerektiğine ilişkin nedenler eklenmiştir.

7. DKD terapötik ilaçlarının araştırma ilerlemesi

Şu anda DKD tedavisine yönelik mineralokortikoid reseptör antagonistleri, transforme büyüme faktörü-inhibitörleri, glikasyon son ürün reseptör antagonistleri, fosfodiesteraz inhibitörleri, serotonin 2a reseptör antagonistleri, geleneksel Çin tıbbı ve kök hücreler gibi birçok çalışma da klinik araştırmalarda yer almaktadır. sahne. Aşağıda, yakın zamanda yayınlanan DKD klinik araştırmasına kısa bir giriş yer almaktadır.

SONAR is a double-blind, randomized, placebo-controlled trial of the endothelin A receptor antagonist atrasentan. The results of the study were published in The Lancet in 2019 [26]. The inclusion criteria of the study were type 2 diabetic patients with persistent massive proteinuria despite the use of renin-angiotensin system inhibitors. Responder status was determined based on changes in proteinuria during open-label treatment. All subjects included in the SONAR study were divided into a response group (reduction of proteinuria >Atrasentan uygulamasından sonraki 6 hafta içinde yüzde 30) ve yanıt vermeyen bir grup ve yanıt grubu rastgele olarak atrasentan grubuna atandı (1 325 vaka, 0,75 mg/d) ) veya plasebo grubu (1 323 vaka), medyan takip 2,2 yıldı (çeyrekler arası aralık, 1.4-2,9) ve ana bileşik son nokta serum kreatinininin iki katına çıkmasıydı, son aşama böbrek hastalığı veya böbrek ölümü. Çalışmanın sonuçları, iki birincil son noktanın insidans oranının atrasentan grubunda 79 vaka (yüzde 6.{{2{23}}}}) ve plasebo grubunda 105 vaka (yüzde 7.9) olduğunu gösterdi, HR 0,65, yüzde 95 GA 0.49-0,88, P=0.004 7 idi. Bununla birlikte, plasebo ile karşılaştırıldığında, atrasentan sıvı retansiyonuna daha yatkındı, ancak atrasentan grubunda kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış oranı önemli ölçüde artmadı, bu da endotelin reseptörü antagonistlerinin DKD'li hastalarda böbrek hastalığının ilerlemesini geciktirmede bir rolü olduğunu düşündürür. .

PERL çalışması, 2019 Amerikan Nefroloji Yıllık Toplantısı test sonuçlarında yayınlanan, allopurinolün DKD'nin ilerlemesini yavaşlatmak için serum ürik asidini (SUA) azaltıp azaltamayacağını değerlendirmek için T1DM hastaları üzerinde yürütülen bir çalışmadır [27]. Bu çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli denemeye, eGFR'si 40.0-99,9 ml dk-1 (1,732)-1, serum ürik asidi Büyük olan 530 T1DM hastası alındı. veya 4,5 mg/dl'ye eşit ve eser miktarda masif proteinüriye (yüzde 79,1) veya yıllık eGFR düşüşüyle ​​birlikte normal proteinüriye 3 ml·dk-1·(1,732)-1'ye eşit veya daha büyük, rastgele bölünmüş allopurinol grubu (n=267) veya plasebo grubu (n=263 ) içine. Birincil son nokta, başlangıca göre ayarlanmış GFR seviyesindeki bir değişiklikti. 3 yıllık tedaviden sonra sonuçlar, allopurinolün serum ürik asidi etkili bir şekilde düşürmesine rağmen, iki grup arasında glomerüler filtrasyon hızındaki düşüşte istatistiksel olarak anlamlı bir fark olmadığını gösterdi. PERL, şimdiye kadar allopurinol tedavisine ilişkin en büyük KBH çalışmasıdır. Hafif ila orta derecede GFR düşüşü ve serum ürik asidi medyan seviyeden yüksek olan tip 1DM hastalarında, serum ürik asit azalmasının böbrek hastalığının ilerlemesi üzerinde anlamlı bir faydası bulunmadı.

VITAL-DKD çalışması, 2019 yılında JAMA'da yayınlanan bir çalışmadır [28]. Çalışmanın denekleri, ortalama eGFR'si 85 ml dak-1 (1.732)-1 olan 1 312 tip 2 diyabet hastasıydı. ve omega-3 yağ asitleri, eGFR düşüşünü geciktirebilir. 5 yıllık araştırmadan sonra, tip 2 diyabetli hastalarda rutin D vitamini veya omega{13}} yağ asitleri takviyesinin kronik böbrek hastalığı insidansını azaltmadığı veya eGFR'deki düşüşü geciktirmediği sonucuna varıldı.

daha fazla bilgi için:ali.ma@wecistanche.com