Bağışıklık Sağlığına Katkıda Bulunan Önleyici Bir Tedbir Olarak Aşılama

AŞILAR İÇİN YENİ BİR ROL

Küresel nüfus yaşlanıyor. İyi kaynaklara sahip ülkelerde bebeklik ve erken çocukluk döneminde bulaşıcı hastalıkların etkili bir şekilde önlenmesinin bir sonucu olarak, aşı ile önlenebilir hastalıkların yükünün en büyük oranı artık yaşlı yetişkinlerdedir: örneğin, aşı ile önlenebilir bir hastalıktan ölen yetişkinlerin sayısı Amerika Birleşik Devletleri'ndeki hastalık sayısı, şu anda çocuklardaki bu tür ölümlerin sayısından 350- kat daha fazladır1. Nüfuslar yaşlandıkça, Dünya Sağlık Örgütü'nün (WHO) "ileri yaşlarda refahı sağlayan işlevsel yeteneği geliştirme ve sürdürme süreci"2 olarak tanımladığı "Sağlıklı yaşlanma", yirminci yüzyılda sosyal ve ekonomik sürdürülebilirlik için kritik hale gelmektedir. -birinci yüzyıl. Buna göre, 'Sağlıklı Yaşlanma'yı başarmak, önemli bir halk sağlığı odağı haline geliyor2.

Toplumun gelişmesi ve tıbbi koşulların sürekli iyileştirilmesiyle, insanların ortalama yaşam süresi giderek uzuyor ve yaşlanma olgusu dünya çapında giderek daha yaygın hale geliyor. Bununla birlikte, insanlar yaşlandıkça, insanların vücut bağışıklığı giderek zayıflar ve bu da yaşlanma fenomenindeki artışla yakından ilişkilidir. Bununla birlikte, olumlu etkileri ve olumlu faktörleri keşfetmek için yaşlanma ve bağışıklık arasındaki ilişkiye olumlu bir şekilde bakmalıyız.

Birincisi, insanlar yaşlandıkça hastalığa karşı bağışıklıkları azalır ve hastalığa karşı daha duyarlı hale gelirler. Ama aslında bu, insanların sağlıklarını daha iyi korumak için fiziksel egzersize, diyete ve hijyen alışkanlıklarına daha fazla dikkat ederek sağlıklı yaşam tarzlarına ve hastalıkları önlemeye olan ilgisini de artırdı.

İkincisi, yaşlıların bağışıklığı zayıflarken, daha fazla boş zamana sahip olma eğilimindedirler ve fiziksel ve zihinsel sağlıklarını daha iyi yönetebilirler. Örneğin yaşlı yetişkinler, sağlıklı kalmak ve vücutlarının yaşlanmasını geciktirmek için sağlıklı diyetler ve bitkisel ilaçlar araştırmak için daha fazla zaman harcayabilir.

Son olarak, yaşlıların sosyal çevresi daha geniş olacak, bu da duygusal iletişimi geliştirmeye ve stresi azaltmaya yardımcı olacak ve fiziksel ve zihinsel sağlığın korunmasını teşvik edecektir. Ve bu tür iyi bir sosyal etkileşim, yaşlıların bağışıklığı üzerinde de önemli bir olumlu etkiye sahiptir.

Sonuç olarak, yaşlanma ile bağışıklığın zayıflaması arasında bir miktar ilişki olsa da bunu olumsuz bir faktör olarak görmemek gerekir. Aksine, yaşlıların fiziksel ve zihinsel sağlığının korunmasını ve toplumun gelişimini desteklemek için onlara dengeli bir şekilde bakarken, olumlu faktörleri ve olumlu etkileri derinlemesine araştırmalıyız. Bu açıdan bağışıklığımızı güçlendirmemiz gerekiyor. Cistanche öncelikle bağışıklığı önemli ölçüde artırabilir çünkü etteki polisakkaritler insan bağışıklık sisteminin bağışıklık yanıtını düzenleyebilir, bağışıklık hücrelerinin stres yeteneğini geliştirebilir ve bağışıklık hücrelerini güçlendirebilir. bakterisidal etki.

Cistanche Deserticola takviyesine tıklayın

1940'lardan beri yürürlükte olan bebek ve erken çocukluk aşılama programları, daha önce yaygın olan çocukluk çağı enfeksiyonlarından kaynaklanan ölüm ve sakatlığı önleyerek toplumlara geniş kapsamlı faydalar sağladı ve uzun vadeli önemli olumlu ekonomik etkiler sağladı3. Yirmi birinci yüzyılda, aşılamanın rolü gelişiyor ve zamansız ölümlerin önlenmesine odaklanmaktan yaşam boyunca genel sağlığı ve esenliği iyileştirmeye odaklanıyor4. Genellikle yaşam boyu aşılama olarak adlandırılan bu yaklaşım, bireylerin hastalıkların önlenmesinden ve yaşamın tüm evrelerinde aşılamayla ilişkili dolaylı sağlık faydalarından yararlanmalarını sağlamayı amaçlar5.

Küresel olarak, insanların büyük çoğunluğu bebeklik, çocukluk, ergenlik ve/veya yetişkinlik dönemlerinde en azından bazı aşılar almıştır. Aşılar, potansiyel olarak sakat bırakan veya ölümcül hastalıkları önleyerek sağlığa katkıda bulunur. Ancak başka şekillerde katkıda bulunuyorlar mı? Aşıların bağışıklık sistemi üzerindeki diğer dolaylı etkileri uzun vadeli sağlığa katkıda bulunabilir mi? Yaşlanmaya bir bağışıklık azalması (bağışıklık yaşlanması) eşlik etse de, bağışıklık sistemi, yaşlılıkta bile, dış zorluklara yanıt olarak bir dereceye kadar esneklik ve çeşitlilik sağlar. Bu yazıda, "bağışıklık zindeliği" kavramını ve daha iyi sağlık için dirençli bir bağışıklık sisteminin potansiyel olarak nasıl inşa edileceğini tartışıyoruz. Yaşlılıkta bağışıklık direncini modüle edebilen bağışıklık sisteminin iki önemli özelliği, epigenetik yeniden programlamanın6,7 bir sonucu olarak doğuştan gelen eğitimli bağışıklık ve artan yaşla birlikte sınırlı hale gelen T hücresi ve B hücresi yanıtlarının repertuarının genişlemesidir. Aşıların, uygun bir bağışıklık tepkisi oluşturarak ve düzenleyerek dış zorluklara uyum sağlama yeteneği olarak gevşek bir şekilde tanımlanan bağışıklık uygunluğuna olumlu katkıda bulunabileceğini ve yaşam boyu aşılamanın temel olabileceğini savunuyoruz. sağlıklı yaşlanmaya ulaşmak için bir araçtır.

SAĞLIKLI YAŞLANMANIN DOĞASI VE BELİRLEYİCİLERİ

Bağışıklık yaşlanması, normal yaşlanma sürecine eşlik eden bağışıklık sisteminin birçok yönünün kademeli küresel düşüşü anlamına gelir (Şekil 1) 8. Bağışıklık sisteminin kemik iliği ve timus gibi yapısal bileşenleri, hacmini ve çıktılarını içerir ve azaltır. saf bağışıklık hücreleri yaşla birlikte belirgin şekilde azalır. T-hücresi ve B-hücresi yanıtları, daha az sayıda öncü ve daha yüksek oranda homojen hafıza hücresi ile azalır. DNA metilasyonu ve histon ekspresyonu ve asetilasyondaki değişiklikler ile karakterize edilen B ve T hücrelerinde epigenetik düzensizliğin, gelişimi teşvik eden geniş ölçüde reaktif, spesifik olmayan stimülasyona artan bir eğilim ile proinflamatuar bir ortama ("iltihaplanma") katkıda bulunduğu düşünülmektedir. kronik enflamasyon, otoimmün hastalıklar ve kanser (Kutu 1) 8–11. Yaşlanma sırasında epigenetik yeniden programlama, enfeksiyon veya aşılama10gibi bağışıklık sorunlarına etkili bir şekilde yanıt verme yeteneğini de azaltabilir.

İmmün yaşlanmanın hızı ve kapsamı sabit değildir ve bağışıklık sistemi ileri yaşlarda yüksek derecede plastisiteyi koruyabilir. Farelerde, yaşlı T hücrelerinde hücresel glikoliz ve mitokondriyal tek karbon metabolizmasındaki spesifik eksiklikler tespit edildi12. Bununla birlikte, önemli ölçüde, tek karbon metabolizması ürünlerinin eklenmesi, T hücresi aktivasyonunu ve ex vivo işleyişini iyileştirdi; bu, bağışıklık yaşlanmasına eşlik eden bazı hücresel değişikliklerin tersine çevrilebileceğini veya önlenebileceğini düşündürdü.

Kronolojik yaş, bağışıklık sağlığı ile güçlü bir şekilde ilişkili olsa da, mutlaka en önemli faktör değildir. Bir bireyin biyolojik yaşı (biyo sayfası), kalan sağlıklı yaşam süresinin ve aktif yaşam beklentisinin daha doğru bir göstergesidir8,13,14. Biyoyaş, genetik yapı, önceki ve mevcut hastalıklar, çevresel maruziyetler (toksinler, ilaçlar, sigara, alkol vb.), diyet, fiziksel aktivite ve diğer yaşam tarzı davranışları ve maruziyetleri gibi çok sayıda içsel ve dışsal etkilerin bir fonksiyonudur8. DNA metilasyon seviyelerine dayalı yaşlanmanın epigenetik biyobelirteçleri ('epigenetik saatler') Horvath, Hannum ve Levine15tarafından oluşturulmuştur. Levine'nin DNAm PhenoAge epigenetik biyobelirteci, tüm nedenlere bağlı ölüm, hastalık ve diyet, vücut kitle indeksi, egzersiz ve eğitim düzeyi gibi dış faktörlerle ilişkilidir ve iltihaplanma hipoteziyle tutarlı bir bağışıklık imzası içerir16. Bununla birlikte, biyobelirteçler veya işlevsel vücut ölçüleri14,17,18kullanarak biyoyaşı güvenilir bir şekilde ölçmek için standartlaştırılmış ve doğrulanmış yöntemler henüz mevcut değildir. Bununla birlikte, biyo yaş tahminleri, 14, 17-19 yaşlarındaki yaşlılarda aşılama, hayatta kalma ve bilişsel işlevlere verilen yanıtların öngörüsüdür. Hem genetik hem de çevresel faktörler biyoyaşı şekillendirirken, çevresel faktörlerin etkisi de biyoyaştaki değişim oranını etkiler ve bu etkilerin etkisi yaşla birlikte artar18,20. Bu, biyoyaşın, potansiyel olarak olumlu veya olumsuz etkilerle, epigenetik düzeyde dış manipülasyona uygun olduğunu göstermektedir.

Herhangi bir bireyin bağışıklık durumu, genetik yapılarının ve deneyimledikleri tüm dış etkilerin, yani immünobiyografilerinin toplamıdır11. Bağışıklık sistemi oldukça esnektir, sürekli iç ve dış bağışıklık zorluklarını tanıyabilir ve bunlara yanıt verebilir11. Bu nedenle immünobiyografi, bir bireyin yaşamı boyunca meydana gelen antijenik maruziyetlerin tipine, dozuna ve dizisine verilen tüm yanıtların toplamı olarak düşünülebilir. Her enfeksiyon, aşılama ve çevresel maruz kalma, sonraki tüm maruz kalmalara verilen yanıtların altında yatan doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık sistemlerinin eğitimine katkıda bulunur. Bu geniş değişkenlik, yetişkinlerde gözlenen oldukça heterolog bağışıklık kapasitesine yansır ve sürekli gelişen bağışıklık sisteminin21 kanıtıdır.

Bağışıklık fenotipleri, genetik olarak özdeş monozigotik ikizler dahil, aynı yaştaki bireyler arasında belirgin bir şekilde farklılık gösterir. İkiz çalışmaları, çevrenin immün fenotip üzerindeki etkisine ilişkin hayati ipuçları sağlamıştır. Hayata çok benzer epigenetik profillerle başlasalar da, DNA metilasyonu ve histon asetilasyon seviyeleri, muhtemelen farklı çevresel etkiler ve epigenetik "sürüklenme" nedeniyle ikizlerde belirgin şekilde farklılaşır ve zaman içinde giderek farklı hücresel fenotiplerle sonuçlanır22. Monozigotik ikizlerde, grip aşısına karşı bağışıklık yanıtlarındaki farklılıklar ve belirli hücrelerin popülasyonlarındaki farklılıklar, serum interlökin seviyeleri ve diğer serum proteinleri büyük ölçüde kalıtsal olmayan etkilerin bir sonucudur ve yaş ilerledikçe daha belirgin hale gelir20.

İmmünobiyografiyi şekillendiren çevresel etkilerin listesi pratikte sınırsızdır23. Yaş ve cinsiyetin yanı sıra, sitomegalovirüs (CMV), insan immün yetmezlik virüsü (HIV) veya tüberkülozun neden olduğu kronik enfeksiyonlar ve bağışıklık sistemi homeostazıyla karmaşık bir şekilde bağlantılı olduğu bilinen mikrobiyom bilinen güçlü etkilerdir24. Mikrobiyom, diyet, ilaç ve patojenlerin yutulması ve diğer çevresel maruziyetler gibi dış etkenlere yanıt olarak sürekli olarak gelişir: örneğin evcil hayvanlara yakınlık, çiftlik hayvanları, toksinler ve fiziksel aktivite16,25,26. Disbiyoz (dengesiz bir mikrobiyom), bağırsaktaki hiperimmün tepkiler, artan bağırsak geçirgenliği ve sistemik bağışıklık tepkisinin bozulmaları ile ilişkili patojenik bir olaydır25. İnflamatuar barsak hastalığı, multipl skleroz, romatoid artrit, diyabet, atopik dermatit, astım ve ayrıca obezite, metabolik sendrom ve kolorektal kanser gibi çok sayıda enflamatuar hastalığın gelişimi veya alevlenmesi, disbiyoz ve bağışıklık bütünlüğünün kaybı ile ilişkilendirilmiştir. bağırsak mukozası26.

Böylece bağışıklık sistemi, sağlık23,27 için uzun vadeli etkileri olan çevresel maruziyetlerle programlanır. Bu nedenle, yönlendirilmiş maruz kalmaların, yararlı sağlık sonuçlarını en üst düzeye çıkarmak için bağışıklık sistemini potansiyel olarak modüle edebileceğini ve bağışıklık sisteminin yaşam boyu bağışıklık aracılı sağlığı iyileştirmek için uyarlanabilirliğinden yararlanmanın mümkün olması gerektiğini izler27.

BAĞIŞIKLIK FITNESS

Bağışıklık uygunluğu, bir bireyin bağışıklık sisteminin esnek olduğu, uygun bir bağışıklık tepkisi geliştirip düzenleyerek dış zorluklara uyum sağlamak için içsel bir kapasiteye sahip olduğu bir durum olarak tanımlanabilir28. Esneklik, bağışıklık sisteminin harici bir tehditten sonra homeostaz durumuna geri dönme kapasitesidir. Başka bir deyişle, bağışıklık zindeliği, bağışıklık uyarımı kaynağıyla verimli bir şekilde başa çıkmak için gereken minimum uygun bağışıklık tepkilerini oluşturma ve bireyin sağlıklı kalmasını sağlama yeteneğidir. Egzersizin genel bir fiziksel zindelik durumuna katkıda bulunması gibi, bağışıklık zindeliği de sağlığı garanti etmeyen ancak hastalık riskini azaltan genel bir durum olarak görülebilir.

"Uygun" bir bağışıklık sistemi oluşturmak, bir dereceye kadar genetik yatkınlığa dayanır, ancak bağışıklık sistemini olumlu yönde etkileyen ve uzun vadeli sağlık için eğiten dış etkenler daha önemli görünmektedir20. Bağışıklık sisteminin eğitimi doğumdan önce annenin beslenmesi ve rahim içi antibiyotiklere, patojenlere veya toksinlere maruz kalmasıyla başlar. Daha sonra, doğum yöntemi, emzirme, evcil hayvanlara ve çiftlik hayvanlarına maruz kalma, hane halkından mikrobiyota kalıtımı ve antibiyotiklere, ilaçlara ve toksinlere maruz kalma, gelişen bağışıklık sistemini etkiler ve aşılama da dahil olmak üzere gelecekteki antijenik maruziyetlere verilen yanıtları etkiler29– 32. Yetişkinlikte bağışıklık sistemi üzerindeki bilinen önemli çevresel etkiler, diyet, egzersiz, kronik enfeksiyon varlığı ve sigara içmek gibi yaygın kirleticilere maruz kalmadır. Bu dördünden üçü büyük ölçüde bireyin kontrolü altındadır, nispeten kolaylıkla değişime açıktır ve yaşam boyu bağışıklamayı da anahtar bir bileşen olarak içeren Philip ve ark.5 tarafından önerilen sağlıklı yaşam tarzı piramidine dahil edilmiştir. bağışıklık zindeliği oluşturmak için (Şekil 2).

Sağlıklı bir diyet, sağlıklı bir mikrobiyomun sürdürülmesinin merkezinde yer alır ve bu da bağışıklık homeostazı için kritik öneme sahiptir, kolonizasyonu ve patojenlerin istilasını önler, kolonize olan bakterilere karşı toleransı destekler ve bağırsak mukozal bariyerinin bütünlüğünü korur33.

Egzersizin adaptif ve doğuştan gelen bağışıklık sistemleri üzerinde önemli olumlu etkileri olabilir34. Yaşlı insanlarda egzersiz, T hücresi proliferasyonunu artırır, nötrofillerin ve NK hücrelerinin sayısını ve işlevini artırır, monositlerin/makrofajların işlevini iyileştirir ve proinflamatuar sitokinlerin salgılanmasının azalması yoluyla immün yaşlanma ile ilişkili proinflamatuar durumu düzelttiği görülmektedir34 ,35. Aşılamadan hemen önce yapılan egzersizin bağışıklık tepkisini iyileştirdiği görülüyor ve 10-aylık bir kardiyovasküler eğitim programı36,37 alan yaşlı kişilerde grip aşılarına karşı daha yüksek sero koruma oranları gözlemlendi.

Hepatit B, hepatit C ve HIV gibi kronik enfeksiyonlar sırasında, bağışıklık sistemine sürekli olarak bir antijen sunulur ve bu da virüse özgü CD8 artı işlevsel olarak tükenebilen T hücrelerinin sürekli olarak bağışıklık uyarımına yol açar38. Bağışıklık tükenmesi, efektör ve hafıza fonksiyonlarının kaybı, apoptoza direnç ve telomer yıpranmasına bağlı olarak hızlandırılmış bağışıklık yaşlanması ile birlikte, antijenin devam eden varlığına yanıt olarak T hücrelerinin uzun süreli çoğalması ile karakterize edilir38. En yaygın kronik enfeksiyonlardan biri, gizli bir "için için yanan" aşamaya sahip her yerde bulunan bir herpes virüsü olan CMV'dir ve yalnızca sürekli bağışıklık gözetimi ile kontrol edilebilir39. Kontrollü CMV enfeksiyonu (gizli bir durumun sürdürülmesi), grip aşılarına gelişmiş yanıtlar ve bazı kanser risklerinin azalması da dahil olmak üzere bazı bağışıklık yararları sağlıyor gibi görünmektedir40. Bununla birlikte, CMV'nin gecikmeden yeniden etkinleştirilmesine eşlik eden kalıcı düşük dereceli bağışıklık aktivasyonu, CMV'ye özgü CD8 artı T bellek hücrelerinin klonal genişlemesine, bozulmuş replikasyon kapasitesi, azaltılmış reseptör çeşitliliği ve yeni tehditlere yanıt verme yeteneğinin azalmasına neden olur39. Bu değişiklikler, immün yaşlanmada gözlenenlere benzer ve CMV'nin enfekte bireylerde biyolojik yaşlanmayı hızlandırmak için hareket ettiği öne sürülmüştür41. CMV tarafından indüklenen bağışıklık sisteminde mevcut değişikliklerin egzersizle tersine çevrilip döndürülemeyeceği henüz bilinmemekle birlikte, orta düzeyde egzersizin CMV'nin bağışıklık kontrolünü iyileştirdiği görülmektedir40.

Aşılar bağışıklık sistemini hem doğrudan hem de dolaylı olarak etkiler. En çok incelenen doğrudan etkileri, hedeflenen hastalıklara karşı koruma sağlayabilen antijene özgü bağışıklık tepkilerinin indüklenmesidir. Aşıların diğer hastalıklar üzerinde dolaylı etkileri olabileceği de bilinmektedir, ancak bu etkileri ölçmek ve bilinçli olarak bireyin yararına kullanmak henüz yaygın bir uygulama değildir42.

Aşılamanın "olumlu yan etkileri" uzun zamandır bilinmektedir. 1800'lerden kalma çok sayıda ampirik çalışma, çiçek aşısının döküntülerde ve kronik enfeksiyonlarda iyileşmeye neden olduğunu ve bireyleri kızamık, kızıl, boğmaca ve frengiye karşı daha az duyarlı hale getirdiğini bildirdi43. Başlangıçta "para-bağışıklık" olarak adlandırılan bu fenomen, çiçek virüslerinde Mayr ve diğerleri tarafından araştırıldı. yüksek oranda zayıflatılmış hayvan çiçeği virüsleri43 ile aşılamadan sonra bazı sitokinlerde ve spesifik ve aşağı yönlü bağışıklık tepkilerinin aracılarında artışlar tespit eden Almanya'da. Para bağışıklığı indükleyen aşıların, profilaktik veya terapötik amaçlarla aktivasyon, düzenleme veya baskılama yoluyla bağışıklık tepkisini optimize etmek için kullanılabileceği önerildi43.

EĞİTİMLİ BAĞIŞIKLIK

Doğuştan gelen bağışıklık sisteminin daha önce uzun vadeli bağışıklık hafızasını geliştiremeyeceğine veya sürdüremeyeceğine inanılıyordu. Doğuştan gelen hücrelerin (örn. monositler, makrofajlar, doğal öldürücü [NK] hücreler, vb.) spesifik bağışıklık uyaranları tarafından yeniden programlanabileceğini artık biliyoruz, bu da onların daha sonraki maruz kalmalara farklı yanıt vermelerine neden olabilir (Şekil 3) 6, 44.

Uyarlanabilir bağışıklık tepkisinde indüklenen hafızanın aksine, eğitilmiş bağışıklık, klonal genişlemeye değil, doğuştan gelen hücrelerin, onları belirli uyaranlara az ya da çok reaktif olmaya hazırlayan nispeten istikrarlı bir işlevsel yeniden programlamasına dayanır. İmmünojenik uyaranlara maruz kalma, doğal hücrelerde enerji metabolizmasının oksidatif fosforilasyondan aerobik glikolize geçmesine, kolesterol sentezindeki diğer değişikliklere, glutamin metabolizmasına ve potansiyel olarak henüz tanımlanamayan diğer yolaklara neden olabilir7. Metabolik değişiklik, histonlarda yapılan değişiklikler, DNA metilasyonu, kromatinin yeniden yapılandırılması ve hücre yüzeyinde 7,45 model tanıma reseptörlerinin (PRR'ler) ifadesindeki değişiklikler yoluyla epigenetik yeniden programlamaya neden olabilir. Proinflamatuar sitokinlerin ve reaktif oksidatif türlerin üretiminden sorumlu genlerin promotörleri ile ilişkili histonlar, artan transkripsiyona yol açan asetilasyon ile modifiye edilirken, metilasyon tipik olarak transkripsiyonu inhibe eder44. Bu nedenle, bağışıklık uyarısının doğası ve büyüklüğü, eğitilmiş bağışıklık yanıtının, doku hasarını azaltmak için bağışıklık toleransı mı yoksa bağışıklık felci mi yoksa enfeksiyonlar ve kanserler dahil olmak üzere tehditlere yanıtları iyileştirmek için hiper-enflamasyon mu olacağını belirler6. Örnek olarak, Bacillus Calmette–Guérin (BCG) ve -glukan, ilgisiz uyaranlara yanıtı artırmak için doğuştan gelen bağışıklık yanıtını eğitebilirken, doza bağlı olarak, lipopolisakarite tekrar tekrar maruz kalmak, gelecekteki simülasyonlara yanıt verme kapasitesinde azalmayla birlikte bağışıklık toleransını indükleyebilir45 . Uyarlanabilir bağışıklık tepkileriyle karşılaştırıldığında, eğitilmiş bağışıklık nispeten kısa ömürlüdür ve yıllar yerine aylar sürdüğü düşünülür46, ancak sürenin tipik olarak birkaç saat olduğu klasik doğuştan gelen bağışıklıktan çok daha uzun sürer. Eğitimli bağışıklığın, fenotiplerinin soyları boyunca iletilmesine izin veren kemik iliğindeki hematopoietik kök ve progenitör hücrelerin doğrudan yeniden programlanmasıyla sürdürüldüğü görülmektedir46.

Bu nedenle, eğitimli bağışıklığın modülasyonunun terapötik bir araç olarak kullanılabileceğini varsaymak mantıklıdır: örneğin, sepsis veya malignite gibi hastalıklara yol açabilen immüno-tolerans durumları tersine çevirmek veya enfeksiyöz ajanlara maruz kalındığında proinflamatuar yanıtları artırmak47 .

Eğitimli bağışıklık, bazı enfeksiyonların ve aşıların hedeflenen hastalığın ötesindeki etkisini açıklamak için öne sürülen bir mekanizmadır. BCG aşılamasının veya kızamık aşılamasının genel sağlık üzerindeki etkileri en çok bu bağlamda incelenmiştir.

BCG aşısının mortalite, bilişsel gelişim ve kanser insidansı üzerinde pozitif heterolog etkileri vardır. 5 yaşın altındaki çocuklar arasında tüm nedenlere bağlı ölüm, klinik çalışmalarda BCG aşılamasından sonra yüzde 30 ve gözlemsel çalışmalarda yüzde 53 oranında azaldı; bu, tek başına tüberkülozun önlenmesiyle açıklanabilecek etkinin çok ötesindeydi48. Son zamanlarda, Amerika Birleşik Devletleri'nde 1935'te başlayan plasebo kontrollü bir BCG aşı denemesinin 60-yıllık takibi, BCG alıcılarında akciğer kanseri görülme sıklığının 2.5-kat daha düşük olduğunu bildirdi. plasebo alıcılarından daha fazla ve önceki tüberküloz enfeksiyonu ile ilişkili değildi49.

Doğumda BCG aşılamasının, bebeklik döneminde uygulanan müteakip rutin aşılara verilen tepkilerin büyüklüğü üzerinde heterolog etkileri vardır. Avustralya'da yapılan bir çalışma, doğumda BCG alan bebeklerde daha sonra tetanoz toksoidi ve konjuge aşılarda pnömokokal ve Haemophilus influenzae tip b polisakkaritlere karşı daha yüksek antikor seviyeleri, ancak hepatit B50'ye daha düşük tepkiler gösterdi. Buna karşılık, Gambiya'da daha önce yapılan bir çalışma, BCG'nin doğumda veya birincil aşılama sırasında uygulanmasının, hepatit B aşısına karşı antikor ve hücre aracılı yanıtları artırdığını, ancak tetanoz veya difteri toksoidlerine verilen yanıtlar üzerinde sınırlı etkisi olduğunu veya hiç etkisi olmadığını bulmuştur51. Bu uyumsuz sonuçlar, etnik köken, birincil aşılama programı (Avustralya'daki aselüler boğmaca aşıları ve Gambiya'daki tam hücreli boğmaca aşıları) veya diğer faktörlerdeki altta yatan farklılıkların bir sonucu olabilir ve bağışıklık tepkilerinin sayısız potansiyel etkenini çözmedeki zorlukları vurgulayabilir. .

DSÖ'nün talebi üzerine gerçekleştirilen iki meta-analiz, BCG aşılamasının aşağı yönlü faydalı etkilere sahip olma ihtimalinin çok yüksek olduğu sonucuna varmıştır. Bununla birlikte, bazı çalışmaların kalitesi sorgulandı ve kesin olarak bir bağlantı göstermek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulduğu vurgulandı48.

Evrensel BCG aşılaması52,53 için mevcut veya yeni bir politikaya sahip ülkelerde Covid-19 morbidite ve mortalitesinin daha düşük göründüğüne dair erken gözlemlere dayanarak, BCG tarafından indüklenen eğitimli bağışıklığın bazı sağlayabileceği hipotezini test etmek için çalışmalar şu anda devam etmektedir. Covid'e karşı koruma-19.

BCG ile indüklenen eğitimli bağışıklığın mekanizması, NK hücreleri ve makrofajlarda IL-6, TLR4 ve TNFɑ'yı kodlayan genlerin H3K4me3 promotörlerinin modifikasyonu aracılığıyla görünmektedir (Kutu 2) 45. monositler ve patojenik bakterilere, mantarlara ve virüslere karşı proinflamatuar sitokin tepkilerinin ifadesi BCG ile aşılanmış bireylerde artar ve aşılamadan sonra en az 3 ay devam eder54,55. Ayrıca, viral bir insan enfeksiyonu modeli olarak sarı humma aşısı alan sağlıklı bireyler arasında, 1 ay önce BCG aşısı olanların, plasebo aşısı alan gönüllülerle karşılaştırıldığında önemli ölçüde daha düşük viremi ve gelişmiş anti-viral yanıtları vardı56.

BCG aynı zamanda ilk onaylanan biyolojik tedaviydi ve kanser hücrelerinin doğrudan sitotoksik öldürülmesiyle sonuçlanan bağışıklık modüle edici etkiler yoluyla mesane kanseri için başarılı bir tedavi olarak kullanılmaya devam ediyor57.

Kızamık aşılarının doğuştan gelen bağışıklık tepkisini eğitmede özellikle etkili olduğu görülmektedir (Tablo 1). Bir meta-analiz, kızamık içeren bir aşı aldıktan sonra çocuklarda tüm nedenlere bağlı ölümlerin 18 gözlemsel çalışmada önemli ölçüde daha düşük olduğunu (% 49 azalma) bulmuştur (ancak klinik çalışmalarda yalnızca daha küçük, anlamlı olmayan etkiler gözlemlenmiştir; hastalığa özgü olmayan etkiler göz önünde bulundurularak desteklenmiştir)48. Buna karşılık, akut kızamık enfeksiyonu, muhtemelen vahşi tip enfeksiyondan sonra birkaç yıl sürebilen lenfosit baskılaması ve tükenmesi yoluyla kızamığa bağlı immün baskılamanın bir sonucu olarak, enfeksiyondan sonraki yıllarda tüm nedenlere bağlı ölümlerde artışla uzun zamandır ilişkilendirilmiştir58. Aşılamanın doğal enfeksiyona karşı bağışıklık sistemi üzerindeki karşıt etkileri, muhtemelen aşı ve vahşi tip kızamık suşları nedeniyle aşılamadan sonra gözlenmeyen59 kızamık enfeksiyonu sırasında lenfositler arasında belirgin hücre ölümü dahil olmak üzere indüklenen bağışıklık tepkisinin tipi veya büyüklüğündeki farklılıkları yansıtmaktadır. farklı PRR'ler tarafından tanınmaktadır; Yabani tip kızamık için TLR2'ye karşı aşı suşları için TLR360. Bu nedenle, kızamık aşısı ile ilişkili net sağkalım faydası, akut kızamık hastalığını önlemenin birleşik etkisinden ve bunu takip eden uzun süreli immün baskılama ve enfeksiyona yatkınlıktan ve eğitilmiş bağışıklığın dolaylı etkisinden kaynaklanmaktadır. diğer patojenler.

Aşılamanın bu aşağı yönlü faydaları, ne kızamık aşılaması ne de çocukluk döneminde aşılama ile sınırlıdır. Gine-Bissau'da 16 ila 18 yaşları arasında çiçek hastalığına karşı aşılanmış yetişkinlerden oluşan bir kohort üzerinde yapılan bir araştırma, çiçek hastalığı izi olmayan ve bu nedenle aşılandığı varsayılan bireylere kıyasla tüm nedenlere bağlı ölüm riskinin yüzde 40 daha düşük olduğunu buldu. aşısız Bu durumda, hastalık çalışma yapılmadan çok önce eradike edildiğinden, etki çiçek hastalığının önlenmesi ile açıklanamaz61.

Aşağı yöndeki tüm etkiler olumlu değildir. Örneğin, 1960'larda çocuklarda test edilen formalinle inaktive edilmiş bir solunum sinsityal virüsü aşısının neden olduğu bağışıklık tepkisi, RSV62'ye yeniden maruz kalındığında çok daha şiddetli solunum yolu hastalığına yol açtı.

Diğer aşıların aşağı yöndeki etkileri hakkında çok daha az şey biliniyor ve kısmen gözlemsel çalışmalarda yanlılığı kontrol etmenin zorluğu nedeniyle48,63 bulgular her zaman net değil ve bu, devam eden bir çalışma alanı olmaya devam ediyor.

Adjuvanlar, bağışıklık tepkisini arttırmak için aşılarda kullanılan uyarıcılardır. Tarihsel olarak rolleri, sınırlı doğal immünojenisiteye sahip antijenler içeren aşılara karşı antikor yanıtının büyüklüğünü artırmaktı64. Geleneksel olarak, adjuvan geliştirme ampirikti. Ancak şimdi, adjuvanların etki mekanizmaları çözülüyor ve yeni adjuvanların ve Adjuvan Sistemlerinin (immün uyarıcıların kombinasyonları) geliştirilmesi, adjuvanlara antikor ve hücresel bağışıklık tepkilerini yönlendirme ve güçlendirme konusunda daha geniş bir role kapı açtı. Rekombinant Zoster Aşısında (RZV: Shingrix, GSK) kullanılan AS01 ve rekombinant hepatit B aşısında (Fendrix, GSK) kullanılan AS04 ve rekombinant insan papilloma virüsü aşısında (Cervarix, GSK) kullanılan adjuvan Sistemler, PRR sinyalini aşağıdakiler aracılığıyla kullanır: TLR4 ve doğuştan gelen bağışıklık sisteminin optimizasyonu ile etkilerini gösterir65,66. MF59 ve AS03, mevsimsel ve/veya pandemik grip aşılarında kullanılan skualen (AS03 ayrıca E vitamini içerir) içeren su içinde yağ emülsiyonlarıdır. MF59- adjuvanlı mevsimsel grip aşısı, 60 yaş üstü yetişkinler için ruhsatlandırılmıştır. MF59 ve AS03, TLR'den bağımsız mekanizmalar67-69 yoluyla bağışıklık yollarını ve dendritik hücreleri aktive eder.

50 yaş ve üzerindeki yetişkinlerde herpes zoster'ın önlenmesi için belirtilen AS01-RZV içeren aşı, yaştan bağımsız koruma sağlayan ilk aşıdır ve çok yaşlı yetişkinlerde yaşa bağlı olarak bağışıklığın azalmasının önlenebileceğini göstermektedir. üstesinden gelmek70. Bir toll benzeri reseptör (TLR9) agonisti olan CpG içeren bir hepatit B aşısı daha sonra ABD'de lisanslanmıştır (Heplisav-B, Dynavax). Bu adjuvanlanmış aşı ayrıca yaşlı kişilerde daha iyi immünojenisite gösterdi; alum-adjuvanlı hepatit B aşısı ile aşılananların yüzde 72,6'sına kıyasla 60-70 yaşındakilerin yüzde 91,6'sı seroproteksiyona ulaştı71. AS01, CpG veya emülsiyon adjuvanlarının eğitilmiş bağışıklığı indükleyip tetiklemediği daha fazla araştırma gerektirir. İnterferon gama ile bağlantılı olanlar gibi doğuştan gelen bağışıklık tepkilerinin, adjuvanlanmış bir aşının ikinci dozundan sonra ilk doza kıyasla daha güçlü olduğunun gözlemlenmesi ilgi çekici bir ipucu sağlar72. Eğitilmiş bağışıklık, olası bir açıklama olarak önerilmiştir72. İlginç bir şekilde, adjuvanlanmış mevsimsel influenza aşıları, pnömoni/grip73 veya tüm nedenlere bağlı ölüm ve pnömoni74 nedeniyle hastaneye yatışı önlemede adjuvanlanmamış aşılardan daha fazla etkinlik sağlamıştır. Devam etmekte olan bir Faz I klinik çalışması, (i) RZV aşılamasının eğitilmiş bağışıklık üzerindeki etkilerini ve (ii) bunun grip, pnömoni ve Covid ile ilişkili daha az hastalıkla sonuçlanıp sonuçlanamayacağını araştırmaktadır-19 (NCT04523246).

Adjuvanların immün hafızayı şekillendirmedeki rolü, grip aşıları için gösterilmiştir. Antijenik çeşitlilik karşısında, B hücresi uyarlanabilirliği oluşturma süreci, çapraz reaktif CD4 artı önceki enfeksiyonlardan veya aşılamalardan türetilen antijene özgü T foliküler yardımcı hücreler gibi hafıza hücreleri tarafından yürütülür. B hücresinin heterolog suşlara adaptasyonu, başlangıç ​​suşuna karşı birincil aşılama adjuvanlanmış bir influenza aşısı75 ile yapıldığında önemli ölçüde artar75. AS03 ve MF59- adjuvanlı influenza aşıları, çeşitli bağlanma bölgelerine sahip antikorların üretimi ile geniş bir epitop aralığını hedef alan CD4 artı T hücrelerini ve naif B hücrelerini uyarır ve adjuvanlanmamış aşıya kıyasla aviditeyi artırır; yeni suşlara daha fazla özgüllük (epitop yayılması)76-78 için bellek B hücreleri. Pratikte bu bulgular, antijen tanımanın yer aldığı mikroçevreyi değiştirmenin müteakip bağışıklık tepkileri için derin sonuçlara sahip olduğunu ve 'doğru' aşılamanın, bağışıklık sistemini daha etkili bir tepki için hazırlayan CD4 artı T hücresi tepkilerini indükleyebileceğini kuvvetle önerir. heterolog hastalık suşlarından antijenlere.

Bu bulgularla tutarlı olarak, naif T hücre sayılarındaki, işlevindeki ve repertuar çeşitliliğindeki yaşa bağlı düşüşlerin bir sonucu olarak, çapraz reaktif bellek T hücrelerinin yaşlı erişkinlerde yeni enfeksiyonlara karşı korumada giderek daha önemli aracılar olarak hizmet ettiği ileri sürülmüştür79 . Bellek T hücrelerinin aktivasyonu için daha az katı gereksinimler, bellek havuzundan alınan daha düşük aviditeye sahip hücrelerin aracılık ettiği bağışıklık tepkilerinin gecikebileceğini, zayıf olabileceğini ve kronik enfeksiyonlara (örn. ) ve bireysel immünobiyografinin sınırları79. B hücresi repertuarının çeşitliliği, antijenle deneyimli hücrelerin klonal genişlemesiyle benzer şekilde zaman içinde tükenir80. Canlı zayıflatılmış zoster aşısı gibi bazı aşıların yaşlı erişkinlerde T hücre repertuarını genişlettiği gösterilmiştir81 ve aşılardaki adjuvanların işlevlerinden biri de bağışıklık yanıtının genişliğini artırmaktır76,77. Bu nedenle, T bellek hücresi uyarlanabilirliğini artırabilen adjuvanların seçilmesi gibi stratejiler, sınırlı bir naif T hücresi havuzuna sahip olan ve önceden var olan bellek B hücrelerinin, yüksek afiniteli antikorlar oluşturmak için kullanılabileceği yaşlı yetişkinler için özellikle yararlı olabilir. önceden var olan T hücrelerinin

Enfeksiyonları sıklıkla ilişkili olarak kabul edilmeyebilecek ancak enfeksiyonun neden olduğu bağışıklık modifikasyonlarından kaynaklanan veya zaten tehlikeye girmiş olabilecek vücut sistemleri üzerindeki ek enfeksiyon stresinin sonucu olan komplikasyonlar izler. Aşı ile önlenebilir hastalıklar için, bu aşağı yönlü etkilerin önlenmesi, aşılamanın değerine önemli ölçüde katkıda bulunur ve aşılamanın etkilerinin maliyet-etkililik analizleri ve ekonomik modellemesi için giderek daha önemli olduğu kabul edilmektedir82.

Örneğin, herpes zosterli bireyler, özellikle enfeksiyondan sonraki ilk 4 haftada inme ve enfeksiyondan sonraki bir yıldan fazla bir süre boyunca kardiyak olaylar açısından önemli ölçüde daha yüksek risk altındadır83-85.

Solunum yolu hastalıkları ve dolaşım hastalığına bağlı ölümlerin tümü grip mevsimlerinde artar86–88 ve özellikle yaşlı yetişkinlerde grip aşısı, solunum ve kardiyovasküler hastalıklar için hastaneye yatış oranlarını olumlu yönde etkiler ve tüm nedenlere bağlı ölümleri azaltır89,90.

Çocuklukta aşılama, muhtemelen çocukluk döneminde daha az enfeksiyon nedeniyle91, aşılanmamış kontrollere kıyasla gençlerde bilişsel yeteneklerde önemli ölçüde iyileşme olarak ortaya çıkan olumlu sağlık yararları sağlar91. Bu nedenle aşılama, birincil hastalığı (hedeflenen enfeksiyon) ve ikincil hastalığı (birincil enfeksiyonun bir sonucu olarak ortaya çıkan diğer hastalıkları) önleyerek homeostazı koruyan bir müdahale olarak düşünülebilir. Aşılamanın yokluğunda, aşı ile önlenebilir hastalıkların neden olduğu enfeksiyonlar, çocukların bilişsel gelişimini etkileyen, yaşam boyu üretkenliklerini azaltan ve başta olmak üzere bir dizi başka hastalık riskini artıran büyük, uzun vadeli devam eden etkilere sahip olabilir. eşlik eden morbidite, mortalite ve ilişkili sağlık ve ekonomik maliyetlerle birlikte solunum, kardiyovasküler ve serebrovasküler.

BAĞIŞIKLIK SAĞLIĞI VE SAĞLIKLI YAŞLANMA İÇİN HAYAT DOLU AŞILAMA

İyi hijyen ve sigara içmek gibi toksinlerden kaçınma ile birleşen diyet ve egzersizin dış etkileri, bağışıklık sağlığı da dahil olmak üzere sağlık üzerinde geniş kapsamlı etkilere sahiptir. Aşılamanın benzer öneme sahip, bağışıklık sistemini eğitebilen ve modüle edebilen, sonraki ve muhtemelen ilgisiz maruz kalmalara verilen yanıtları değiştirebilen bir bağışıklık olayı olduğunu artık anlıyoruz21. Aşılar, yaş, cinsiyet, immünobiyografi ve adjuvan ve aşı sekansının varlığı da dahil olmak üzere aşının kendi özelliklerine göre olumlu ve/veya olumsuz etki gösterebilen sağlıklı yaşlanmaya çok yönlü katkılar sağlayabilir.

Bebek aşılaması, immünobiyografinin erken bir modülatörüdür ve yaşam boyunca kilit noktalarda doğuştan gelen bağışıklığı eğitmek için aşıların uygulanması, bağışıklık yaşlanmasını önleme ve sağlıklı yaşlanmayı olumlu yönde etkileme potansiyeline sahiptir. Aşıların epigenetik saat üzerindeki olumlu etkisinin dolaylı olması ve esas olarak epigenetik saatle ölçülen biyolojik yaşı hızlandırdığı açıklanan kronik viral enfeksiyonların önlenmesi aracılık etmesi beklenmektedir41,92-94. Bununla birlikte, bağışıklık sistemini optimum genel sağlığa doğru güçlendirmek için spesifik aşıların planlı kullanımı henüz teorik olarak kalmaktadır (Şekil 4). Benzer şekilde, aşılamanın doğrudan etkileri veya sonraki etkileri yoluyla bulaşıcı hastalıkların yaşam boyunca önlenmesi, bu hastalıklarla ilişkili enflamasyonun olumsuz sonuçlarının önlenmesine katkıda bulunuyor gibi görünmektedir, ancak henüz bu amaç için kasıtlı olarak uygulanmamıştır. İleri yaşla ilişkili düşük dereceli, kronik enflamasyonun aşı yanıtları üzerindeki etkisi açıklanmış olsa da11, aşılamanın uyumsuz bağışıklık tepkilerini önleyerek veya modüle ederek enflamasyonu doğrudan etkileyip etkilemediği çok az bilinmektedir. Ön kanıtlar, doğrudan yaşlanma sürecinde yer alan mekanizmalar üzerinde etkili olan ilaçların zindeliği artırabileceğini düşündürmektedir; grip aşısına artan tepkiler, antiviral gen ekspresyonunun yukarı regülasyonu ve bir mTOR inhibitörü ile tedavi edilen yaşlı yetişkinler arasında daha düşük enfeksiyon oranları ile iki çalışmada kanıtlandığı gibi95, 96. Sestrinlerin (stres algılayan proteinler) inhibisyonu, geniş çapta geliştirilmiş T hücre aktivitesine yol açarak, erken vaat gösteren başka bir müdahaledir97.

ÇÖZÜM

Mevcut aşılama programları öncelikle çocukluk aşılamasına odaklanmaktadır, ancak burada tartışılan kanıtlar, aşıların patojene özgü ve sonraki etkilerinden elde edilen faydaların tüm bireyler için yaşamları boyunca mevcut olması için bunların geliştirilmesi gerektiğini göstermektedir. Hedeflenen yaşa dayalı aşılama gereksinimlerinin geleneksel merceğinden ziyade, yaşam boyu aşılama, aşılamayı, daha iyi bir genel sağlık oluşturmayı ve sürdürmeyi amaçlayan, egzersize benzer, yaşam boyu devam eden bir aktivite olarak görür98. Aşılar, doğuştan gelen hücrelerin epigenetik yeniden programlanması veya önceki bağışıklamalar tarafından oluşturulan önceden var olan hafızadan yararlanarak bağışıklık sisteminin dayanıklılığını iyileştiren ve koruyan doğuştan gelen ve uyarlanabilir tepkiler yoluyla bağışıklık sağlığını olumlu yönde etkileyebilir. Aşılar, hedeflenen hastalığı ve sağlık üzerinde uzun vadeli etkileri olan enfeksiyonun tetiklediği ilişkili morbidite ve ölümü önleyerek bağışıklık homeostazını korur.

Mevcut Covid-19 salgını, yaşlı kişilerin ciddi bulaşıcı hastalıklara karşı aşırı savunmasızlığını ortaya çıkardı. Bağışıklık sisteminin, gençlere kıyasla yaşlıların savunmasızlığını artıran belirli unsurlarını anlamak, Covid'e-19 karşı etkili tedavileri veya aşıları belirlemek için kritik öneme sahiptir ve diğer bulaşıcı hastalıkların önlenmesi ve tedavisi için de aynı derecede uygulanabilir99. İnfluenza veya pnömokoklara karşı önceki aşılamanın, yaşlı erişkinlerde SARS-CoV-2 için pozitif bir testin pozitif çıkma olasılığının istatistiksel olarak önemli ölçüde daha düşük olmasıyla ilişkili olduğuna dair ilgi çekici gözlem, aşılamanın patojene özgü bağışıklıktan daha geniş faydalar sağlayabileceği fikrine güven veriyor100 . İmmünolojide, T hücre reseptör sekans analizi (sekanslamalı transpozaza erişilebilir kromatin testi veya ATAC-seq) gibi ileri teknolojiler kullanılarak tek hücre seviyesinde immün tepkilerin analizi ile mümkün kılınan bir devrimin ortasındayız. ve Time-Of-Flight (EpiTOF)101 ile sitometri kullanılarak histon modifikasyonlarının epigenetik profili. İnsan sağlığı ve hastalığının altında yatan karmaşık mekanizmaların giderek daha iyi anlaşılması, bağışıklık sağlığını hedef alabilecek müdahalelere kapı aralıyor.

Sonuç olarak, aşılamanın nasıl görüldüğü ve teşvik edildiği konusunda bir paradigma değişikliğine yönelik artan bir ihtiyaç vardır. Aşılar, geleneksel rollerinin dışında, daha yeni anlaşılmaya başlanan yollarla bağışıklık sağlığına olumlu katkıda bulunabilir, ancak bu katkının nasıl sağlanabileceği daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyar.

Aşıların sonraki etkilerinin teyidi, sağlığın teşviki ve geliştirilmesinde aşılamanın rolünü ve sağlıklı yaşam için alet kutusuna aşılamanın eklenmesi ihtiyacını güçlü bir şekilde destekleyecektir; sağlıklı beslenme, egzersiz ve sigarayı bırakma ile birlikte102–104.

REFERANSLAR

Polonya, GA, Jacobson, RM & Ovsyannikova, IG Aşı geliştirme ve dağıtımının geleceğini etkileyen trendler: demografinin rolü, düzenleyici bilim, aşı karşıtı hareket ve aşı bilimi. Aşı 27, 3240–3244 (2009).

2. Dünya Sağlık Örgütü. Yaşlanma ve sağlıkla ilgili küresel strateji ve eylem planı.

3. Ozawa, S. ve ark. 73 düşük ve orta gelirli ülkede aşıların tahmini ekonomik etkisi, 2001-2020. Boğa. Dünya Sağlık Organı 95, 629–638 (2017).

4. Tate, J. ve ark. Aşıya yaşam boyu yaklaşım: yaşam boyunca aşılamanın faydalarından yararlanmak. Aşı 37, 6581–6583 (2019).

5. Philip, RK, Attwell, K., Breuer, T., Di Pasquale, A. & Lopalco, PL Sağlığa açılan bir kapı olarak ömür boyu bağışıklama. Uzman Rev. Aşılar 17, 851–864 (2018).

6. Mourits, VP, Wijkmans, JC, Joosten, LA & Netea, MG Yeni bir terapötik strateji olarak eğitilmiş bağışıklık. Curr. görüş. eczane 41, 52–58 (2018).

7. Sohrabi, Y., Godfrey, R. & Findeisen, HM Değiştirilmiş hücresel metabolizma, eğitimli bağışıklığı yönlendirir. Trendler Endokrinol. Metab. 29, 602–605 (2018).

8. Del Giudice, G. et al. Değişken bir düşmana karşı mücadele: immün yaşlanma, aşılar ve sağlıklı yaşlanma. NPJ Yaşlandırma Mek. Dis. 4, 1 (2018).

9. Grolleau-Julius, A., Ray, D. & Yung, RL Epigenetiğin yaşlanma ve otoimmünitedeki rolü. klinik Rev. Allergy Immunol. 39, 42–50 (2010).

10. Goronzy, JJ, Hu, B., Kim, C., Jadhav, RR & Weyand, CM T hücresi yaşlanmasının epigenetiği. J. Leukoc. Biol. 104, 691–699 (2018).

11. Franceschi, C. ve ark. Yaşlılarda immünobiyografi ve immün yanıtların heterojenliği: inflamasyona ve eğitimli bağışıklığa odaklanma. Ön Bağışıklık. 8, 982 (2017).

12. Ron-Harel, N. et al. Arızalı solunum ve tek karbon metabolizması, yaşlı farelerde bozulmuş saf T hücresi aktivasyonuna katkıda bulunur. İşlem Natl Acad. bilim ABD 115, 13347–13352 (2018).

13. Fourati, S. et al. Aşılama öncesi enflamasyon ve B hücresi sinyali, hepatit B aşısına yaşa bağlı hipotepkiyi öngörür. Nat. komün. 7, 10369 (2016). 14. Yoo, J., Kim, Y., Cho, ER & Jee, SH Biyolojik yaş, Korelilerde on yedi yıllık hayatta kalma ve ölüm oranını tahmin etmek için yararlı bir indeks olarak. BMC Geriatr. 17, 7 (2017).

15. Horvath, S. & Raj, K. DNA metilasyonuna dayalı biyobelirteçler ve yaşlanmanın epigenetik saat teorisi. Nat. Rev. Genet 19, 371–384 (2018).

 For more information:1950477648nn@gmail.com