anahtar kelimeler

Transkutanöz kulaktan vagus siniri uyarımı · Vagus siniri uyarımı · Enflamatuar refleks · Pediatri

İlgili araştırmalara göre cistanche, yüzyıllardır çeşitli hastalıkları tedavi etmek için kullanılan geleneksel bir Çin bitkisidir. Antiinflamatuar, anti-aging ve antioksidan özelliklere sahip olduğu bilimsel olarak kanıtlanmıştır. Yapılan araştırmalar, böbrek hastalığı olan hastalarda cistanche'nin faydalı olduğunu göstermiştir. Cistanche'nin aktif bileşenlerinin iltihaplanmayı azalttığı, böbrek fonksiyonunu iyileştirdiği ve bozulmuş böbrek hücrelerini eski haline getirdiği bilinmektedir. Bu nedenle, bir böbrek hastalığı tedavi planına sisteni entegre etmek, hastalara durumlarını yönetmede büyük faydalar sağlayabilir. Cistanche proteinüriyi azaltmaya yardımcı olur, BUN ve kreatinin düzeylerini düşürür ve daha fazla böbrek hasarı riskini azaltır. Ayrıca cistanche, böbrek hastalığı olan hastalar için tehlikeli olabilecek kolesterol ve trigliserit düzeylerini düşürmeye de yardımcı olur.

Cistanche Ek İncelemesine Tıklayın

【Daha fazla bilgi için: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Sevgili editör,

Minimal değişiklik hastalığı, fokal segmental glomerüloskleroz ve membranöz nefropatiyi içeren idiyopatik nefrotik sendrom, proteinüri, hipoalbuminemi, ödem ve dislipidemi ile karakterizedir. Amerika Birleşik Devletleri'nde çocukluk çağındaki nefrotik sendromun insidansı 100'de 2-7'dir000 [1]. Nadir olmakla birlikte, nefrotik sendrom, sağlık sistemi ve ekonomi üzerinde önemli bir yüke neden olur ve çocuklarda böbrek yetmezliği vakalarının yüzde 12'sini oluşturur [2].

Etiyolojisi tam olarak anlaşılamamakla birlikte nefrotik sendromlu hastaların çoğu kortikosteroid tedavisine yanıt vermektedir. Ne yazık ki, relapslar yaygındır; çocukların yüzde 50'ye kadarında sıklıkla nükseden nefrotik sendrom (FRNS) gelişir ve yüzde 10-20'sinde steroide dirençli nefrotik sendrom (SRNS) gelişir; bu, kötü bir prognoz (örn. vakaların yüzde 35-50'sinde) [3]. Ek olarak, nefrotik sendromlu çocuklar, onları çok sayıda yan etki geliştirme riskine sokan yüksek kümülatif dozlarda kortikosteroidlere maruz kalmaktadır [3]. Uzun süreli steroid kullanımı büyüme geriliği, osteopeni, duygudurum bozuklukları, katarakt, diabetes mellitus, hipertansiyon, obezite ve immünsupresyona yol açar [4]. Ayrıca, takrolimus, mikofenolat mofetil ve rituximab gibi varsayılan steroid koruyucu tedavilerin kapsamlı yan etki profilleri vardır [3]. Bu çeşitli terapötik seçeneklerle bile, hala yanıt vermeyen bir hasta alt grubu vardır. Bu nedenle, kortikosteroidlere ve diğer immünsupresanlara maruz kalmayı azaltmak için kullanılabilecek güvenli ve yeni tedavilerin belirlenmesine yönelik acil bir ihtiyaç vardır.

Vagus sinirinin uyarılması, birçok enflamatuar ve immün aracılı hastalık için yeni, etkili bir tedavi olarak değerlendirilmektedir [5-10]. Burada, vagus sinir stimülasyonu (VNS) hakkında ne anlaşıldığını ve bu yöntemin nefrotik sendroma potansiyel uygulamasını tartışıyoruz.

Nefrotik Sendrom ve Bağışıklık Sistemi

İdiyopatik nefrotik sendromun altında yatan patogenez tam olarak anlaşılamamıştır, ancak muhtemelen bağışıklık sisteminin düzensizliğini içerir. Çoğu nefrotik hasta kortikosteroid tedavisine yanıt verir ve relapslar sıklıkla hastalık, aşılar veya allerjik ataklar tarafından tetiklenir, bu da immün aracılı bir etiyolojiyi düşündürür [3]. Podosit hasarının, sitokinler gibi dolaşımdaki faktörleri serbest bırakan işlevsiz T hücrelerinden kaynaklanabileceği varsayılmıştır. Bu, proinflamatuar sitokin düzeylerinin nüksetme zamanlarında yükseldiğini gösteren çok sayıda çalışma ile kanıtlanmaktadır (yani, tümör nekroz faktörü [TNF], interlökin [IL]-1, IL-2, IL{{ 5}}, IL-6, IL-8, IL-12, IL-13, IL-17, IL-18, interferon-gama, vasküler endotelyal büyüme faktörü) [11–15]. Son genomik çalışmalar, nefrotik sendroma yatkınlıkla ilişkili TNF, IL-4 ve IL{16}} polimorfizmlerini tanımlamıştır ve transkriptomik çalışmalar, nefrotik sendromlu çocuk ve erişkinlerde TNF'nin aktivasyonunu göstermiştir [15– 17]. TNF ve IL-13 aşılanmış sıçanlarda proteinüride artışlar gelişti [18]. Bununla birlikte, bu sitokinlerin dahil olduğu kesin mekanizma belirsizdir.

Ayrıca, nefrotik sendromlu bazı çocukların rituximab ile B hücre tüketen tedaviye yanıt vermesi, T hücrelerinin bu hastalığın patogenezinde önemli bir rol oynamayabileceğini göstermektedir [19-21]; B hücreleri, tetikleyici geçirgenlik faktörü olarak dolaşımdaki bir otoantikoru salgılayabilir. Hayvan ve insan çalışmalarındaki son gelişmeler, olası bir geçirgenlik faktörü olarak nefrin podosit proteinine yönelik bir antikora işaret etmiştir [22, 23]. Weins grubu, nefrin ile kollokalize olan böbrek biyopsi dokusunda hastalık aktivitesi ve IgG ile ilişkili minimal değişiklik hastalığı olan çocuklarda dolaşımdaki anti-nefrin antikorlarını keşfetti [23].

Nefrotik sendromun, henüz tanımlanmamış olan podosit hasarına neden olan bazı süreçlerin bir sonucu olması da teorik olarak mümkündür. Kesin mekanizma ne olursa olsun, bağışıklık sisteminin düzensizliği muhtemelen idiyopatik nefrotik sendromun önemli bir özelliğidir.

Enflamatuar Refleks

Vagus siniri, vücuttaki önemli otonomik işlevleri düzenleyen parasempatik sinir sisteminin ana bileşenidir. Sol ve sağ vagus sinirleri, böbrekler de dahil olmak üzere iç organları innerve etmek için beyin sapından hareket eden duyusal (afferent) ve motor (efferent) liflerden oluşur [24]. Çekirdek traktus soliterleri (NTS), beyin sapındaki vagus afferent sinyallerinin çoğunu alır; beyin sapını hedefleyen başka bir çekirdek, omurilik çekirdeğidir. Sinyaller daha sonra NTS yoluyla daha yüksek beyin yapılarına iletilir. Efferent vagus sinir lifleri, beyin sapı medulla oblongata'da iki çekirdekten, dorsal motor çekirdekten ve belirsiz çekirdekten kaynaklanır.

İlk olarak 20 yıl önce Tracey ve ark. [25], doğuştan gelen bağışıklık tepkisini modüle eden vagus afferent ve efferent sinyallerden oluşan bir nöral devredir. Periferik inflamatuar sinyaller, beyin sapı çekirdeklerine ve daha yüksek beyin yapılarına iletilen vagus sinirindeki afferent aksiyon potansiyellerini aktive eder. Anti-inflamatuar sinyaller en az iki yolla geri döner (Şekil 1) [25].

Kolinerjik Anti-İnflamatuvar Yol

Efferent vagus sinir lifleri yoluyla iletilen sinyaller, proinflamatuar sitokinlerin salınmasını engeller. Bu nöral yol, kolinerjik anti-inflamatuar yol (CAP) olarak adlandırılır. Vagus sinirinin efferent lifleri, norepinefrin salmak için çölyak superior mezenterik ganglion kompleksi aracılığıyla splenik sinire fonksiyonel sinyaller iletir. Norepinefrin daha sonra splenik T hücrelerinin (CD4 artı ChAT artı T hücreleri) bir alt grubu tarafından asetilkolin (ACh) salınımını uyarmak için dalak lenfositlerine bağlanır. Makrofajlar gibi proinflamatuar hücreler, yüzeylerinde alfa7 nikotinik ACh reseptörleri ifade eder; bunlar, ACh tarafından uyarıldığında, transkripsiyon faktörü NF-κB'nin nükleer translokasyonunu ve JAK2-STAT3 yolunun aktivasyonunu inhibe eder [25]. Adrenerjik vagus sinir sinyali aynı zamanda TNF ve diğer mediyatörler dahil olmak üzere proinflamatuar sitokinlerin salınımını engelleyen ACh salınımını da aktive eder [25]. Ek olarak, vagus sinirinin uyarılması, antikor üreten hücrelere olgunlaşma sırasında B hücresi kaçakçılığını düzenler [25]. Streptokokal enfeksiyonun bir fare modelinde, Mina-Osorio ve ark. VNS'nin tutuklanan B-hücre migrasyonu ve azalmış antikor sekresyonu ile sonuçlandığını gösterdi, böylece CAP'nin B-hücresinin antijenlere maruz kalmasını takiben antikor üretimini düzenlediğini gösterdi [26].

Antiinflamatuar Hipotalamik Hipofiz Adrenal Eksen

Bu yolda, enflamatuar uyaranlar, afferent duyusal vagus liflerinin NTS'yi uyarmasına neden olur, bu da hipotalamustaki nöronları aktive ederek ön hipofiz bezi tarafından adrenokortikotropik hormonu (ACTH) serbest bırakır. Adrenal bezler daha sonra periferik inflamasyonu baskılamak için glukokortikoidleri serbest bırakır [27].

Vagus Sinir Stimülasyonu

Biyoelektronik tıp, hastalık ve yaralanmaların tedavisine bir yaklaşım olarak sinir sistemini modüle etmek için teknolojiyi kullanan, büyüyen bir alandır. İmplante edilebilir VNS, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki Federal İlaç İdaresi tarafından 1997'de epilepsi ve 2005'te tedaviye dirençli depresyon tedavisi için onaylandı. Ayrıca, transkutan auriküler VNS (taVNS) dahil olmak üzere vagus sinirini uyarmak için invazif olmayan modalitelere artan bir ilgi var. vagus sinirinin auriküler dalını elektriksel olarak uyararak inflamatuar refleksi devreye sokmak için dış kulağa uygulanan yüzeysel deri elektrotlarının kullanılması [28]. Zil konkası sadece vagus sinirinin afferent lifleri tarafından innerve edilirken, vagus siniri dalları da kulak kanalının arka ve alt duvarlarını innerve eder [29]. Vagus sinirinin auriküler dalı, uyarıldığında NTS'ye anterograd aksiyon potansiyelleri gönderen afferent duyusal liflerden oluşur. İnsan fonksiyonel MRG ve uyarılmış beyin sapı potansiyeli çalışmaları, zil konkasının elektriksel stimülasyonunun beyindeki NTS'yi aktive ettiğini göstermiştir [28]. Başlangıçta insanlarda taVNS'nin endotoksinle uyarılan tam kan organ kültürleri kullanılarak ölçüldüğü üzere sitokin üretimini azalttığını bildirdik. Sağlıklı yetişkinlerde zil konkasının 2-5 dakika kulaktan uyarılmasından sonra tedavi öncesi seviyelere kıyasla taVNS'nin TNF'yi yüzde 80 , IL-6'yi yüzde 73 ve IL{11}}'yi yüzde 50 azalttığını gözlemledik [ 5]. Bu sitokin değişiklikleri, tek bir taVNS seansından sonra 24 saat kadar sürdü, bu da bunun günde bir kez uygulanan bir terapi olarak uygulanmasının mümkün olabileceğini düşündürüyor. Bununla birlikte, elektriksel stimülasyon için en uygun ayarlar da dahil olmak üzere pek çok şey bilinmiyor: anatomik konum, elektrik akımı yoğunluğu, darbe genişliği, frekans, görev döngüsü ve seans süresi. Bugüne kadar, taVNS kullanan klinik deneylerde bu ayarlarda düzinelerce varyasyon kullanılmıştır ve şu anda taVNS için optimal bir standart bilinmemektedir [28].

Son yıllarda, vagus siniri aracılı inflamatuar refleks, kronik immün aracılı hastalıkların tedavisi için bir çalışma odağı haline geldi. Çok sayıda hayvan ve insan çalışması, VNS'nin immünomodülatör etkilere sahip olduğunu ve çeşitli hastalık koşullarında iyileşmeye yol açtığını göstermiştir [10]. Crohn hastalığı ile ilgili bir pilot çalışmada, dokuz katılımcıdan yedisi, cerrahi olarak implante edilmiş bir VNS cihazı kullanarak VNS ile uzun süreli remisyon elde etti [7]. Başka bir pilot çalışmada, Crohn hastalığı olan sekiz katılımcıdan altısında hastalık şiddeti skorlarında azalma görülmüştür [8]. İmplante cihazla 18 hasta üzerinde yapılan bir romatoid artrit çalışmasında, VNS, TNF düzeylerinde düşüşe ve semptomlarda azalmaya yol açmıştır [9].

Şu anda Clinicaltrials.gov'da kayıtlı 200'den fazla çalışma ve taVNS'nin çeşitli immün aracılı durumlar için faydasını gösteren birçok yayınlanmış klinik çalışma raporu bulunmaktadır. Orta ila şiddetli romatoid artriti olan 30 hastayı içeren çok merkezli tek kollu bir çalışma, günlük taVNS'nin 12 hafta sonra hastalık aktivite skorlarında önemli düşüşler ile sonuçlandığını göstermiştir [30]. Benzer şekilde, yüksek hastalık aktivitesine sahip 16 romatoid artrit hastası üzerinde yapılan bir çalışmada, 4 günlük taVNS'den sonra daha düşük aktivite skorları elde edilmiştir; düşük hastalık aktivitesi olan 20 hastada aktivite skorunda değişiklik olmamıştır [31]. 2 gün boyunca günde iki kez taVNS ile tedavi edilen romatoid artritli 6 hastada, hastalık şiddeti skorlarında ve genel sağlık değerlendirmelerinde CRP seviyelerinde önemli bir azalma ile birlikte bir iyileşme rapor edildi [5]. Ek olarak, sistemik lupus eritematozuslu 18 hastanın 4 gün boyunca 5 dakikalık taVNS ile sahteyi karşılaştırdığı randomize çift kör bir pilot çalışma, 12 günde taVNS tedavi grubunda ağrı, yorgunluk ve genel sağlık skorlarında iyileşme bildirdi [6].

Tavernaların Yan Etkileri

Efferent vagus sinirinin doğrudan cerrahi stimülasyonu, bradikardi, gastrik motilite, vazodilatasyon ve göz bebeklerinin daralması gibi yan etkilerle ilişkilendirilmiştir, ancak bunların komplike tavernaları yoktur. taVNS ile tedavi edilen 1.322 yetişkinin sistematik bir analizinde, en yaygın yan etkiler cilt tahrişi, nazofarenjit, baş ağrısı ve baş dönmesi idi; bir semptomatik bradikardi raporu vardı [32]. TaVNS'de bulunan beslenme gecikmesi olan bebeklerde taVNS'nin etkilerini inceleyen bir çalışma, herhangi bir yan etki olmaksızın iyi tolere edilmiştir [33]. Travis herhangi bir ciddi yan etki olmaksızın başka pediatrik çalışmalarda da kullanılmıştır [34-36].

VNS ve Böbrek

Önemli sayıda preklinik araştırma, VNS'nin immünomodülatör etkileri ile böbrek arasında bir bağlantı olduğunu ortaya koymaktadır [37-44]. Inoue ve ark. [40], VNS'nin enflamasyonu iyileştirdiğini ve farelerde böbrek iskemi-reperfüzyon hasarına karşı koruyucu olduğunu bulmuştur. Saldırıdan 24 saat önce vagus sinirinin uyarılması (ancak saldırıdan hemen önce değil), kreatinin azalması, histolojide iyileşme ve etkileri 48 saat süren sitokinlerde azalma ile sonuçlandı. Deneyler, dalağın immünomodülatör etki için inflamatuar refleks sinyalinin gerekli bir bileşeni olduğunu göstermiştir [40]. Benzer bir reperfüzyon hasarı çalışmasında, Gigliotti ve ark. [38], inflamatuar refleksi tetikleme girişiminde dalağın darbeli ultrasonunu kullanmışlardır. İskemiden 24 saat önce yapılan ultrason uygulaması farelerde böbrek hasarını azaltmış ve dolaşımdaki sitokinleri azaltmıştır. Etki, splenektomize edilen farelerde görülmedi, bu da dalaktaki inflamatuar refleks sinyalinin böbreğin nöromodülasyonunun kritik bir bileşeni olduğunu bir kez daha göstermektedir [38].

Tanaka ve diğerleri tarafından yazılan ufuk açıcı bir makale. [45] sinir liflerini seçici olarak uyarmak için optogenetik kullanarak bir fare iskemi-reperfüzyon hasarı modelinde VNS ile böbreklerin nöro-immün korumasına dahil olan iki nöral yolun haritasını çıkardı. Hem efferent hem de afferent vagus sinirlerinin anterograd stimülasyonu, böbrek korumasıyla sonuçlandı ve korumaya dalak aracılık etti. Etki, splenektomi uygulanan farelerde görülmedi ve başka bir deneyde, splenositlerin VNS ile tedavi edilen farelerden adaptif transferi, saf farelerin böbreklerini korudu. Vagus efferent yolu, CAP'ı aktive ederek etkisini gösterirken, vagus afferent yolu, rostral ventrolateral medulladaki C1 nöronlarından kaynaklanan splenik sinir yoluyla dalağa giden vago-sempatik yolu aktive ederek böbrekleri korudu.

Nefrotik Sendromda tavernalar

VNS'nin sitokin salınımını ve B ve T hücre fonksiyonunu etkileyen inflamatuar refleksi aktive ettiği göz önüne alındığında, VNS'nin idiyopatik nefrotik sendrom için bir tedavi olabileceği akla yatkındır. TaVNS'nin hayvan ve insan klinik deneylerinde immün aracılı koşullarda başarılı bir şekilde kullanılması, taVNS'nin çocuklarda nefrotik sendromun tedavisinde olası bir rolü olduğunu düşündürmektedir.

Tanaka ve diğerleri tarafından yapılan çalışma. [45], nefrotik sendromda taVNS'nin böbreklerle nasıl etkileşime girebileceğine dair teorik bir çerçeve sunmaktadır. Vagus sinirinin auriküler dalının afferent duyusal nöronlarının taVNS tarafından uyarılmasının (1) NTS'nin uyarılmasına, (2) rostral ventrolateral medulladaki C1 nöronlarının aktivasyonuna, (3) aracılığıyla CAP'ın aktivasyonuna yol açtığını varsayıyoruz. dalak sinirinden dalağa, (4) norepinefrin ve ACh'nin uyarılması, (5) sitokinlerin, B hücresinin ve T hücresi fonksiyonunun inhibisyonu ve (6) böbreğin podositlerinin immün bağlantılı yaralanmasından korunma. Diğer mekanizmaların taVNS tarafından devreye alınması da mümkündür (örneğin, anti-enflamatuar hipotalamik hipofiz adrenal ekseni, renin-anjiyotensin sistemi, nitrik oksit sistemi veya böbreğin aracılık ettiği metabolik sendrom ve kan basıncı üzerindeki etkiler) ve podositleri doğrudan etkileyebilir. daha fazla araştırma gerektiren böbrekte. Ayrıca taVNS'nin, ACh'yi salmak için böbreğe giderek enflamasyonu önleyen düzenleyici T-hücresi alt kümesi olan T-ChAt'ın dalağından salınmasını indükleyebileceğini düşünmek mantıklıdır. İnsan nefrotik sendromunda VNS'nin bu ve diğer varsayımsal mekanizmaları daha fazla çalışmayı garanti eder.

Son zamanlarda, nefrotik sendromlu yedi çocuğun tedavisinde taVNS ile ilgili küçük bir pilot çalışmanın sonuçlarını bildirdik [46]. Kısaca, ticari olarak temin edilebilen bir transkutanöz elektriksel sinir stimülasyon ünitesi, 26 hafta boyunca günde 5 dakika boyunca sol kulak zili konkası yoluyla vagus sinirinin auriküler dalına elektrik stimülasyonu iletti. FRNS'li üç çocukta (en az 3 aydır ayakta immünsüpresyonda olmayan), çalışma süresi boyunca hepsinde nüks görülmedi. SRNS'li üç çocukta taVNS ile tedaviye (en az 3 ay boyunca stabil ilaçlarla) başlangıca kıyasla proteinüride yüzde 25-76'lık bir azalma eşlik etti. Bir SRNS katılımcısı için idrar proteini: kreatinin, 26 haftada 2,1'den {{10}},5'e düştü. (Not: Bu katılımcı, çalışmanın yayınlanmasından 23 ay sonra bir idrar proteini: kreatinin 0,2 ile tam remisyona girdi.) Beklendiği gibi, genetik bir konjenital nefrotik sendrom formuna sahip bir katılımcı yanıt vermedi ve nefrotik kaldı. Serum TNF seviyeleri, taVNS tedavisi sırasında çalışma popülasyonumuzdaki başlangıca kıyasla önemli ölçüde azaldı. Herhangi bir olumsuz olay veya yan etki bildirilmemiştir. Çalışmadan sonra (15-21 ay) günlük taVNS tedavisine devam eden üç katılımcıda sonuçlar korunurken, tedaviyi bırakanlarda nüks/artmış proteinüri meydana geldi.

Gelecekteki yönlendirmeler

Travis evde, farmakolojik olmayan bir modalite olduğu için çocuklarda nefrotik sendrom tedavisi için deneysel bir seçenek olarak çeşitli teorik avantajlara sahiptir. Travis ayrıca, nefrotik sendromlu çocuklarda immün baskılayıcı ilaçların zararlı yan etkilerinden arınmış, steroid içermeyen bir tedavidir. Ayrıca, SRNS ile ilişkili zayıf uzun vadeli sonuçlarla birlikte, taVNS, bu bireylerde kronik böbrek hastalığının ilerlemesini yavaşlatabilen bir yardımcı proteinüri düşürücü tedavi olarak kullanılabilir.

Sonuç olarak, pilot çalışmamızın sonuçları, taVNS tedavisinin, FRNS'li hastalarda nefrotik sendrom relapslarının önlenmesinde ve konjenital olmayan SRNS'li hastalarda proteinürinin azalmasında yararlı olabileceğini düşündürmektedir. Travis, çocuklarda idiyopatik nefrotik sendromun deneysel tedavisinde potansiyel olarak umut verici, yeni, farmakolojik olmayan, invazif olmayan, steroid içermeyen bir yaklaşımdır. Nefrotik sendrom için taVNS'nin etkinliği ve güvenliği daha fazla araştırılmalı ve randomize kontrollü bir çalışma ile doğrulanmalıdır.

Çıkar Çatışması Beyanı

Dr. Sethna, Kite Medical'in danışmanıydı.

Finansman Kaynakları

Dr. Sethna, Feinstein Institutes Advancing Women in Science and Medicine Erken Kariyer Geliştirme Ödülü'nden hibe fonu aldı. Dr. Chavan, NIH R01GM132672'den hibe fonu aldı. Dr. Tracey, R35GM'den118182-01 hibe fonu aldı. Dr. Datta-Chaudhuri, General Electric ve United Therapeutics'ten hibe fonu aldı. Dr. Zanos, General Electric ve BARDA'dan hibe fonu aldı. Dr. Seth Na, NIH tarafından finanse edilen CureGN ve NEPTUNE için PI sitesidir.

Yazar Katkıları

Tüm yazarlar çalışmayı kavramsallaştırdı ve tasarladı ve makaleyi önemli entelektüel içerik açısından eleştirel olarak inceledi. Tüm yazarlar, son taslağı gönderildiği gibi onayladı ve çalışmanın tüm yönlerinden sorumlu olmayı kabul etti. Dr. Christine B. Sethna ilk taslağı hazırladı.

Veri Kullanılabilirlik Beyanı Bu çalışma sırasında oluşturulan veya analiz edilen tüm veriler bu makaleye dahil edilmiştir. Daha fazla soru ilgili yazara yönlendirilebilir.

Referanslar

1 McEnery PT, Strife CF. Çocukluk çağında nefrotik sendrom. Minimal değişiklik hastalığı, mezangiyal proliferasyon veya fokal glomerülosklerozu olan hastalarda yönetim ve tedavi. Pediatr Kliniği Kuzey Am. 1982;29(4):875–94.

2 Saran R, Robinson B, Abbott KC, Agodoa LYC, Bhave N, Bragg-Gresham J, et al. ABD renal veri sistemi. 2017 USRDS yıllık veri raporu: Amerika Birleşik Devletleri'nde böbrek hastalığının epidemiyolojisi. Ben J Böbrek Dis. 2018;71(3 Ek 1): S1–672.

3 Noone DG, Iijima K. Çocuklarda idiyopatik nefrotik sendrom. Lancet. 2018; 392(10141):61–74.

4 Zhang H, Wang Z, Dong LQ, Guo YN. Steroid dirençli nefrotik sendromlu çocuklar: sıralı steroid tedavisinin uzun vadeli sonuçları. Biomed Çevre Sci. 2016;29(9): 650–5.

5 Addorisio ME, Imperato GH, de Vos AF, Forti S, Goldstein RS, Pavlov VA, et al. Dış kulağa uygulanan titreşimli bir cihaz ile romatoid artritin araştırma amaçlı tedavisi. Biyoelektron Med. 2019;5:4.

6 Aranow C, Atish-Fregoso Y, Lesser M, Mackay M, Anderson E, Chavan S, et al. Transkutan kulaktan kulak vagus sinir stimülasyonu, sistemik lupus eritematozuslu hastalarda ağrı ve yorgunluğu azaltır: randomize, çift kör, sahte kontrollü bir pilot çalışma. Ann Rheum Dis. 2020;80(2):203–8.

7 Bonaz B, Sinniger V, Hoffmann D, Clarençon D, Mathieu N, Dantzer C, et al. Crohn hastalığında kronik vagus sinir stimülasyonu: 6-aylık bir izleme pilot çalışması. Nörogastroenterol Motil. 2016;28(6):948–53.

8 D'Haens G CZ, Eberhardson M, Danese S, Levine Y, Zitnik R. Biyolojik dirençli Crohn hastalığında Vagus sinir stimülasyonunun etkilerinin klinik bir denemesi. Dent Abstr. 2016;52: P1420.

9 Koopman FA, Chavan SS, Miljko S, Grazio S, Sokolovic S, Schuurman PR, et al. Vagus sinir stimülasyonu sitokin üretimini inhibe eder ve romatoid artritte hastalık şiddetini azaltır. Proc Natl Acad Sci US A. 2016;113(29):8284–9.

10 Kwan H, GL, Garzoni HL, Cao M, Desrochers A, Fecteau G, et al. Enflamasyonun tedavisi için vagus siniri stimülasyonu: Hayvan Modelleri ve Klinik Çalışmaların sistematik bir incelemesi. Biyoelektron Med. 2016;3:1–6.

11 Gomez-Chiarri M, Ortiz A, GonzálezCuadrado S, Serón D, Emancipator SN, Hamilton TA, et al. İnterferon ile indüklenebilir protein-10, deneysel nefrozu olan farelerde yüksek oranda ifade edilir. Ben J Pathol. 1996;148(1): 301–11.

12 Petrovic-Djergovic D, Popovic M, Chittiprol S, Cortado H, Ransom RF, Partida-Sánchez S CXCL10, puromisin aminonükleosid nefrozunu şiddetlendiren böbreğe monosit kaynaklı makrofajların alınmasını indükler. Klinik Exp İmmunol. 2015;180(2): 305–15.

13 Kaneko K, Tsuji S, Kimata T, Kitao T, Yamanouchi S, Kato S. Çocukluk çağı idiyopatik nefrotik sendromunun patogenezi: T hücrelerinden podositlere bir paradigma kayması. Dünya J Pediatr. 2015;11(1):21–8.

14 Weisbach A, Garty BZ, Lagovsky I, Krause I, Davidovits M. Nefrotik sendromlu çocuklarda serum tümör nekroz faktörü-alfa düzeyleri: Pilot Çalışma. Isr Med Assoc J. 2017; 19:30–3.

15 Al Rushood M, Al-Eisa AA, Haider MZ. İdiyopatik nefrotik sendromlu çocuklarda interleukin-4 ve interleukin-13 gen polimorfizmleri. Ön PediatrKas. 2020;198: 591349.

16 Mariani LH, Eddy S, AlAkwaa FM, McCown PJ, Harder JL, Martini S, et al. Çok boyutlu veri entegrasyonu, nefrotik sendromda tümör nekroz faktörü aktivasyonunu tanımlar: hassas nefroloji için bir model. Medrxiv. 2021.

17 Xiao M, Bai S, Chen J, Xie L, Li Y, Li Y ve diğerleri. TNF alfa ve IL-10 gen polimorfizmlerinin primer nefrotik sendrom ile korelasyonu. Exp Ther Med. 2020;20(5):87.

18 Lai KW, Wei CL, Tan LK, Tan PH, Chiang GS, Lee CG, et al. İnterlökin-13'in aşırı ekspresyonu, sıçanlarda minimal değişiklik benzeri nefropatiye neden olur. J Am Soc Nefrol. 2007; 18(5):1476–85.

19 Bagga A, Sinha A, Moudgil A. Steroide dirençli nefrotik sendromlu hastalarda Rituksimab. N İngilizce J Med. 2007;356(26):2751–2.

20 Dotsch J, Muller-Wiefel DE, Kemper MJ. Rituksimab: steroid bağımlı nefrotik sendromda siklofosfamid ve kalsinörin inhibitörlerinin değiştirilmesi mümkün mü? Pediatr Nefrol. 2008;23(1):3–7.

21 Kimata T, Hasui M, Kino J, Kitao T, Yamanouchi S, Tsuji S, et al. Çocuklarda steroide bağımlı nefrotik sendrom için rituksimabın yeni kullanımı. Ben J Nefrol. 2013;38(6):483–8.

22 Takeuchi K, Naito S, Kawashima N, Ishigaki N, Sano T, Kamata K, et al. Bir C57BL/6 fare suşu kullanan yeni anti-nefrin antikor aracılı podosit yaralanma modeli. Nefron. 2018; 138(1):71–87.

23 Watt A, Keller KH, Lerner G, Rosales I. Minimal değişiklik hastalığında nefrini hedef alan otoantikorların keşfi, yeni bir otoimmün etiyolojiyi destekler. J Am Soc Nefrol. 2022; 33(1):238–52.

24 Chavan SS, Pavlov VA, Tracey KJ. Nöro-immün iletişimin mekanizmaları ve terapötik önemi. Bağışıklık. 2017; 46(6):927–42.

25 Andersson U, Tracey KJ. İnflamasyon ve bağışıklıkta nöral refleksler. J Uzm Med. 2012;209(6):1057–68.

26 Mina-Osorio P, Rosas-Ballina M, Valdes-Ferrer SI, Al-Abed Y, Tracey KJ, Diamond B. Dalaktaki nöral sinyalleme, kanla taşınan antijene karşı B hücresi tepkilerini kontrol eder. Mol Med. 2012;18:618–27.

27 Kaniusas E, Kampusch S, Tittgemeyer M, Panetsos F, Gines RF, Papa M, et al. Kulaktan vagus siniri stimülasyonunda mevcut yönler I: fizyolojik bir bakış açısı. Ön Nörobilim. 2019;13:854.

28 Farmer AD, Strzelczyk A, Finisguerra A, Gourine AV, Gharabagji A. Hasan A, et al., Transkutanöz vagus sinir stimülasyonu araştırmasında minimum raporlama standartları için uluslararası fikir birliğine dayalı inceleme ve öneriler. Front Hum Neurosci. 2021;14:568051.

29 Peuker ET, Dolgu TJ. İnsan kulak kepçesinin sinir kaynağı. Klinik Anat. 2002;15(1):35–7.

30 Marsal S, Corominas H, de Augustin JJ, Perez-Garcia C, López-Lasanta M, Borrell H, et al. Romatoid artrit için non-invaziv vagus sinir stimülasyonu: Kavram Kanıtı Çalışması. Lancet Romatol. 2021;3(4):E262–9.

31 Drewes AM,, Chavan SS, Miljko S, Grazio S, Sokolovic S, Schuurman PR, et al. Kısa süreli transkutan invaziv olmayan vagus sinir stimülasyonu, romatoid artritte hastalık aktivitesini ve proinflamatuar sitokinleri azaltabilir: Pilot Çalışmanın sonuçları. Tarama J Rheumatol. 2021;50(1):20–7.

32 Redgrave J, Day D, Leung H, Laud PJ, Ali A, Lindert R, et al. İnsanlarda transkutanöz vagus sinir stimülasyonunun güvenliği ve tolere edilebilirliği; sistematik bir inceleme. Beyin Uyarıcısı. 2018;11(6):1225–38.

33 Badran BW, Jenkins DD, Cook D, Thompson S, Dancy M, DeVries WH, et al. Yenidoğanlarda promotor beslenme sorunları için deri altı kulak vagus sinir stimülasyonu eşli rehabilitasyon: Açık Etiketli Pilot Çalışma. Front Hum Neurosci. 2020;14:77.

34 Kovacic K, Hainsworth K, Sood M, Chelimsky G, Unteutsch R, Nugent M, et al. Ergenlerde karın ağrısı ile ilişkili fonksiyonel gastrointestinal bozukluklar için nörostimülasyon: randomize, çift kör, sahte kontrollü bir çalışma. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017;2(10):727–37.

35 Koenig J, Parzer P, Haigis N, Liebemann J, Jung T, Resch F, et al. Akut transkutanöz vagus sinir stimülasyonunun ergen depresyonunda duygu tanıma üzerindeki etkileri. Psikolojik Med. 2019;51(3):1–10.

36 He W, Jing X, Wang X, Rong P, Li L, Shi H, et al. Pediatrik epilepsi için tamamlayıcı bir tedavi olarak transkutanöz kulak vagus sinir uyarımı: bir pilot çalışma. Epilepsi Davranışı. 2013;28(3):343–6.

37 Chatterjee PK, Yeboah MM, Solanki MH, Kumar G, Xue X, Pavlov VA, et al. Kolinerjik anti-enflamatuar yolun GTS-21 tarafından aktivasyonu, farelerde sisplatin kaynaklı akut böbrek hasarını hafifletir. PLoS Bir. 2017;12(11): e0188797.

38 Gigliotti JC, Huang L, Bajwa A, Ye H, Mace EH, Hossack JA, et al. Ultrason, AKI'yi zayıflatmada splenik nöroimmün ekseni modüle eder. J Am Soc Nefrol. 2015;26(10):2470–81.

39 Gigliotti JC, Huang L, Ye H, Bajwa A, Chattrabhuti K, Lee S, et al. Ultrason, splenik kolinerjik anti-inflamatuar yolu uyararak renal iskemi-reperfüzyon hasarını önler. J Am Soc Nefrol. 2013;24(9): 1451–60.

40 Inoue T, Abe C, Sung SS, Moscalu S, Jankowski J, Huang L, et al. Vagus sinir stimülasyonu, alfa7nAChR artı splenositler yoluyla böbrek iskemi-reperfüzyon hasarından korunmaya aracılık eder. J Clin Invest. 2016;126(5):1939–52.

41 Kirabo A, Fontana V, de Faria AP, Loperena R, Galindo CL, Wu J, et al. DC izoketal ile modifiye edilmiş proteinler, T hücrelerini aktive eder ve hipertansiyonu teşvik eder. J Clin Invest. 2014;124(10):4642–56.

42 Sadis C, Teske G, Stokman G, Kubjak C, Claessen N, Moore F, et al. Nikotin, böbreği kolinerjik anti-inflamatuar yol yoluyla renal iskemi/reperfüzyon hasarından korur. PLoS Bir. 2007;2(5):e469.

43 Trott DW, Thabet SR, Kirabo A, Saleh MA, Itani H, Norlander AE, et al. Oligoklonal CD8 artı T hücreleri, hipertansiyon gelişiminde kritik bir rol oynar. Hipertansiyon. 2014; 64(5):1108–15.

44 Xiao L, Kirabo A, Wu J, Saleh MA, Zhu L, Wang F, et al. Renal denervasyon, anjiyotensin II'nin neden olduğu hipertansiyonda immün hücre aktivasyonunu ve renal inflamasyonu önler. Sirk Res. 2015;117(6):547–57.

45 Tanaka S, Abe C, Abbott SBG, Zheng S, Yamaoka Y, Lipsey JE, et al. Vagus siniri uyarımı, fareleri böbrek hasarından korumak için dalakta birleşen iki farklı nöroimmün devreyi aktive eder. Proc Natl Acad Sci US A. 2021;118(12.

46 Merchant K, Zanos S, Datta-Chaudhuri T, Deutschman CS, Sethna CB. Pediatrik nefrotik sendromun tedavisi için deri altı kulaktan vagus sinir stimülasyonu (taVNS): Bir Pilot Çalışma. Biyoelektron Med. 2022;8:1.

【Daha fazla bilgi için: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】