Damar Geçirgenliği: Düzenleme Yolları ve Böbrek Hastalıklarında Rolü

Daha fazla bilgi için. İletişimtina.xiang@wecistanche.com

Soyut

Arka fon: Vasküler geçirgenlik(VP) vasküler biyolojinin temel bir yönüdür. Artan sayıda çalışma, birçok sinyal yolunun hem fizyolojik hem de patofizyolojik koşullarda VP'yi yönettiğini ortaya koymuştur. Ayrıca, ortaya çıkan kanıtlar, VP değişikliğini önemli bir patojenik faktör olarak tanımlar.Akut böbrek hasarı, kronik böbrek hastalığı, diyabetik böbrek hastalığıve diğer proteinürik hastalıklar. Bu nedenle, bu yollar ve böbrek hastalığının etiyolojisi arasındaki bağlantıları algılamak önemli bir görevdir, çünkü bu tür bilgiler yeni terapötik veya koruyucu tıbbi yaklaşımların gelişimini tetikleyebilir. Bu bağlamda, VP düzenleyici yolları özetleyen ve bunları böbrek hastalıkları ile ilişkilendiren tartışma son derece garantilidir.

Özet: VP düzenlemesinin ana yolları, vasküler endotelyal büyüme faktörü/VEGFR, anjiyopoietin/Tie ve sınıf 3 semaforin/nöropilin gibi anjiyojenik faktörleri ve histamin, trombosit aktive edici faktör ve lökosit ekstravazasyonu gibi inflamatuar faktörleri içerir. Bu yollar, esas olarak, endotel hücrelerinin (EC'ler) yapışık bağlantılarını modüle etmek için vasküler endotelyal kaderin üzerinde hareket eder, böylece paraselüler yol yoluyla VP'yi arttırır. Çeşitli böbrek hastalıklarında yüksek VP, EC apoptozunu, dengesiz düzenleyici faktörleri ve sırayla böbrek yapısal ve fonksiyonel bozukluklarını şiddetlendiren diğer birçok patofizyolojik olayı içerir. VP'yi iyileştiren önlemler, doku hasarı, endotel disfonksiyonu, böbrek fonksiyonu ve uzun vadeli prognoz açısından hastalıklı böbreği etkili bir şekilde iyileştirir.

Anahtar Mesajlar: (1) Anjiyojenik faktörler, inflamatuar faktörler ve adezyon molekülleri, VP'yi düzenleyen ana yolları temsil eder. (2) Vasküler hiperpermeabilite çeşitli patofizyolojik süreçleri birbirine bağlar ve çoklu böbrek hastalıklarında zararlı roller oynar. 2021 S. Karger AG, Basel

anahtar kelimeler: Damar geçirgenliği · Vasküler endotelyal kaderin · Akut böbrek hasarı · Kronik böbrek hastalığı · Diyabetik böbrek hastalığı

Cistanche'nin ne için kullanıldığını öğrenmek için buraya tıklayın

giriiş

Omurgalılar için damar sistemi, kanın depolanmasında, dokuların oksijen ve besinlerle beslenmesinde, metabolitlerin taşınmasında ve bağışıklık sistemine geçitler sağlanmasında vazgeçilmez roller oynar. Bu görevleri gerçekleştirmek için dolaşım ve farklı dokular arasındaki madde alışverişi için yeterli ara yüzler ve yeterli geçirgenlik sağlar [1].

Vasküler geçirgenlik (VP), genellikle kan damarlarının belirli bir boyut aralığında moleküllerin ve bağışıklık hücrelerinin çift yönlü geçişini kontrol etme ve daha büyük moleküllerin ekstravazasyonunu kısıtlama yeteneği olarak tanımlanır. Fizyolojik koşullar altında, moleküller<40 kda="" can="" pass="" through="" mature="" vessels,="" whereas="" larger="" proteins,="" such="" as="" albumin="" (66="" kda)="" and="" transferrin(80="" kda),="" are="" retained.="" however,="" under="" pathophysiological="" conditions,="" for="" instance,="" inflammation,="" and="" allergy,="" even="" molecules="" of2,000="" kda="" may="" extravasate.="" in="" addition="" to="" size="" and="" physiological="" status,="" vp="" is="" also="" affected="" by="" the="" type="" of="" microvessels="" involved="" (venules="" or="" capillaries),="" other="" characteristics="" of="" the="" molecule(shape,="" charge,="" and="" hydrophilicity),="" and="" the="" histological="" pathway(transcellular,="" paracellular,="" or="" via="">

Böbrek damar sistemi benzersiz ve karmaşıktır: renal arter böbreğe renal hilustan girer ve daha sonra interlobüler ve arkuat arterlere ayrılır ve sonunda glomerüler kapillerleri ve post-glomerüler kapillerleri oluşturur. Bu özel damar sistemi, böbreğin kan ultrafiltrasyonu, idrar üretimi ve sıvı, elektrolit ve asit-baz dengesinin korunması işlevini sağlar [3]. Böbrek damar sisteminin hayati bir özelliği olarak, hem glomerüler hem de glomerüler sonrası kılcal damarların VP'si böbrek homeostazında çok önemli bir rol oynar. Filtrasyon bariyerinin glomerüler geçirgenliği, serumdan Bowman kapsülüne filtre edilecek molekül tiplerini belirler. Ayrıca, peritübüler kapiller ağ ve vasa recta dahil olmak üzere glomerüler sonrası kapillerlerin VP'si, ultrafiltrat geri emilimi ve medüller ozmotik gradyan bakımı için esastır [4].

VP değişikliği, çeşitli böbrek hastalıkları ile yakından ilişkilidir. Akut böbrek hasarında (AKI), kapiller hiperpermeabilite-mikrovasküler hipoperfüzyon, ödem, hipoksi ve inflamasyona katkıda bulunur, doku hasarını ve disfonksiyonu daha da kötüleştirir [5]. Sistemik ve glomerüler geçirgenlikteki değişiklikler, diyabetik böbrek hastalıkları (DKD), idiyopatik nefrotik sendrom (INS) ve hipertansiyon [6-8] gibi çoklu proteinürik hastalıklarda albüminüri ve ödem ile ilişkilidir. Kronik böbrek hastalığı (KBH), özellikle son dönem böbrek hastalığı (SDBY) için, hem hayvanlarda hem de hastalarda kötü prognozla ilişkili olarak kapiller seyrekleşme ve tübülointerstisyel fibrozun eşlik ettiği mikrovasküler sızıntı bildirilmiştir [9,10].

VP'nin hem fizyolojik hem de patolojik koşullar altında böbrek homeostazındaki önemli rolü göz önüne alındığında, düzenleme mekanizmasının ve böbrek hastalıklarıyla ilişkisinin daha fazla araştırılması büyük önem taşımaktadır. Bu derleme, majör sinyal yolakları, çeşitli böbrek hastalıklarında VP değişimi, bunların korelasyonu ve bu tür moleküler mekanizmaların klinik öncesi ve klinik uygulamaya çevrilmesi yoluyla VP düzenlemesinin mevcut araştırma ilerlemesini tartışacaktır. Renal kılcal damarlarda VP'nin elementleri ve yolları Şekil 1'de özetlenmiştir.

Fig.1.Renal kapiller yataklar ve geçirgenlik yolları. Renal kılcal damarlarda VP'nin elementlerinin ve yollarının şematik özeti. Böbreğin geçirgenliklerini etkileyen farklı elementlere sahip olan glomerüler kılcal damar ve glomerüler kılcal damar (peritübüler kılcal damar) olmak üzere 2 tip kılcal damar yatağı vardır. Her ikisi de transselüler yol için endotelyal yüzey glikokaliksi ve EC tek tabakası, paraselüler yol için EC bağlantıları (TJ'ler ve AJ'ler), EC fenestraları (peritübüler kılcal fenestranın ince bir diyaframı vardır), perisitler (glomerüler perisitler olarak mezangial hücreler), ve bazal membran (GBM). Ayrıca, glomerüler geçirgenlik bariyeri, ayak süreçleri arasında yarık diyaframa sahip podositleri içerir. VP, vasküler geçirgenlik;EC,endotelyal hücre;TJ'ler,sıkı bağlantılar;AJ'ler,bağlantılar; GBM, glomerüler bazal membran.

VP Yönetmeliği

VEGF/VEGFR Sinyal Yolu

Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF), başlangıçta geçirgenlik düzenlemesindeki anahtar rolünü gösteren vasküler geçirgenlik faktörü olarak adlandırıldı. VEGF ailesi üyeleri VEGF-A'dan VEGF-E'ye ve reseptörleri VEGFR1, VEGFR2 ve VEGFR3 aracılığıyla etki eden plasental büyüme faktörlerini ve nöropilin-1 (NRP1) ve nöropilin-2(NRP2) ko-reseptörlerini içerir. [11].

Ko-reseptör NRPl ile VEGF-A/VEGFR2, anjiyogenezi ve VP'yi modüle etmenin ana yoludur [11]. Böbrekte, VEGF esas olarak podositler ve tübüler epitel hücreleri tarafından üretilir ve VEGFR2, endotelyal hücrelerde (EC'ler) eksprese edilir. burada, yapışık kavşaklardaki (AJ'ler) ana yapışkan protein olan vasküler endotelyal kaderin (VE-cadherin) ile mekanik-duyusal bir kompleks oluşturur. Vav2/Race/PAK1 sinyali, Y658 ve Y685'te VE-kadherin fosforilasyonuna ve ardından endositoza ve ardından bozunmaya veya geri dönüşüme yol açar, böylece VP'yi arttırır [12, 13]. VP'den sorumlu başka bir VEGFR2 fosforilasyon bölgesi, serin S1177'de PLC'ye bağlı kalsiyum akışı yoluyla PI3K/Akt yolu ile indüklenen endotelyal nitrik oksit sentaz (eNOS) fosforilasyonu yoluyla NO üretmek için özel eNOS'a yol açabilen Y1173'tür [12]. NO vazodilatasyona ve lokal kan akımı artışına neden olur, böylece VE-cadherin fosforilasyonunu modüle etmek için değişen kayma stresine ve intravasküler komponent ekstravazasyonunu teşvik etmek için hidrostatik basınç değişikliğine neden olur [14,15]. Ayrıca, Cys619'da -katenin'in NOmedi-ates S-nitrosilasyonu, VE-cadherin ve AJs demontajından ayrılmasını teşvik eder [16]. Ayrıca VEGF/VEGFR2 yolu, sıkı bağlantıları (TJ'ler) bozarak VP'ye aracılık edebilir[17].

İlginç bir şekilde, NRP2 ile birlikte VEGFR3'ün daha önce lenfanjiyogenezi kontrol ettiği düşünülürdü, ancak VEGFR3 ayrıca sessiz, anjiyojenik EC'lerde VEGFR2 ekspresyonunu ve VEGF/VEGFR2 yol aktivitesini baskılayarak VP'yi modüle edebilir [18]. Bu fenomen, VEGFR'ler arasındaki etkileşimi ima eder ve VEGFR'ler farklı ligandlar için farklı afinite gösterse de, bu yollardan herhangi birine odaklanıldığında sentetik etkilerini vurgular. Unutulmamalıdır ki, yukarıda tartışılan veriler murin modelleri [12-18] ve insan [14,15,17] ve fare [14-16,18]EC çizgileri dahil olmak üzere in vitro kültürlenmiş EC'ler kullanılarak oluşturulur. insan vücudundaki sinyal iletim sürecini tam olarak yansıtmaz. Ayrıca, VEGF ile indüklenen VP'nin ortak yolu olarak VE-kadherinin içselleştirilmesinin, AJ'lerin bozulmasına yol açtığı ve son olarak paraselüler yol yoluyla VP'ye aracılık ettiği vurgulanmalıdır.

Angst/Tie ve VE-PTP

Anjiyopoietinler (Angpt'ler), endotelyal reseptör tirozin kinaz bağı yoluyla anjiyogenezi ve inflamasyonu düzenleyen salgılanan büyüme faktörleridir. Angel ve Angpt2, VP modülasyonunda antagonist olarak hareket eder: Angptl, EC olmayanlarda yapısal olarak eksprese edilir, EC'ler üzerinde Tie2'yi fosforile eder, yeniden dağıtımını destekler ve ayrıca miyozin hafif zincirinin RhoA/ROCK yolu aracılı fosforilasyonunu deaktive etmek için Rapl/Race yolunu ortaya çıkarır, VE-cadherinin yeniden düzenlenmesi ve vasküler sızıntı [19,20]. Tersine, EC'ler tarafından Angpt2 ekspresyonu genellikle düşük seviyelerde kontrol edilir, ancak patolojik koşullar altında yukarı regüle edilir ve onu inaktive etmek için Tie2'ye rekabetçi bir şekilde bağlanır [20]. Ayrıca Angpt2, TJ'lerde claudin-5 ifadesini azaltır, hücrelerarası yolu desteklemek için caveolin-1 ifadesini arttırır ve VP'ye aracılık etmek için perisit ayrılmasını ve göçünü uyarır [21]. Angpt2- ile indüklenen VP'nin bir başka olası mekanizması, bir klinik deney, artan Angpt2'nin düşük yoğunluklu lipoprotein-kolesterol ve glikokaliks hasarı arasındaki ilişkiye aracılık edebileceğini öne sürdüğü için, endotelyal disfonksiyon için önemli olan endotelyal yüzey glikokaliksinin hasarını içerebilir. nefrotik sendromlu hastalarda biyobelirteç syndecan-l ile işaretlenmiştir [22]. Tiel, Angpt/Tie2 yolunu düzenlemek için doğrudan Tie2 ile etkileşime girebilen Tie2'den daha az karakterize edilir ve silinmesi, VE-kadherin ekspresyonunu yukarı doğru düzenleyerek AJ'leri sıkılaştırır [23].

Vasküler endotelyal protein tirozin fosfataz (VE-PTP), hem VE-kadherin hem de Tie2 ile ilişkili endotelyal spesifik bir fosfatazdır ve GEF-H1-aracılı RhoA aktivasyonunu inhibe ederek ve sakin endotelde VE-kadherini stabilize eder. Y658/Y685 [24]'te VE-cadherin'i fosforile ederek aktive edilmiş endotel. Tartışmalı olarak, inhibisyonunun AJ'leri stabilize etmek için Tie2'yi aktive ettiği, meydan okunan endotelde ikili rol oynayabilir. Bununla birlikte, Tie2'nin yokluğunda VE-PTP inhibisyonu, VE-kadherin fosforilasyonu üzerindeki etkisiyle tutarlı olarak VP'yi arttırır [19,24] . Ayrıca VE-PTP, VEGFR2'yi Ang1/Tie2-bağımlı bir şekilde defosforile eder, bu da VE-kadherin fosforilasyonunu inhibe eder [25]. Buna karşılık, lökosit ekstravazasyonunun VEGF uyarımı sırasında VE-PTP, VE-kadherinden ayrılır. AJ'ler [26]. Sonuç olarak, VE-PTP, VE-kadherin fosforilasyonu, Tie2 supresyonu ve VEGFR2 düzenlemesi üzerindeki birleşik etkisi yoluyla VP'yi düzenler. VEGF, Angpt2 ve VE-PTP'nin eşzamanlı olarak hedeflenmesi, mikroanjiyopati için umut verici terapötik stratejiler olabilir [27].

VEGF ile ilgili araştırma çalışmalarına benzer şekilde, bu veriler esas olarak fare modellerinden[19-21,23,27], insan EC çizgilerinden [19,21,23,27] ve fare EC çizgilerinden [21, { {9}}], transselüler [21] ve paraselüler [19,20,24,25]yollar yoluyla Angpt/Tie sinyalinin etkilerini gösterir. Klinik çalışma [22], Angpt2'nin hastalarda glikokaliks hasarı yoluyla VP'yi nasıl modüle ettiğine dair kanıt sağlar ve mevcut sonuçların güvenilirliğini artırmak için daha fazla klinik çalışmaya ihtiyaç vardır.

Sınıf 3 Semaforin ve NRP1

Sınıf 3 semaforinler, başlangıçta aksonal kılavuz proteinler olarak tanımlanan salgılanan çözünür moleküllerdir. NPL, VEGF'yi rekabetçi olmayan bir şekilde bağlayabilen ve karşılık gelen aşağı akış yollarını tetikleyebilen omurgalılarda sınıf 3 semaforinler için zar bağlantılı bir reseptördür [28].

VEGF/VEGFR2'nin ortak reseptörü olarak NRP1, ligand-reseptör afinitesine katkıda bulunabilir ve sinyal iletimine katılabilir [11,28]. Ayrıca, NRP1 ve VEGFR2, VP'ye birbirinden bağımsız olarak aracılık edebilir [29]. Örneğin, SEMA3A/NRPl yolu, serin S665'te VE-kadherin fosforilasyonuna ve içselleştirmeye yol açan Src/Set sinyali yoluyla PP2A aktivitesini inhibe eder veya PI3K/Akt yolunu tetikler [30, 31]. Ayrıca SEMA3A, Mical2 aktivasyonunu, F-aktin düzensizliğini ve sitozol-Eton bozulmasını ortaya çıkarmak için VEGFR1/NRP2 kompleksi ile etkileşime girebilir [32]. Ayrıca, araştırmamız SEMA3Cas'ı AKI sırasında doku hasarına katkıda bulunan geçirgen bir faktör olarak tanımladı. İlgi çekici olan, SEMA3A anti-anjiyogeniktir ve bir dereceye kadar VEGF-A'yı antagonize ederken, VP'yi teşvik eder [31]; SEMA3C işlevleri, farelerde anjiyogenezi ve VP'yi desteklediğinden VEGF'ye benzer (Cai A ve diğerleri, veriler revizyonda). Bu sonuçlar, SEMA3A (SEMA3C)/NRP1 yolunun, sadece yolun kendisini değil aynı zamanda VEGFR ile etkileşimini de içeren VP'yi modüle ederek çeşitli hastalıklara katılabileceğini göstermektedir. Olası terapiye gelince, geçirgenlik yanıtını bloke etmek için NRP1 üzerindeki sınıf 3 semaforin bağlanma bölgesini spesifik olarak inhibe edebiliriz, bu sırada VEGF bağlanması, EC proliferasyonunu ve hayatta kalmasını sağlamak için bozulmadan bırakılır.

Toplu olarak, bu verilerin kaynağı hem murin modelleri [28-32] kullanan in vivo deneylerin hem de insan EC hatları [29-31] veya murin hatları [32] kullanan in vitro hücre kültürünün birleşimidir. Sınıf 3 semaforinlerin, paraselüler yol yoluyla VP'yi indüklemek için NRP1'e bağlanması önerilir, ancak bunun klinik uygulamaya nasıl çevrileceği daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyar.

İnflamatuar Faktörler ve Lökosit Ekstravazasyonu Çeşitli inflamatuar faktörlerin neden olduğu vasküler hiperpermeabilite, inflamasyon ve anafilakside kritik bir rol oynar. Belirgin bir inflamatuar faktör olan histamin, HIR ila H4R olarak adlandırılan 4 aynı kökenli G protein-bağlı reseptöre sahiptir. Histamin, trombosit aktive edici faktör (PAF) tarafından da aktive edilebilen HIR yoluyla VP'yi arttırır. H1R aktivasyonu, PLC aracılı kalsiyum mobilizasyonunu ve birlikte miyozin hafif zincir fosforilasyonunu ve VE-kadherin yeniden dağılımını indükleyen RhoA/ROCK yolunu destekler, bunu boşluk oluşumu takip eder [33]. Hemodinamik değişiklikler ve -katenin, p120 ve VE-kadherinin NO ile indüklenen S-nitrosilasyonunu içeren yukarıda bahsedilen eNOS yolunun yanı sıra, bu inflamatuar faktörlerin bir başka önemli geçirgen mekanizmasını temsil eder [34, 35]. Ek olarak, bir başka ünlü proinflamatuar sitokin olan TNF-a, RhoA/ROCK sinyalini tetikleyerek, VE-PTP'yi VE-cadherinden ayırmak için Rac/ROS yolunu aktive ederek ve ZO{ dahil TJ moleküllerini modüle ederek geçirgenliği güçlü bir şekilde destekler. {21}}, okludin ve claudin [36, 37].

Enflamasyonda önemli bir olay olan lökosit ekstravazasyonu, VE-cadherin yoluyla VP ile yakından ilişkilidir, çünkü VE-cadherin-a-katenin kompleksi yoluyla anti-geçirgenlik, VEGFR2 sinyalini, VE-PTP'yi etkilemeden belirli dokularda lökosit infiltrasyonunu güçlü bir şekilde azaltır. dernek veya hücre iskeleti organizasyonu [13, 38]. Şaşırtıcı bir şekilde, VP ve lökosit ekstravazasyonu, VE-cadherinin farklı tirozinleri tarafından düzenlenir, çünkü Y685'teki fosforilasyon, VP ve lökositin, Y731'i ekstravazata fosforile etmesini sağlar [39]. VE-PTP'nin Y685'te seçici olarak işlevlerine rağmen, lökosit geçişinde kritiktir, çünkü VEGF uyarımı veya vasküler hücre adezyon molekülüne lenfosit bağlanması-1 VE-PTP'den ayrılmaya aracılık eden Race/NOX/ROS/Pyk2 yolunu aktive eder. VE-cadherin, in vivo VP ve lökosit diapedezi için gereklidir [26]. Ayrıca, VE-cadherin Y685 fosforilasyonu, iltihaplı interstisyumdan vasküler lümene kemokin difüzyonunu destekler, böylece uzak organ hasarını indüklemek için aktive edilmiş nötrofillerin ters trans-endotelyal göçünü teşvik eder [40].

İnflamatuar sitokinler ve hücreler üzerindeki bu klinik öncesi araştırma çalışmalarının tümü, insan EC hatlarının [33,35,38,39] veya izole edilmiş birincil hücrelerin [36,39] yardımıyla murin modellerine [33-40] dayanmaktadır. Birlikte ele alındığında, bu enflamatuar faktörler, sadece kendi aralarında değil, aynı zamanda anjiyojenik faktörler arasında birkaç ortak mekanizmayı paylaşır ve paraselüler yolu kolaylaştırmak için VE-kadherinin modifikasyonu merkezi roller oynuyor gibi görünmektedir. VP'yi düzenleyen yollar Şekil 2'de özetlenmiştir.

Şekil.2.VP'yi düzenleyen ana sinyal yolları. Bu yollar temel olarak anjiyojenik sinyal yolunu (VEGF/VEGFR2, Angpt/Tie2 ve SEMA3A/NRP1) ve inflamatuar sinyal yolunu (histamin/HIR, PAF/PAFR, TNF-a/TNFR ve lökosit/VCAM) içerir{{6} }). Kesin sinyal iletim sürecinden bağımsız olarak, AJ'deki ortak substrat olan VE-cadherin'i modüle ederler. Y658, Y685 ve S665'te VE-kadherin fosforilasyonu, içselleştirmeye ve ardından bozunmaya veya geri dönüşüme yol açarak VP'yi artırır. VE-PTP, endotelyal bağlantıları stabilize etmek için VE-cadherin ve VEGFR2 fosforilasyonunu inhibe eder; bu nedenle VE-kadherinden ayrışması, VE-kadherin, -katenin'in VP.S-nitrosil etkisini arttırır ve pl20, AJ'lerin ve VE-kadherin endositozunun bozulmasına aracılık eder. Stres lifi olan MLC'nin fosforilasyonu, endotel temasını açmak için VE-cadherin yeniden düzenlenmesini ve yeniden dağılımını destekler. Lökosit, ekstravazasyonu indüklemek için VE-cadherin Y731'i fosforile eder. VP ayrıca TJ'ler, caveolin-1 ekspresyonu (hücreler arası taşıma), perisit dekolmanı ve hemodinamik faktörler tarafından modüle edilir. VP, damar geçirgenliği; VE-kadherin, vasküler endotelyal kaderin; AJ, yapışık kavşak; VE-PTP, vasküler endotelyal protein tirozin fosfataz; MLC, miyozin hafif zinciri; TJ'ler, sıkı bağlantılar; IS, indoksil sülfat; EC, endotel hücresi.