Nöroinflamasyonda Prokinetikinler ve Prokinetikin Reseptörlerinin Çok Yönlü Rolü Bölüm 1

Soyut:

Prokinetisinler, çok çeşitli biyolojik ve patolojik aktivitelerde yer alan yeni bir kemokin benzeri peptid sınıfıdır. Özellikle prokineticin 2 (PK2), prokineticin reseptörü 1 (PKR1) ve prokineticin reseptörü 2 (PKR2), nöroinflamatuar süreçlerin modüle edilmesinde merkezi bir rol oynar.

Dinamin beyinde önemli rol oynayan bir proteindir. Son yıllarda bilim adamları dinamin ve hafıza arasındaki ilişkiye giderek daha fazla önem veriyorlar. Çalışmalar, dinaminin beyindeki nöronlar arasındaki bağlantıları ve bilgi aktarımını teşvik etmek için gerekli olduğunu ve bu da onu hafıza geliştirmenin anahtarı haline getirdiğini göstermiştir.

İnsanlar yeni şeyler öğrendiklerinde beyindeki nöronların diğer nöronlarla bağlantı kurması ve bu bağlantıları sürekli olarak güçlendirmesi, uzun süreli hafıza oluşturması gerekir. Bu, bilgi aktarımını ve nöronlar arasındaki bağlantıları desteklemek için büyük miktarda dinamin gerektirir. Bu nedenle araştırmacılar, dinaminin hafızayla ilgili nörotransmiterlerin seviyesini önemli ölçüde artırabildiğini, böylece beyin hücrelerini aktive ettiğini ve hafızayı büyük ölçüde geliştirebildiğini bulmuşlardır.

Ayrıca çalışmalar, uzun süreli hafızanın büyük ölçüde dinamin birikimine bağlı olduğunu göstermiştir. Bir şeyi tekrar tekrar düşündüğümüzde ve gözden geçirdiğimizde, büyük miktarlarda dinamin salgılanacak, böylece nöronlar arasındaki bağlantı güçlendirilecek ve bilgi aktarımı optimize edilecek, bu da hafıza seviyemizi önemli ölçüde artıracaktır. Bu nedenle, daha iyi bir hafızaya sahip olmak istiyorsak, düşünmeyi ve beyin hücrelerinin sürekli aktivasyonunu teşvik etmek, böylece dinamin salgılanmasını teşvik etmek için çok çalışmalı ve tekrar tekrar gözden geçirmeliyiz.

Genel olarak dinamin hafızanın geliştirilmesinde hayati bir rol oynar. Bilim adamlarının araştırmaları, bize bu proteinin zeka ve hafıza üzerindeki etkisine dikkat etmemizi hatırlatmakla kalmıyor, aynı zamanda bu proteinin salgılanmasını teşvik etmek, böylece beyin canlılığımızı ve zeka seviyemizi geliştirmek için aktif olarak tekrar tekrar çalışmaya ve incelemeye çağırıyor. Sonuçta, sıkı çalışmanın ve olumlu düşünmenin kesinlikle sürekli ilerleme kaydetmemizi ve daha iyi bir benlik haline gelmemizi sağlayacağına inanıyoruz. Belleğimizi geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche birçok benzersiz etkiye sahip geleneksel bir Çin tıbbi malzemesidir ve bunlardan biri hafızayı geliştirmektir. Cistanche'nin etkinliği tanik asit, polisakkaritler, flavonoid glikozitler vb. dahil olmak üzere çeşitli aktif bileşenlerinden gelir. Bu bileşenler beyin sağlığını çeşitli şekillerde geliştirebilir.

Belleği geliştirmenin 10 yolunu bilin'e tıklayın

Fizyolojik olarak çok düşük seviyelerde ifade edilen PK2 ve PKR'ler, iltihaplanma sırasında güçlü bir şekilde yukarı doğru düzenlenir ve nöronal-glial etkileşimi düzenler. PKR2 esas olarak nöronlarda aşırı eksprese edilirken, PKR1 ve PK2 esas olarak astrositlerde aşırı eksprese edilir.

PK2 iltihaplı dokuda salındığında hem doğuştan hem de adaptif tepkilerde rol alır: makrofajların toplanmasını, pro-inflamatuar sitokinlerin üretimini ve anti-inflamatuar sitokinlerin azalmasını tetikler.

Ayrıca PKR1'in aktivasyonu yoluyla T hücrelerinin fonksiyonunu modüle eder ve onları apro-inflamatuar Th1 fenotipine yönlendirir.

Prokinetisin sistemi, nöroenflamasyona yol açan bir dizi patolojik olaydan sonra yukarı regüle edilmiş gibi göründüğünden, burada PK2 ve PKR'lerin, inflamatuar ve nöropatik ağrı, Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı gibi altta yatan güçlü bir inflamatuar bileşene sahip patolojilerdeki rolüne odaklanacağız. multipl skleroz, felç, obezite, diyabet ve gastrointestinal inflamasyon.

Anahtar Kelimeler: nöroinflamasyon; prokinetik; GPCR; kan-beyin bariyeri.

1. Giriş

Merkezi sinir sistemi (CNS), kan-beyin bariyerinin (BBB) ​​varlığı nedeniyle her zaman inflamatuar süreçlerden korunan bir bölge olarak kabul edilmiştir.

Enflamasyonun ancak bunun yırtılması ve bunun sonucunda bağışıklık hücrelerinin infiltrasyonu nedeniyle ortaya çıkabileceği düşünülüyordu. Son zamanlarda merkezi sinir sistemi iltihabının "nöroenflamasyon" adı verilen çok daha karmaşık bir süreç olduğu gösterilmiştir.

Bu terim, KBB'nin geçirgenliğinde bir değişikliğe neden olan mikroglia, astrositler, nöronlar ve endotel hücrelerinin aktivasyonunu belirtir. Bu, beyinde lökosit infiltrasyonunun artmasına, proinflamatuar sitokinlerin ve kemokinlerin artan salgılanmasına ve sonuçta nöronal hasar ve ölüme neden olur [1].

Nöroinflamasyon, Parkinson hastalığı, psikiyatrik ve davranışsal bozukluklar, multipl skleroz ve Alzheimer hastalığı gibi birçok nörodejeneratif hastalığın gelişiminde ve ilerlemesinde merkezi bir rol oynar.

Nöroenflamasyon sırasında, sinapsların zayıflaması, nörojenezin inhibisyonu ve nöronların ölümü ile temsil edilen üç ana süreç, şu anda nöroinflamasyonun ana aktörleri olarak kabul edilenlere aktif olarak katılır: nöronlar, mikroglia ve astrositler.

Aslında, geleneksel olarak nöroinflamasyona pasif seyirci oldukları düşünülen nöronların, prostanoidler, sitokinler (IL-1, IL-6 ve TNF- gibi) gibi çeşitli aracılar üretme yeteneğine sahip oldukları kesin olarak tespit edilmiştir. ) ve indüklenebilir enzimler (iNOS) [2].

Ayrıca mikroglia, nöroinflamasyonda merkezi bir oyuncudur ve nörodejenerasyonu düzenleyen diğer hücre türleriyle etkileşime girer. Edinilen fenotipe bağlı olarak mikroglial hücreler nöronal hayatta kalmada pozitif veya negatif bir rol oynayabilir.

Enflamatuar mikroglia, M1 fenotipini sergiler ve astrosit aktivasyonunu, nöronal hasarı, T hücresi aktivasyonunu ve BBB bozulmasını uyarır; bunların tümü nöroinflamasyonu ve ardından nöron kaybını teşvik eden etkilerdir. Tersine, M2- tipi bir anti-inflamatuar fenotip sergileyen mikroglia, nöronun hayatta kalmasını destekleyerek, bariyer hasarını sınırlandırarak ve hasarlı dokunun onarımını teşvik ederek M1- tipi mikroglia tarafından indüklenen inflamasyonu ve nörotoksik etkileri hafifletir [3].

Son olarak, homeostatik koşullar altında astrositlerin birçok önemli biyolojik süreçte rol oynadığı gösterilmiştir. BBB endotel hücrelerini destekler, iyonik denge ve pH'ın korunmasına yardımcı olur, sinaptogeneze katkıda bulunur, bilgi işlemeyi ve sinyal iletimini modüle eder, sinaptik ve nöronal plastisiteyi düzenler, nöro-glial hücrelere besin sağlar ve uyarılabilirliği ve nöronal ağ bağlantısını korur [4].

Tersine, nöroinflamasyon sırasında astrositler, edinilen fenotipe bağlı olarak bu yüksek düzeyde düzenlenmiş süreçlerin herhangi birini etkileyebilen pro-inflamatuar aracılar tarafından uyarılmanın ardından aktive olur. LPS'nin neden olduğu nöroinflamasyon astrositlerinde, sinaps oluşumunu indükleme yeteneği gibi normal fonksiyonu kaybeden bir A1 nörotoksik fenotip kazanır.

İskemi gibi diğer hasarlar, koruyucu bir A2 reaktif astrositin, CNS iyileşmesini ve onarımını destekleyen nöro-koruyucu moleküller salgılamasına neden olabilir. Daha da önemlisi, son transkriptom analizi çalışmaları, reaktif astrositlerin, aktifleştirilmiş mikroglia ve T lenfositlere benzer bir fenotip gradyanı sergileyebileceğini göstermiştir.

Bu nedenle, önceden belirlenmiş iki aktivasyon durumu (A1 ve A2) arasında net bir ayrım yapmak imkansızdır [5]. Prokinetisinler, omurgasızlardan insanlara evrimde yüksek oranda korunan küçük salgı proteinleri ailesine aittir.

Bu ailenin izole edilen ilk üyesi, kobay ileumunun kasılmasına neden olduğu için Mamba Bağırsak Toksini1 (MIT-1) adı verilen kara mamba yılan zehirinin toksik olmayan bir bileşeniydi [6]. Aynı yıllarda Bombinavariegata kurbağasının deri salgılarından 77 aminoasitlik küçük bir protein izole edilmiş ve Bv8 olarak adlandırılmıştır [6].

Daha sonra iki insan Bv8-benzeri protein tanımlandı ve kobay ileumunun kasılmasını tetikleme yeteneklerine dayanarak prokinetisin 1 (PK1 veya EG-VEGF) ve prokinetisin 2 (PK2 veya memeli Bv8) olarak adlandırıldı [6] . Bu proteinler bazı yapısal özellikleri paylaşmaktadır: biyolojik aktivite ve reseptör tanınması için önemli olan bir amino terminal AVITGA peptid segmenti, beş disülfit köprüsü oluşturan on sistein kalıntısı ve prokinetikin reseptörlerine bağlanma için gerekli olan 24. pozisyondaki bir triptofan kalıntısı [7,8].

Bunlar, PK1 ve PK2'yi aynı afiniteyle bağlayan iki ilişkili G proteinine bağlı reseptördür (PKR1 ve PKR2). Prokinetisin reseptörleri, dimerizasyondan sonra Gas, Gai ve/veya Gaq'ya bağlanır [9,10] ve cAMP birikimini, hücre dışı sinyalle düzenlenen kinazların (ERK) ve protein kinaz B'nin (AKT) aktivasyonunu ve kalsiyum salınımını indükler [11].

Pk2 geninin alternatif bir şekilde eklenmesiyle üretilen PK2, prokinetisin reseptörlerinin taraflı bir ligandıdır: gerçekten de Gai eşleşmesini değil, Gas ve Gaq'yı indükleyen PKR1'i tercihli olarak bağlar [12,13].

PKR'ler vücutta yaygın olarak dağılmıştır: PKR1 esas olarak endokrin bezleri ve üreme sistemi organları, dalak, gastrointestinal sistem, kalp, akciğerler ve bağışıklık sistemi hücreleri (nötrofiller ve makrofajlar gibi) dahil olmak üzere periferik dokularda eksprese edilir. CNS'de PKR2 geniş çapta eksprese edilirken [14], PKR1 yalnızca beynin bazı bölgelerinde mevcuttur [15].

PKR'ler ayrıca endotelyal hücrelerde de eksprese edilir; burada yetişkin hayvanlarda neovaskülarizasyonu (PKR1) ve fenestrasyonu (PKR2) modüle ederek anjiyogenezi ve vasküler geçirgenliği teşvik ederler [16]. Prokinetisin sistemi çok çeşitli biyolojik işlevlerde rol oynar: nörojenez [14], sirkadiyen ritimler [17], kardiyomiyositlerin hayatta kalması [18], hematopoez ve bağışıklık tepkisinin düzenlenmesi [18].

Ek olarak, prokinetisinler ve reseptörleri çeşitli doku hastalıklarıyla ilişkilidir: kolon, testis ve prostat kanserleri, polikistik over sendromu (PCOS) [19-21] ve konjenital hastalıklar (Kallmann sendromu ve Hirschsprung hastalığı) [22,23].

Son yirmi yılda toplanan büyük miktardaki verilere dayanarak prokinetiği kemokinler olarak sınıflandırmak mümkündür. Kemokinler gibi prokinetikler de bazik olan, sistein kalıntıları içeren ve güçlü kemotaktik faktörler olarak görev yapan, 8-10 kDa ağırlığındaki küçük peptitlerdir [18]. İltihaplı peritoneal dokuda salınan PK2, makrofajların toplanmasını, pro-inflamatuar sitokinlerin üretimini ve PKR1 aktivasyonu yoluyla anti-inflamatuar sitokinlerin azalmasını tetikler [24].

PK2 aynı zamanda astrositik fenotip A2'de kademeli bir değişimle ilişkili olan astrosit göçünü de indükler [25]. PK2'nin, subaraknoid kanamadan sonra Sinyal Dönüştürücü ve Transkripsiyon Aktivatörü 3'ün (STAT3) fosforilasyonunu indükleyerek nöronlar ve astrositler arasındaki sinyal mekanizmasını düzenlediği, böylece kendi kendini onarma için endojen bir mekanizma olarak görev yaptığı gösterilmiştir [26].

Prokinetisin reseptörleri birçok dokuda eksprese edilir ve farklı G proteinlerini bağlayarak yanıtlarda aşırı değişkenliğe neden olabilir. Bu nedenle prokinetisin sistemindeki düzensizlik, birçok çalışmada bildirildiği gibi inflamatuar ve nöroinflamatuar durumlara yol açabilmektedir.

Bu derleme, inflamatuar ve nöropatik ağrı, Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, multipl skleroz, felç, obezite, diyabet ve gastrointestinal inflamasyon gibi nöroinflamatuar durumlarda prokinetikin sistemini tanımlamayı amaçlamaktadır.

2. İnflamatuar ve Nöropatik Ağrı

İnflamatuar ağrı, hasar görmüş veya iltihaplı dokulardan ve nosiseptif nöronların kendilerinden sitokinler ve kemokinler gibi çeşitli inflamatuar medyatörlerin salınması ile karakterize edilir ve hem hasar bölgesinde hem de komşu dokularda aşırı duyarlılığa neden olur (27).

Fare pençesinde Complete Freund Adjuvant'ın (CFA) uygulanmasıyla indüklenen inflamatuar ağrının hayvan modelinde, inflamatuar ağrının gelişimi ve süresinin, iltihaplı dokulardaki PK2 ekspresyon seviyeleri ile geçici olarak korele olduğu ve nötrofilik granülositlerin, fare pençesinde olduğu gösterilmiştir. PK2'nin ana kaynağı [14,28]Granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF), STAT3'ün aktivasyonu yoluyla, iltihaplı dokuyu istila eden nötrofillerdeki PK2 aşırı ekspresyonundan birincil olarak sorumludur [29]. İltihaplı dokuda salınan PK2, doğuştan gelen ve edinsel bir bağışıklık tepkisini tetikler. Doğuştan gelen tepki, makrofajların toplanmasına, pro-inflamatuar sitokinler1L-1 ve ll-12'nin üretimine ve anti-inflamatuar sitokinlerin (lL-10) azalmasına neden olur[14,28] . Adaptif yanıt, proinflamatuar Th1 fenotipini varsayan T hücrelerinde sitokin üretimini modüle eder [14,28]. $salgılanan PK2 aynı zamanda anjiyogenezi ve vasküler geçirgenliği de düzenler [16,18,19] ve hücre içi Ca+ mobilizasyonunu, PKCe translokasyonunu ve TRPV1 14,28] aktivasyonunu, TRPA1'i [30], P2X kanallarının duyarlılaşmasını [31] ve indükler GABAa ile aktifleşen akımların baskılanması (32).

Merkezi seviyede, prokinetisin sistemi, periakuaduktal gride (PAG) GABA salınımını artırarak ağrıyı modüle eder, böylece rostral ventral medulladaki (RVM) On hücrelerinin ateşleme aktivitesini arttırır ve Off hücrelerinin ateşleme aktivitesini azaltır ve [14, 28].

Ayrıca PK2, PKR2 açısından zengin ve BBB'den yoksun bir çevresel organ olan postrema bölgesindeki (AP) nöronlardan ensefalin salınımını baskılayarak ağrı algısını kötüleştirir [33]. Nöropatik ağrı, periferik veya merkezi sinir sisteminin hasarı veya işlev bozukluğundan kaynaklanan bir tür kronik, sakatlayıcı ağrıdır. Nöronal aşırı duyarlılık ve anormal ağrı algısı (allodini ve hiperaljezi) ile karakterizedir.

Tedavi şu anda zordur çünkü altta yatan mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır, ancak proinflamatuar sitokinlerin ve kemokinlerin katılımı daha belirgin hale gelmektedir.

Siyatik sinir hasarının neden olduğu nöropatik ağrının hayvan modellerinde [korunmuş sinir hasarı (SN1) ve kronik daralma hasarı (CCl), sinirdeki hasar, ana istasyonlardaki PK2 ve PKR2 reseptörlerinin yukarı regülasyonu ile birlikte dokunsal allodini ve termal hiperaljezi ile sonuçlanır. Ağrı iletiminde rol oynayanlar: siyatik sinir, dorsal kök gangliyonları (DRC ve omuriliğin dorsal boynuzları [14,28).

Normalde siyatik sinirde bulunmayan PK2, hasardan 3 gün sonra aktif Schwann hücrelerinde ve sızan makrofajlarda ifade edilmeye başlar.

Daha sonra bu aşırı ekspresyon, yaralanmadan sonraki 10 gün arayla DRG'ye ve omuriliğe doğru yayılır. DRG'lerde PK2, nöronlarda ve uydu hücrelerinde tespit edilebilirken, omurilikte aktifleştirilmiş astrositlerde gözlenir. 14,28PK2, sitoplazmik keseciklerde depolanır ve ekzositoz yoluyla sinapsa salındığında, postsinaptik seviyede PKR2 reseptörlerini aktive eder. 14,28].

Periferik sinir hasarından sonra, PKR2 ayrıca siyatik sinir, DRG ve omurilikte de aşırı eksprese edilirken, PKR1'in aşırı ekspresyonu sinirle sınırlıdır [14,28]. Periferik siyatik sinir hasarının neden olduğu tenöropati, 24-48 saat içinde hem "kan-sinir bariyeri"nin (BNB) hem de "kan-omurilik bariyerinin" (BSCB) geçirgenliğinde bir artışa yol açar [34]. PKR seçici antagonisti PC1 aynı zamanda BSCB geçirgenliğini de azaltabilir; gerçekten de Blue Evans tahlili ile gösterildiği gibi (Şekil 1), SNI tarafından indüklenen eksüdasyon, PC1 [35] ve omuriliğin arka boynuzları [14,28] ile sadece 2 günlük subkutan tedavinin ardından omurilikte önemli ölçüde azalır. Normalde siyatik sinirde bulunmayan PK2, hasardan 3 gün sonra aktif Schwann hücrelerinde ve sızan makrofajlarda ifade edilmeye başlar. Daha sonra bu aşırı ekspresyon, yaralanmadan sonraki 10 günlük aralıklarla DRG ve omuriliğe doğru yayılır. DRG'lerde PK2, nöronlarda ve uydu hücrelerinde tespit edilebilirken, omurilikte aktifleştirilmiş astrositlerde gözlenir [14,28]. PK2, sitoplazmik veziküllerde depolanır ve ekzositoz yoluyla sinapsa salındıktan sonra postsinaptikteki PKR2 reseptörlerini aktive eder. düzeyi [14,28]. Periferik sinir hasarından sonra, PKR2 ayrıca siyatik sinir, DRG ve omurilikte aşırı eksprese edilirken, PKR1'in aşırı ekspresyonu sinirle sınırlıdır [14,28].

Periferik siyatik sinir hasarının neden olduğu tenöropati, 24-48 saat içinde hem "kan-sinir bariyeri"nin (BNB) hem de "kan-omurilik bariyerinin" (BSCB) geçirgenliğinde bir artışa yol açar [34].

PKR seçici antagonisti PC1 aynı zamanda BSCB geçirgenliğini de azaltabilir; aslında Blue Evans tahlilinde gösterildiği gibi (Şekil 1), SNI tarafından indüklenen eksüdasyon, PC1 ile sadece 2 günlük subkutan tedaviden sonra omurilikte önemli ölçüde azalır [35].

Ağrılı nöropati birçok kemoterapötik ajanın kritik bir yan etkisidir. İntraperitoneal olarak bortezomib [36] veya vinkristin [37] enjekte edilen farelerde allodini ve hiperaljezi gelişir; bu, makrofaj ve glial belirteçlerin prokinetisin sistemi aktivasyonunun güçlü aktivasyonu ve siyatik sinir, DRG ve omurilikte sitokinlerin sürekli aşırı üretimi ile ilişkilidir.

Ayrıca, in vitro olarak DRG nöronlarında, PKR antagonisti PCl kullanımının, bortezomib ve vinkristin tarafından indüklenen toplam nörit uzunluğundaki azalmayı etkileyen kemoterapötik ajanların nörotoksik etkilerini önlediği gösterilmiştir [38].

İn vivo, tüm farklı nöropati modellerine maruz kalan farelerde subkronik PCl uygulaması, farklı ağrı istasyonlarında PK2 aşırı ekspresyonunu azaltarak hem termal hiperaljeziyi hem de mekanik ve dokunsal allodiniyi azaltır, hem periferdeki pro- hem de anti-inflamatuar sitokinlerin fizyolojik seviyelerini eski haline getirir. ve omurilik ve omurilik glial aktivasyonunu azaltır [35,36]. Bu sonuçlar prokinetisin sisteminin burada yeni bir potansiyeli temsil ettiğini göstermektedir. Celtic periferik nöropatiyle mücadele etmeyi hedefliyor.

3. Nörolojik Hastalıklar

Alzheimer hastalığı (AD), Parkinson hastalığı (PD), multipl skleroz (MS) ve felç gibi çeşitli nörolojik hastalıklar, abartılı bir nöroinflamatuar bileşenle ilişkilendirilmiştir [1,2].

PK2 ekspresyon seviyeleri, hastalıkların ilerlemesine katılan b-amiloid, reaktif oksijen türleri ve hipoksi gibi bir dizi inflamatuar ve patolojik hasarla arttırılabilir.

3.1. Alzheimer Hastalığı

Alzheimer hastalığı (AD), hem beyin parankimi düzeyinde hem de A'nın birikmesini takip eden ve hastalık ilerledikçe artan BBB düzeyinde inflamatuar bir yanıtla karakterize edilir [39].

AD'de astrositler ve mikroglia tarafından salınan pro-inflamatuar sinyal molekülleri arasında, çok sayıda veri, kemokinlerin AD hastalarında yaygın olarak üretildiğini ve bu kemokin sistemlerinin AD'li beyindeki immün yanıtta rol oynadığını ileri sürmektedir [40,41].

Ek olarak, AD hastalarında dolaşımdaki beyaz kan hücreleri üzerindeki kemokin reseptörlerinin ekspresyonunda değişiklikler rapor edilmiş olup, bu durum hastalıkta proinflamatuar ortamın etkisini düşündürmektedir [42]. Yeni kemokin PK2 ve onun reseptörleri PKR1 ve PKR2'yi içeren prokinetikin sistemi AH patogenezinde rol oynar.

PK2'nin beyin hasarında aracı olarak hareket edebildiği ve amiloidin neden olduğu nöron ölümünde çok önemli bir rol oynadığı bulunmuştur [43]. Aslında, A1-42, in vitro primer kortikal nöronlarda (CN'ler) PK2/PKR'lerin mRNA ve protein seviyelerini arttırır ve protein olmayan PKR antagonisti PC1, doza bağlı olarak CN'leri A1-42- ile indüklenen nörotoksisiteden korur. PK2 aşırı ifadesini azaltarak.

Ayrıca, PC1 kullanımı, vahşi tip (WT) kontrol fareleriyle karşılaştırıldığında Tg2576 (TG, AD'nin transgenik bir fare modeli) farelerinin hipokampüsündeki uzun vadeli güçlenmenin (LTP) bozulmasını önler ve ayrıca AMPA akımlarını azaltır [43] .

Aynı grup, sıçanlarda intraserebroventriküler (icv) A 1-42 uygulamasıyla indüklenen Alzheimer hastalığının transgenik olmayan bir hayvan modelinde, prokinetik sistemin hipokampustaki nöronlarda ve astrositlerde güçlü bir şekilde yukarı doğru düzenlendiğini [43] ve farmakolojik blokajını in vivo olarak gösterdi. PC1'li prokinetisin reseptörleri, PK2 ve PKR'lerin aşırı ekspresyonunu azaltarak A 1-42'nin neden olduğu bilişsel eksikliklere karşı koruma sağlar.

Daha sonra sıçan hipokampusunda PKR2 ek varyantı TM 4-7'nin tanımlanması, bu PKR2 izoformunun AD'de aşırı eksprese edildiğine ve hastalığın ilerlemesinde rol oynadığına dair kanıtlara yol açmıştır [44].

Araştırma, klinik olarak iyi belgelenmiş ve nöropatolojik olarak doğrulanmış AD vakalarından ölüm sonrası elde edilen insan beyin dokusu örnekleri kullanılarak insan patolojisini kapsayacak şekilde genişletildi. Çalışma, AD hastalarının hipokampüsündeki PK2 ekspresyon seviyelerinin, bilişsel açıdan normal kontrol deneklerine göre önemli ölçüde daha yüksek olduğunu gösterdi.

İlginç bir şekilde, AD hastaları ayrıca sağlıklı bireylere göre istatistiksel olarak daha yüksek serum PK2 düzeylerine sahiptir, bu da PK2'nin AD için önemli bir potansiyel biyobelirteç olduğunu düşündürmektedir [43].

For more information:1950477648mnn@gmail.com