D Vitamini ve Böbrek: İki Oyuncu, Bir Konsol Ⅱ

6. D Vitamini ve Böbrek Nakli

Böbrek nakli alıcılarında, hem 25(OH)D eksikliği hem de azalmış 1,25(OH)2D seviyeleri olarak adlandırılan D vitamini metabolizmasındaki değişimin altında yatan nedenler hala belirsizdir. Her ne kadar birçok üremik değişiklik böbrek fonksiyonunun onarılmasıyla düzeltilse de, D vitamini metabolizması genellikle dengesiz ve optimalin altında kalır [48].

KBH/ESRD hastalarında gözlemlendiği gibi, D vitamini eksikliği KBH-MKB'nin tetikleyicisidir ve pleiotropik etkilerinin, özellikle de renal ve kardiyovasküler sistemleri ilgilendirenlerin bozulması nedeniyle daha kötü klinik sonuçlarla ilişkilendirilmiştir [16,37, 43]. D vitamini eksikliği, kötüleşen böbrek fonksiyonu ve daha kötü uzun vadeli klinik sonuçlarla ilişkilidir [49]; bu durum, daha yüksek rejeksiyon atakları ve proteinüri başlangıcı oranlarına bağlı olabilir [50]. Filipov ve ark. zayıf D vitamini durumunun böbrek transplantasyonundan sonra daha yüksek proteinüriye yol açtığını göstermiştir [51]. D vitamininin olası antiproteinürik mekanizmaları, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) inhibisyonu, nükleer faktör κB (NFKB1) inaktivasyonu, Wnt/katenin (WNT1/CTNNB1) yolunun baskılanması ve yarık diyafram proteinlerinin düzenlenmesidir. Ancak şimdiye kadar, proteinüri, interstisyel fibrozis/tübüler atrofi (IF/TA) veya greft fonksiyonu açısından hastalık değiştirici bir faktör olarak D vitamini tedavisinin olumlu etkisine dair güçlü bir kanıt yoktur [48,52].

CISTANCHE'İ ALMAK İÇİN BURAYA TIKLAYINBÖBREK NAKLİ HASTALARI

Allogreft reddini önlemek için böbrek transplantasyonlarında yaşam boyu immünsüpresif tedavi zorunludur ve KBH-MBD'nin suçlularından biri olabilir: birçok çalışma kalsinörin inhibitörlerinin ve steroidlerin D vitamini sistemi ve kemik metabolizması üzerinde nasıl olumsuz bir etkiye sahip olduğunu göstermiştir [53] sirolimus, iskelet üzerinde hiçbir yan etkisi olmayan, kemik koruyucu bir ilaç olarak tanımlanır [54].

Tablo 1 böbrek hastalarında 25(OH)D takviyesinin etkilerine ilişkin ana çalışmaları özetlemektedir.

7. D Vitamininin İmmünomodülatör Etkileri

D vitamininin klasik işlevleri kemikteki kalsiyumun ve mineral homeostazisinin düzenlenmesidir [55]. Ek olarak VDR, makrofajlar, dendritik hücreler, B ve T lenfositleri ve nötrofiller gibi bağışıklık hücrelerinde de eksprese edilir. Bu, D vitamininin bağışıklık sisteminin düzenlenmesinde önemli bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir [56,57]. Son zamanlarda bazı çalışmalar 1,25(OH)2D'nin hem edinsel hem de doğuştan gelen bağışıklığı zıt yönlerde düzenlediğini göstermiştir. Aslında 1,25(OH)2D, kazanılmış bağışıklık tepkisini inhibe eder ve doğal bağışıklık tepkisini arttırır [58]. Daha önce bazı çalışmalar D vitaminine bağımlı antimikrobiyal aktiviteyi göstermişti [59]. Özellikle kalsitriol, MHC sınıf II moleküllerinin yanı sıra ortak uyarıcı moleküllerin (CD80, CD86) ifadesini de azaltabilir, bu da IL-12 salgısının azalmasıyla sonuçlanır [60]. Chen ve diğerleri. 25(OH)D uygulamasının doğuştan gelen bağışıklık hücreleri üzerindeki etkisini inceledi. Hem nötrofiller hem de makrofajlar tarafından IL-1beta ve IL-8 üretiminin arttığını, bu hücrelerde fagositik kapasitenin baskılandığını buldular [61]. Ayrıca, D vitamini ve analoglarının bağışıklık modüle edici etkileri dendritik hücrelerde iyi karakterize edilmiştir: bu hücreler, antijen sunumu yoluyla lenfositleri uyaran antijen sunan hücrelerdir. Griffin ve arkadaşları, dendritik hücrelerin olgunlaşması, farklılaşması ve hayatta kalmasında D vitaminine bağımlı güçlü bir inhibisyon olduğunu göstermiştir [62]. Ayrıca, inflamatuar süreç sırasında D vitamini, dendritik hücrelerin göçünü ve olgunlaşmasını güçlü bir şekilde inhibe ederek antijen sunumunda ve T hücrelerinin aktivasyonunda bir azalmaya neden olur. Ayrıca, IL-10 ifadesi artarken IL-2 üretimi azalır, bu da T yardımcı 1 (Th1) fenotipinin baskılanmasına yol açar. Bu nedenle, dendritik hücreleri olgunlaşmamış bir fenotipte tutarak, D vitamini ve analogları tolerojenik bir durumun indüklenmesine katkıda bulunur [63,64]. Ayrıca D vitamini, B hücrelerinin çoğalmasını ve immünoglobulin üretimini baskılar. Aynı zamanda B hücrelerinin plazma hücrelerine farklılaşmasını da baskılar [65,66]. Saf B hücreleri çok düşük seviyelerde VDR ifade eder. Ancak B hücrelerinin aktivasyonu VDR ekspresyonunu indükler. Ayrıca, D vitamini sinyali, aktif B hücrelerinin apoptozunu güçlendirir ve hafıza B hücresi oluşumunu ve aktif B hücrelerinde immünoglobulinler IgG ve IgM'nin salgılanmasını inhibe eder [67].

8. D Vitamininin Pleiotropik Etkileri

Son birkaç yılda, D vitamininin kardiyovasküler sağlık, inflamatuar durum, kanser ve KBH'nin ilerlemesi üzerindeki etkisine dair artan kanıtlar ortaya çıktı. VDR'nin keşfi, D vitamini eksikliğinin akut ve kronik hastalıklarla ilişkisi üzerine çok sayıda araştırmaya olanak sağladı. VDR'nin daha geniş dağılımı nedeniyle, D vitamini çeşitli pleiotropik etkilerle ilişkilidir: böbrek fonksiyonunun korunması, kan basıncının düzenlenmesi, glisemik kontrol, hücresel çoğalmanın düzenlenmesi, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) düzenlenmesi ve immünomodülasyon özellikleri [68,69].

D vitamini, kardiyovasküler sistemin hemen hemen tüm seviyelerinde, yani endotel hücreleri, kardiyomiyositler ve damarların düz kas hücrelerinde özel sinyal aparatının ekspresyonuyla gösterildiği gibi, kardiyovasküler sağlıkta merkezi bir rol oynar [70-73]. VDR-nakavt fareler üzerinde yürütülen deneysel çalışmalar, ventriküler hipertrofi, kalp yetmezliği, hipertansiyon ve RAAS artışı gelişen etkilenen hayvanlarda kardiyovasküler fonksiyon bozukluğunda çarpıcı bir artışın altını çizdi. Kanıtlar, bu tür komorbiditelerin D vitamini takviyesi sonrasında düzeldiğini göstermektedir [4].

25(OH)D eksikliğinin, SDBY hastalarında hızlanmış arterioskleroz ve endotel disfonksiyonuyla ilişkili olduğu ve bunu takiben kardiyovasküler riskte artışa neden olduğu bulunmuştur. Ayrıca, D vitamini eksikliği durumunda kardiyomiyosit çoğalmasının baskılandığı hipotezi öne sürülmüştür [74].

Çeşitli ileriye dönük gözlemsel çalışmalar 25(OH)D düzeylerini ve KVH riskini araştırdı ve klinik son noktalar çeşitli miyokard enfarktüsü, kombine kardiyovasküler hastalık, felç ve kardiyovasküler mortaliteydi [75]. Framingham Offspring Çalışması başlangıçta CVD'si olmayan 1739 katılımcıyı işe aldı. Ortalama 5 yıllık takip süresi boyunca, daha düşük 25(OH)D düzeyleri, 1,62 kat daha yüksek kardiyovasküler olay riskiyle ilişkilendirildi [72]. Benzer şekilde, Sağlık Profesyonelleri Takip Çalışması, 25(OH)D düzeyleri < 15 ng/mL olan erkeklerde, 30 ng/mL'nin üzerindeki erkeklerle karşılaştırıldığında akut miyokard enfarktüsü insidansının 2,42 kat daha yüksek olduğunu ortaya koymuştur [76]. Öte yandan, 8,7 yıl boyunca takip edilen 13.300'den fazla katılımcının verilerini içeren NHANES III çalışması, yalnızca en düşük düzeyde riskin artmasına yönelik bir eğilim gösterdi (<17.8 ng/mL) compared with the highest 1,25(OH)2D [77]. In a prospective cohort study, as the subset of the MrOS study, no significant association was found between 25(OH)D deficiency (<15 ng/mL) and cardiovascular incidence (coronary heart disease and cerebrovascular attack) compared with vitamin D sufficiency (>30 ng/mL) [78].

Several studies evaluated not only changes in cardiovascular risk with low 25(OH)D levels but also with the contribution of higher levels. Most of these suggest that risk does not decrease with levels >30 ng/mL [79,80]. Some others even suggested a possible U-shaped relation, with a possible increase in cardiovascular disease risk at high 25(OH)D D levels (>60 ng/mL) [81]. Son olarak, gözlemsel veriler düşük 25(OH)D seviyeleri ile artan kardiyovasküler risk arasındaki ilişkiye dair kanıt sağladıysa, daha yüksek 25(OH)D seviyelerinin riskte benzer bir azalma ile bağlantılı olduğu görüşünü destekleyecek kanıtlar hala sınırlıdır.

İnflamatuar durumun kontrolü ile ilgili olarak, biriken veriler, D vitamininin prostaglandin yolunun, proinflamatuar sitokinlerin ve NFKB'nin inhibisyonu yoluyla birçok yolla anti-inflamatuar etki gösterdiğini göstermektedir. Ayrıca, ROS'a karşı antioksidan savunma sağlar, böylece proinflamatuar yanıtların ve DNA hasarının devam etmesini önler [82].

D vitaminine atfedilen diğer bir işlev, monositlerin, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin ve enfeksiyon kontrolünün ilk savunma hattı olan makrofajlara, lenfositlere ve dendritik hücrelere farklılaşmasını teşvik etme yeteneğidir [83].

Birçok çalışma, yeterli D vitamini durumu ile prostat, meme ve kolon kanseri gibi çeşitli malignitelerde kanserin önlenmesi arasındaki ilişkiyi de vurgulamıştır. Bu koruyucu rol, sikline bağımlı kinaz inhibitörleri p21 ve p27'nin D vitamini aracılı upregülasyonu ve TGF-/EGFR büyüme yolunun inhibisyonu ile açıklanabilir [84].

Ayrıca nefropatilere odaklanan birçok çalışmada aktif D vitamininin antiinflamatuar ve antifibrotik etkileriyle böbrekleri koruduğu rapor edilmiştir. Kalsitriolün renal interstisyel miyofibroblastlar üzerinde inhibitör etkileri olduğu ve böylece renal interstisyel fibrozise ilerlemeyi yavaşlattığı kanıtlanmıştır. Aktif D vitamini reseptörleri olmayan nakavt fareleri içeren deneysel çalışmalar, farelerin kanında kan basıncında önemli bir artışa ve ardından kalp hipertrofisine neden olan yüksek seviyelerde renin ve anjiyotensin II ortaya çıkardı [85-88]. Şekil 3, D vitamininin ana pleiotropik sistemik etkilerinin şematik bir temsilidir.

Şekil 3. D vitamininin pleiotropik etkisi. CkD, kronik böbrek hastalığı; EGFR, epidermal büyüme faktörü reseptörü; SDBY, son dönem böbrek hastalığı; F/TA, interstisyel fibroz/tübüler atrofi;: IL-6, interlökin6: RAAS, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi; TGF-a, dönüştürücü büyüme faktörü-alfa.

9. Sonuçlar

Son zamanlarda D vitamininin işlevi kapsamlı bir şekilde araştırılmaktadır. VDR'nin keşfi, akut ve kronik hastalıkların D vitamini eksikliği ile ilişkisinin daha iyi anlaşılmasına yol açabilir. D vitamini çalışmalarının sonuçları genel popülasyon ve böbrek hastalarına göre farklılık göstermektedir. Farklılıklar başlangıçtaki serum 25(OH) düzeyleri, D vitamini dozları ve tedavi periyotlarındaki farklılıklar, takviyeye uyum ve VDRgenetik polimorfizmlerden kaynaklanabilir (89).Bu nedenle D vitamininin hastalık tedavisi ve önlenmesinde uygulanması çok uzaktır. Bu amaca ulaşmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. D vitamini referans değerleri ile ilgili olarak, şu ana kadar D vitamini durumunun referans değerleri üzerinde tek bir fikir birliği yoktur. 25(OH)D'nin optimal serum konsantrasyonunun bu duruma yol açacağı düşünülmektedir. Böyle bir görüş geçerliliğini yitirmiş gibi görünmektedir ve D vitamininin biyolojik aktivitesine ilişkin kısmi bilginin bir sonucudur. endüstriyel işleme koşulları altında D vitamininin stabilitesinin tahmin edilmesine olanak tanıyan kinetik verilerin eksikliği (91).

Yazar Katkıları: Kavramsallaştırma, FZ. ve AC; metodoloji, FZ ve MC; yazılım, MC; doğrulama, CD, MC ve GL.M: biçimsel analiz, FZ; soruşturma, AC ve MN; kaynaklarM.DN; veri iyileştirme, FT; orijinal taslak hazırlama, AC ve FZ yazma; inceleme yazma ve düzenleme, AC, FZ. ve MC; görselleştirme, AS ve AL.CC; denetim, CD ve GC Tüm yazarlar yazının yayınlanmış versiyonunu okumuş ve kabul etmiştir.

Finansman: Bu araştırma hiçbir dış finansman almamıştır.

Kurumsal İnceleme Kurulu Beyanı: Geçerli değil.

Bilgilendirilmiş Onam Beyanı: Geçerli değil.

Veri Kullanılabilirliği Beyanı: Geçerli değil.

Çıkar Çatışmaları: Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.

Referanslar

1. Heaney, RP Sağlık ve Hastalıkta D Vitamini. Klin. J. Am. Sos. Nefrol. 2008, 3, 1535–1541. [ÇaprazRef]

2. Holick, MF D Vitamini Durumu: Ölçme, Yorumlama ve Klinik Uygulama. Ann. Salgın. 2009, 19, 73–78. [CrossRef] [PubMed]

3. Holick, MF D Vitamini Yetersizliğinin Yüksek Prevalansı ve Sağlık Açısından Etkileri. Mayo Clin. Proc. 2006, 81, 353–373. [CrossRef] [PubMed]

4. Bouillon, R.; Carmeliet, G.; Verlinden, L.; van Etten, E.; Verstuyf, A.; Luderer, HF; Lieben, L.; Mathieu, C.; DeMay, M. D Vitamini ve İnsan Sağlığı: D Vitamini Reseptörü Boş Farelerden Alınan Dersler. Endokr. Rev. 2008, 29, 726–776. [CrossRef] [PubMed]

5.Jones, G.; Prosser, DE; Kaufmann, M. Sitokrom P450-aracılı metabolizma DJ Lipid Res. 2014, 55, 13–31. [ÇaprazRef]

6. Zierold, C.; Nehring, JA; Deluca, HF Nükleer reseptör 4A2 ve C/EBP, 25-hidroksivitamin D3-1 -hidroksilazın paratiroid hormonu aracılı transkripsiyonel düzenlemesini düzenler. Arch. Biyokimya. Biyofiz. 2007, 460, 233–239. [CrossRef] [PubMed]

7. Perwad, F.; Azam, N.; Zhang, BENİM; Yamashita, T.; Tenenhouse, HS; Portale, AA Diyeti ve Serum Fosforu, Farelerde Fibroblast Büyüme Faktörü 23 İfadesini ve 1,25-Dihidroksivitamin D Metabolizmasını Düzenler. Endokrinoloji 2005, 146, 5358–5364. [ÇaprazRef]

8. Kumar, R.; Tebben, PJ; Thompson, JR Vitamin D ve böbrek. Arch. Biyokimya. Biyofiz. 2012, 523, 77–86. [ÇaprazRef]

9. Caudarella, R.; Vescini, F.; Buffa, A.; Sinicropi, G.; Rizzoli, E.; La Manna, G.; Stefoni, S. Kalsiyum taşı hastalığında kemik kütlesi kaybı: Hiperkalsiüri ve metabolik faktörlere odaklanın. J. Nephrol. 2003, 16, 260–266. [PubMed]

10. Friedman, Pensilvanya; Gesek, FA Böbrek epitelinde hücresel kalsiyum taşınması: Ölçüm, mekanizmalar ve düzenleme. Fizyol. Rev. 1995, 75, 429–471. [ÇaprazRef]