Lupus Nefriti İçin Biyolojik Tedavideki Eğilimler Nelerdir? Çinli Akademisyenlerin En Son Gelişmeleri Özetlemesini İzleyin

Sistemik lupus eritematozus (SLE), immün tolerans kaybı ile karakterize kronik bir otoimmün hastalıktır ve lupus nefriti (LN), ciddi organ hasarının en yaygın belirtilerinden biridir ve hastalarda önemli bir sakatlık ve ölüm nedenidir. Mevcut geleneksel immünosupresif ajanlar, hastaların tedavi ihtiyaçlarını karşılamak için yeterli değildir. Son yıllarda, hedefe yönelik tedavinin ortaya çıkmasıyla birlikte, birkaç yeni biyolojik ajan yavaş yavaş halkın gözüne girmiş ve belirli iyileştirici etkiler elde etmiştir.

Böbrek hastalığına şifalı bitkiler için tıklayın

Bu bağlamda, Hebei Tıp Üniversitesi İkinci Hastanesi Eczacılık Bölümü müdür yardımcısı Liu Xiuju ve işbirlikçileri, Clin Exp Med dergisinde bir inceleme yayınladı. (etki faktörü 4.6), B hücrelerini ve T hücrelerini hedef alan çeşitli biyolojik ajanlar dahil olmak üzere LN alanındaki yeni biyolojik ajanların etki mekanizmasını, etkililiğini ve güvenliğini kısaca özetler.

B hücresi BAFF/NİSAN

Belimumab

Belimumab, yetişkinlerde LN tedavisi için Aralık 2020'de ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanan bir rekombinant monoklonal antikordur. B-lenfosit uyarıcı faktörü (BAFF) inhibe eder ve B hücreleri tarafından otoantikorların üretimini etkili bir şekilde bloke ederek otoimmün yanıtları baskılar.

BLISS-LN, aktif LN'li hastalar (NCT01639339) için standart tedaviyle birlikte belimumabın etkililik ve güvenliliğini değerlendiren çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir faz III klinik çalışmadır. Sonuçlar, belimumab grubunun 104. haftada plasebo grubuna göre önemli ölçüde daha yüksek etkili böbrek yanıtına ulaşan hasta oranına sahip olduğunu gösterdi (p=0.03) ve anti-çift sarmallı DNA antikorlarının seviyesini önemli ölçüde düşürdü C3 ve C4 seviyelerini önemli ölçüde arttırırken. Güvenlikle ilgili olarak, belimumab grubundaki hastaların böbrekle ilgili olay veya ölüm riski, plasebo grubundaki hastalardan önemli ölçüde daha düşüktü (p{12}},001).

atasözü

Atacicept, BAFF'ı ve proliferasyona neden olan bir ligandı (APRIL) bloke eder, böylece B hücrelerini ortadan kaldırır, otoantikor seviyelerini düşürür ve otoimmün tepkileri baskılar. APRIL-LN, aktif LN'de standart bakım ile kombinasyon halinde atasicept'in etkisini değerlendirmek için tasarlanmış bir faz II/III klinik çalışmadır (NCT00573157). Ancak tedavi edilen ilk birkaç hastadaki ciddi enfeksiyöz komplikasyonlar nedeniyle çalışma erken sonlandırıldı. Yapılan post-hoc analizde hastanın temel tedavi olarak yüksek doz glukokortikoid alması ve bunun tedavi sonrası ilk gün IgG düzeyinde belirgin düşüşe yol açması ve bunu ciddi enfeksiyon komplikasyonları izlemesi kontrole dikkat edilmesi gerektiğini düşündürmektedir. Araştırmada temel tedavi olarak glukokortikoid kullanıldığında. doz.

B hücresi CD20

Rituksimab

Rituximab (RTX), B hücresi yüzey antijeni CD20'ye spesifik olarak bağlanan ve B hücrelerini tüketen, böylece patojenik B hücrelerinin farklılaşmasını ve aktivasyonunu önleyerek otoantikorların üretimini ve Antijen sunumunu azaltan bir tip I anti-CD20 monoklonal antikordur. Aynı zamanda, RTX aracılı sitotoksik süreç, komplemente ve antikora bağımlıdır, B hücreleri için oldukça seçicidir ve bu nedenle normal bağışıklık hücrelerine zarar vermez.

LUNAR, LN'li 144 hastada standart tedavi ile birlikte RTX'in etkinliğini ve güvenliğini değerlendiren bir faz III klinik çalışmadır (NCT00282347). Sonuçlar, RTX grubu ile plasebo grubu arasında renal yanıt oranında anlamlı bir fark olmadığını gösterdi ve araştırmacılar, standart tedavi altında yüksek doz kortikosteroid kullanımının, RTX'in hastalık üzerindeki terapötik etkisini maskelemiş olabileceğini tahmin ettiler. Çalışmayla ilişkili yan etkiler iki grup arasında önemli ölçüde farklılık göstermezken, ciddi yan etkilerin insidansı RTX grubunda plasebo grubuna göre önemli ölçüde daha düşüktü.

RTX, LN dahil olmak üzere çeşitli refrakter glomerüler hastalıklarda glukokortikoidlere ve diğer immünosupresanlara tamamlayıcı bir tedavi olarak kullanılabilir. Bazen klinisyenler, böbrek yanıtı elde etmek için RTX'i son çare olarak da kullanırlar.

Obotuzumab

Obotuzumab, CD20 antijenine tip I anti-CD20 antikorlarından farklı bir bağlanma moduna sahip, insanlaştırılmış bir tip II anti-CD20 monoklonal antikordur. NOBILITY, proliferatif LN'si olan 125 hastada standart tedavi ile kombine obotuzumabın etkinliğini değerlendiren çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir faz II klinik çalışmadır (NCT02550652). Sonuçlar, obotuzumab grubunun ciddi yan etki insidansını artırmadan LN'nin klinik yanıtını iyileştirmeye yardımcı olduğunu gösterdi. Müteakip faz III klinik çalışmasının (NCT04221477) sonuçlarının, LN tedavisinde obinutuzumab için daha önemli kanıtlar sağlaması beklenmektedir.

Ocrelizumab

Ocrelizumab, periferik dolaşımdaki CD20 artı B hücrelerini seçici olarak hedefleyen ve ortadan kaldıran, rekombinant hümanize bir anti-CD20 monoklonal antikordur. İn vitro testler, Ocrelizumab'ın RTX'e kıyasla antikora bağımlı hücre aracılı sitotoksisiteyi arttırdığını ve komplemana bağımlı sitotoksisiteyi azalttığını göstermiştir. Faz III klinik çalışması BELONG (NCT00626197), aktif LN tedavisinde okrelizumabın etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirdi, ancak hastalarda yüksek enfeksiyon riski nedeniyle çalışma erken sonlandırıldı.

T hücresi CTLA‑4/CD40

abatasept

Abatacept, insan sitotoksik T hücresi ile ilişkili antijen 4 hücre dışı bölgesi (CTLA-4) ve IgG1 antikoru Fc fragmanı füzyon proteininden oluşur. CTLA-4, B hücrelerinin yüzeyindeki dendritik hücreleri veya CD80/CD86 moleküllerini hedefleyebilir, CD80/CD86 ve CD28'in T hücreleri üzerindeki ortak uyarıcı etkileşimini bloke edebilir, T'yi önleyebilir hücre aktivasyonu ve sınır B hücre farklılaşması ve otoantikor üretimi. Şu anda, faz II/III ve faz III klinik deneyleri, abatasept'in LN tedavisindeki etkinliğinin ve güvenliliğinin plasebodan önemli ölçüde farklı olmadığını göstermiştir.

BI655064, CD40-CD40L etkileşimini seçici olarak bloke eden bir insan anti-CD40 monoklonal antikorudur. Bir faz II klinik deneyi (NCT02770170), LN için standart tedavi ile birlikte üç farklı BI655064 dozunun etkililiğini değerlendirdi, ancak çalışmanın birincil sonlanım noktasını karşılamadı.

Sitokin tip I IFN–

Arjantin

Anifrolumab, IFN- reseptörüne bağlanan ve tüm tip I IFN sinyallemesini bloke eden tamamen insan IgG1κ monoklonal antikordur. TULIP-LN1, aktif derece III/IV LN'si olan ancak birincil son noktayı karşılamayan hastalarda nivolumabın etkililiğini ve güvenliliğini değerlendiren bir faz II klinik çalışmadır (NCT02547922).

Yakın zamanda bir faz III klinik denemesi (NCT05138133) başlatıldı ve standart tedaviyle birlikte rastgele anifrolumab veya plasebo alan 360 deneğin dahil edilmesi bekleniyor.

Secukinumab ve sirukumab gibi sitokin IL‑6/IL-17 inhibitörlerinin LN tedavisinde potansiyele sahip olduğu düşünülmektedir. LN tedavisinde secukinumabın uzun vadeli etkililiğini, güvenliliğini ve tolere edilebilirliğini değerlendirmek için iki faz III klinik çalışma (NCT04181762 ve NCT05232864) halen devam etmektedir. Ayrıca kompleman inhibitörleri eculizumab ve pegcetacoplan, proteazom inhibitörü bortezomib ve Janus kinaz inhibitörü barisitinib gibi çeşitli ilaçlar da LN tedavisinde denenmiştir.

LN tedavisinin amacı organları daha iyi korumak, nüks oranını ve yan etki insidansını azaltmak ve hastaların yaşam kalitesini arttırmaktır. Yeni biyolojik ürünler yeni terapötik yollar açtı ve özellikle geleneksel immünsüpresif tedaviye iyi yanıt vermeyen LN hastaları için daha fazla seçenek sağladı. Mevcut klinik çalışmaların sonuçları, bazı biyolojik ajanların LN üzerinde önemli bir etkisinin olmadığını gösterse de, çoğu iyi biyolojik aktivite göstermektedir.

Önceki deneyimlere göre önemsiz etkinlik, çalışma tasarımı ve örneklem büyüklüğü, dahil edilen popülasyon, çalışma son noktasının tanımı, kombinasyon halinde kullanılan arka plan ilaçları ve takip süresi gibi çeşitli faktörlerle ilişkili olabilir. Bu nedenle, klinik araştırmacıların LN'nin patogenezini tam olarak anlamaları, uygun değerlendirme yöntemlerini seçmeleri ve makul bir test planı formüle etmeleri hala gereklidir. Sonuç olarak, biyolojiklerin LN tedavisindeki etkinliği ve yan etkilerinin, büyük ölçekli klinik deneyler ve uzun süreli takip yoluyla daha fazla araştırılması gerekmektedir.

Referans

Cui W, Tian Y, Huang G ve ark. Lupus nefriti[J] tedavisi için yeni biyolojiklerin klinik araştırma ilerlemesi. Klinik Exp Med. 2023 Temmuz 22. doi 10.1007/sn10238-023-01143-9. Baskıdan önce epub. PMID: 37481481.