Böbrek Fibrozisinde CD8 Plus T Hücrelerinin Rolü Nedir?
Mar 20, 2022
İletişim:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Böbrek Fibrozisi Sırasında Myofifibroblast Birikiminin Azaltılması için CD8 artı T Hücrelerinin Mekanizması
Min Gao, Jing Wang, Jianghua Zang, Yina An ve Yanjun Dong
giriiş
Geçiş reklamından oluşurfibrozve glomerüloskleroz,böbrek fibrozusıklıkla kronik böbrek hastalığının (KBH) son aşamasında gözlenir ve farklı KBH türlerinin ortak bir parametresi olarak kabul edilir. Başlıca patolojik özellikleri ve merkezi olaylarıböbrek fibrozuobstrüktif böbrek hastalığında renal interstisyel fibroblast aktivasyonu ve myofibroblast genişlemesi ve ekstraselüler matriksin anormal ve aşırı birikmesi, normal renal tübüllerin ve interstisyel yapıların yıkımına neden olan patolojilerdir. Çeşitli uyaranlar ve yaralanmalar (Ang I, yüksek seviyelerde glikoz, hipoksi, iskemi, endo veya eksojen nefrotoksinler ve bağışıklık molekülleri dahil) doku hücresel hasarını ve önemli tetikleyiciler olarak kabul edilen ilgili moleküler ürünlerin [1] ekspresyonunu indükleyebilir. akut böbrek hasarı (AKI) sonrası inflamasyon [2]. Yaralanmayı takiben, ilişkili inflamatuar hücreler, nötrofiller, lenfositler, monositler/makrofajlar, dendritik hücreler ve mast hücreleri dahil olmak üzere kemotaktik faktörlerin [3] konsantrasyon gradyanları tarafından yaralı bölgeye alınır. Bu süreçte, hasarlı böbrek içindeki çeşitli hücre türleri tarafından salgılanan adezyon moleküllerinin yukarı regülasyonu, bağışıklık hücrelerinin toplanmasına yardımcı olur [4]. Bu olaylar dizisi yüksek konsantrasyonda lokal sitokinler üretir ve sürekli bir inflamatuar mikro-ortam oluşturur ve ardından fibroblastları ve miyofibroblastları aktivasyon ve genişlemeye hazırlar, sonunda renal fibrogeneze ve hücre dışı aşırı matris (ECM) birikimine ve birikmesine yol açar. Miyofibroblastlar ve fibroblastlar, ECM üretimi için başlıca efektör hücrelerdir. ECM, böbrek parankimal hücreleri için bir destek iskelesi görevi gören oldukça dinamik bir yapıdır. Doku homeostazını sürdürmek için gerekli olan EMis'in birikmesi ve bozulması arasındaki denge, bu dengenin bozulması ise neden olur.böbrek fibrozu.
satılık cistanche
Enflamasyon normalde hasarı ortadan kaldıran ve böbrek onarımını destekleyen koruyucu bir süreç olarak hizmet eder. Bununla birlikte, çözülmemiş inflamasyon indükler ve başlatır.böbrek fibrozu. Yaralı yerleşik böbrek hücreleri tarafından salınan kemokinlere yanıt olarak, bir modelde heterojen T hücreleri yaralı böbreğe çekilir.böbrek fibrozu[5-9]. Bugüne kadar, T hücrelerinin rolleri, yalnızca çeşitli tükenme teknikleri [10-13] kullanılarak incelenmiştir. Artan çalışmalar, δT hücrelerinin, Th17 hücrelerinin ve CD4 artı T hücrelerinin hasarlı böbrekler üzerinde profibrotik bir etki gösterdiğini [11,14], Treg'lerin ise böbreği yaralanmaya ve hasara karşı koruduğunu gösterdi.fibroz[15]. Not olarak, Treg'ler, granzim B veya Fas-FasL[16-18] yoluyla aktive edilmiş bağışıklık hücrelerini öldürebilir ve iltihabı önlemek ve doku onarımını desteklemek için fenotip geçiş makrofajlarını kontrol edebilir [19-21]. GöreviCD8 artı T hücreleriböbrek iltihabında vefibrozdaha az tanımlanmıştır. Burada sızma olduğunu gösteriyoruzCD8 artı T hücrelerirenal inflamasyonun tüm süreci boyunca mevcuttur vefibrozve yaralı böbrekte miyofibroblast birikiminin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar.
2. Böbrekte Myofibroblast Birikimifibroz
Miyofibroblastlar, yaralanmayı takiben çok sayıda fibrotik ve skarlı hastalıkta rol oynar. Kollajen tip I alfa 1 (kollal) promotörü tarafından düzenlenen, geliştirilmiş yeşil flüoresan proteini (GFP) eksprese eden bir transgenik haberci fare kullanarak, Lin ve ark. böbrekte kolla üreten hücrelerin1-kökenlerini belirledi. Sonuçlar, -SMA eksprese eden hücrelerin GFP-pozitif hücrelerin yaklaşık yüzde 75'i olduğunu gösterdi [22]. Bu nedenle miyofibroblastların bu lezyonlarda ECM üretiminin başlıca kaynağı olduğu gösterilirken, fibroblastlar aynı zamanda bağ dokusunun ECM'sinin ana katkısıdır. Miyofibroblastların ve fibroblastların bir diğer önemli işlevi, bulundukları böbreğin ECM'sinin homeostatik bakımıdır. Fibroblastlar, ECM'nin bozulmasını ve birikmesini düzenleyen MMP'ler ve TIMP'ler üretir. Renal yeniden şekillenme ve inflamasyonun çözülmesi sırasında, MMP'lerin ve TIMP'lerin ekspresyonu, matrisi bozunduran bir ortama göre ECM birikimini desteklemek için dengeyi değiştirir ve ardından miyofibroblastlar apoptoz ile uzaklaştırılır [23]. Sakin bir durum sergileyen kalan fibroblastlar, eski haline dönmüş miyofibroblastlardan ve periferik kan fibrositlerinden gelebilir [24].
sırasında miyofibroblastların tam kökeniböbrek fibrozuson derece tartışmalıdır. sırasında miyofibroblastların kökeni hakkında önemli araştırmalarböbrek fibrozusoy izleme ve belirteç konumlama teknolojilerini kullanmış ve son olarak miyofibroblastların çeşitli progenitör hücrelerden türeyebileceğini öne sürmüştür (Şekil 1). Şu anda, tanımlanmış çoklu kökenler, yerleşik fibroblastların aktivasyonunu [25,26], perisitlerin çoğalmasını ve/veya farklılaşmasını [22] içerir. ,27,28], epitelyal-mezenkimal geçiş(EMT)[29-31],endotelyal-mezenkimal geçiş (Endo-MT)[32,33] ve kemik iliği kaynaklı hücreler [10,34-40 ], yerleşik fibroblast aktivasyonunun baskın katkıda bulunduğu [26]. Bir başka ve klasik çalışma, tek taraflı üreter obstrüksiyonu (UUO) modelinde miyofibroblastların yüzde 35'ininböbrek fibrozukemik iliğinden elde edilmiştir [41]. Son zamanlarda, oranın mezenkimal kök hücrelerin (MSC'ler)[42], fibrositlerden fibroblastlara geçiş [36,37] ve makrofajdan miyofibroblastlara geçiş (MMT)[39,43] farklılaşmasından oluştuğu gösterilmiştir. Ayrıca EMT(yüzde 5), Endo-MT(yüzde 10) ve interstisyel fibroblastın (yüzde 50) katkısı vardır. PDGFR- ve NG2 gibi yaygın perisit belirteçleri tamamen perisitlere özgü değildir, bu nedenle tanımlanan perisitlerin ve interstisyel fibroblastların aynı popülasyonlar olup olmadığı henüz açıklığa kavuşturulmamıştır [44]. Ek olarak, yerleşik fibroblastlar, kemik iliği kaynaklı hücreler ve perivasküler perisitler, UUO'dan sonraki ilk saatlerde ana aktif fibroblast ve miyofibroblast kaynakları olabilir [22], oysa EMT'den türetilen ve Endo-MT'den türetilen miyofibroblastlar düşünülmemektedir. UUO'dan yedi gün sonra görünecek. Kollajen matrisinin erken evrede proteolize duyarlı olduğunu belirtmek önemlidir.böbrek fibrozu. Bu nedenle, erken aşamada,fibroztersine çevrilebilir ve önlenmesifibroztedavinin etkili bir parçası olabilir. Diğer bir önemli konu da, MSC'lerin koruma sağlama kapasitesi nedeniyle MSC tabanlı kriyoterapinin artan ilgiyi çekmesidir.fibrozböbrek hastalığında [45].
Özellikle, MMT ve fibrositten fibroblasta geçiş, miyofibroblastların kemik iliği kaynaklı hücrelerden geçiş yaptığını kanıtlar. MMT, çözülmemiş inflamasyonun patojenik böbreğe ilerlemesi için çok önemli bir kontrol noktası olabilir.fibroz. Bir diğer önemli konu ise fibrositten fibroblasta geçiştir.böbrek fibrozupatogenez. Bu alanda uzun süredir devam eden bir soru, kemik iliği kaynaklı fibrositler ve kollajen üreten makrofajlar arasındaki ilişkidir. Bu hücreler için özel belirteçlerin olmaması nedeniyle, monositlerden, makrofajlardan, fibroblastlardan ve miyofibroblastlardan fibrositlerin tanımlanması özellikle sorunludur. Son gözlemler, fibrositlerin Gr1CD115-Kollajen It fenotipi ile diğer hücrelerden nasıl ayırt edilebileceğini aydınlatmak için daha fazla ivme sağlar ve kemik iliğinde miyeloid öncü hücrelerden geliştiği ve farklılaştıkları yaralanma bölgelerine göç ettiği düşünülmektedir. fibroblastlar ve teşvikböbrek fibrozu [35,37,46].
Şekil 1. Böbrek fibrozunda miyofibroblastların hücresel kökenleri
Süreciböbrek fibrozuesas olarak çoklu hücre dışı fibrotik sinyallere yanıt olarak gen transkripsiyonu seviyesinde düzenlenir. Hayati büyüme faktörleri arasında dönüştürücü büyüme faktörü (TGF- ), trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF), temel fibroblast büyüme faktörü (FGF2), bağ dokusu büyüme faktörü (CTGF), epidermal büyüme faktörü (EGF) ve anjiyotensin II yer alır. TGF- 1, patolojinin baskın aracısı olarak kabul edildi.böbrek fibrozu, interferon- （IFN- ）, hepatosit büyüme faktörü (HGF) ve kemik morfogenetik protein 7 (BMP-7), öncelikle TGF- 1 etkisini önleyerek matris bileşenlerinin üretimini engeller [47-53 ]. Ek olarak, miyofibroblastlar ve fibroblastlar, TGF- 1, IL-1, interlökin-6 (IL -6), IL-13, IL-33 ve kemokinler [56,57]. Bu nedenle, inflamatuar mikroçevre, miyofibroblast birikimini indüklemede çok önemli bir rol oynar.böbrek fibrozu.
3. Renal Enflamasyon ve Fibroziste CD8 ve T Hücrelerinin Çeşitli Fenotipleri
İnflamatuar mikroçevrede, TNF- , IFN- , IL-6, IL-1 , IL-23, IL-17, C3 gibi çeşitli proinflamatuar faktörler, C5a, C5b ve IL-4, TGF-, IL-10, heme oksijenaz 1, çözücü ve koruyucu D1 dahil anti-enflamatuar aracılar, yerleşik ve toplanmış hücre popülasyonları tarafından salgılanır. Bu inflamatuar faktörlerin ekspresyonu ve etkileri, yaralanma ve onarım fazlarının temel belirleyicileri olan zaman ve konsantrasyon bağımlılığının özelliklerini gösterir [58]. Pro- ve anti-inflamatuar aracılar arasındaki denge, doku hasarı ve onarımının boyutu üzerinde önemli bir etkiye sahiptir, çözülmemiş inflamasyon ile çözülme fazı arasında devam eden yönü belirler ve nihayetinde aşağıdakilere yol açar.böbrekfibrozveya rehabilitasyon. Klinik bir bakış açısından, hasarlı böbrekteki dengeyi kontrol etmenin daha iyi anlaşılmasını ima eder, bu da hedeflenen daha ilişkili müdahale yaklaşımlarına yol açabilir.fibrozve yara izi.
Enflamasyon sırasında erken evredeböbrek fibrozu, CD8 artı T hücreleriinflamatuar mikro çevrenin dengesinde önemli bir rol oynar. Akut ve kronik böbrek hasarına yanıt olarak, T lenfositlerin toplanması ve aktivasyonu tipik olarak makrofajların yaralı böbreklere girişinden önce gelir [12]. Bu arada, kemik iliği monositlerin üretimini ve periferik dolaşıma salınımını arttırır 59]. CD8 T hücre birikimi 1. günden itibaren artar ve UUO yaralanmasından sonraki 5. günde zirveye ulaşır [60]. bulunmadığını belirtmekte fayda var.CD8 artı T hücreleriUUO ile tedavi edilen farelerde MCP-1, MIP-1a, MIP-1 ve RANTES ekspresyonunu etkilemedi [13], çünkü diğer T hücre alt popülasyonları yokluğu telafi edebilir. CD4 artı T hücreleri veCD8 artı T hücrelerimonosit alımını indüklemek için KC, MCP-1, MIP-1 , MIP-1 ve RANTES[12,54] gibi çoklu kemokinler üretir. Koloni uyarıcı faktör 1'e (CSF1) yanıt olarak, toplanan monositler böbrekte çoğalabilir ve bu da inflamatuar yanıtı [61-63] güçlendirir. tarafından salgılanan IFN- ve TNF-CD8 artı T hücreleriTNF- ve IL-1, IL-6 ve MCP-1 gibi kemokinler gibi daha yüksek düzeyde proinflamatuar sitokinler üretebilen M1 fenotipine doğru makrofaj polarizasyonunu indüklemek için ilgili sinyal yollarını başlatın 64].CD8 artı T hücrelerive Th2 hücreleri, IL-4 ve IL-13 salgılar, ardından infiltre Ml fenotipini, TGF- ve anti-inflamatuarın ana kaynağı olan böbrek onarımı ve rejenerasyonunda yer alan profibrotik M2 makrofajlarına dönüşmesi için indükler. IL-10, IL-1 [65] gibi sitokinler. TGF-'nin devam eden aktivasyonu, M2a fenotipinden yaralı böbrek (MMT) içindeki miyofibroblastlara makrofaj geçişini tetikler[38,39,66-69]. M2 makrofajlarının TGF- 1 üretimi için temel efektör hücreler olduğu ve intrinsik fibroblastların aktivasyonunda ve EMT [53,70-73], Endo- MT [74-76], fibrositten fibroblasta geçiş [10,35-37, makrofajdan miyofibroblasta geçiş (MMT)[39,43,66,77] ve perisit proliferasyonu [22,27] . Ek olarak, M2 makrofajları, miyofibroblastların hayatta kalmasını sağlamak ve yerleşik fibroblastların proliferasyonunu ve aktivasyonunu kolaylaştırmak için IGF-1 ve PDGF salgılar [78,79]. Enflamasyonda CD8t hücrelerinin çeşitli fenotiplerinin sergilenmesi vefibrozaraştırmacıları CD8 plus hücrelerinin farklı alt kümelerini tanımlamaya yönlendirir.böbrek fibrozuve işlevlerini ortaya çıkarın.
4. Böbrekte CD8 ve T Hücrelerinin Rolüfibroz
2010'da yapılan bir çalışmada önemli bir etki bulunamadıCD8 artı T hücreleriiçindeböbrek fibrozu[9]. Tappeiner ve ark. CD4 artı T hücrelerinin olduğunu göstermiştir, ancakCD8 artı T hücreleriUUO'nun neden olduğu şiddetini geri yükleyinfibroz. RAG-/7 farelerinin CD4 artı T hücreleri ile sulandırılmasından sonra veyaCD8 artı T hücreleritıkalı bir böbrek modelinde, CD4 artı T hücreleri ile yeniden yapılandırmafibroz, ancak RAG-/- farelerin yeniden yapılandırılmasıCD8 artı T hücreleriönemli ölçüde etkilemezböbrekfibroz. Yeniden yapılandırılmış göz önüne alındığındaCD8 artı T hücreleriin vivo etkilerini ortaya çıkarmak için CD4 artı T hücreleri ile etkileşimden yoksun olabilir, Tapmeier ve ark. varsayımda bulunduCD8 artı T hücreleriUUO modelinde potansiyel bir antifibrotik rol oynar.
Grubumuzdan ve diğerlerinden gelen son kanıtlar, infiltrasyonun arttığı fikrini desteklemektedir.CD8 artı T hücrelerizayıflatırböbrekfibrozfarelerde. CD8 eksikliği şiddetlenirböbrekfibroz, evlat edinme transferi iseCD8 artı T hücreleriCD8 KO farelerine azalırböbrek fibrozuUUO ile tedavi edilen farelerde 【13,60】. Zhao et al. IFN'nin- -üretmesini önerCD8 artı T hücreleriUUO'nun neden olduğu karşı korumak için obstrüktif böbrekte birikirböbrek fibrozu[80]. Astaksantin, işe alım ve sızmayı indüklerCD8 artı T hücreleriCCL5'i yukarı doğru düzenleyerek. Prediman ve ark. tükendiğini ortayaCD8 artı T hücrelerianjiyotensin I(AngII) ile aşılanmış apoE-/7 farelerde renal fibrotik gen ekspresyonunu arttırır.CD8 artı T hücrelerip210 aşısı (apoB-100 ile ilgili peptit) tarafından modüle edilen bir aşı, AngIl kaynaklı hipertansiyonu iyileştirebilir veböbrekfibroz[81]. Bu bulgular, ilacın potansiyel bir anti-fibrotik ve böbrek koruyucu rolüne işaret etmektedir.CD8 artı T hücrelerive CD8 artı T hücrelerinin rolünü tanımlama ve mekanizmasını anlama ihtiyacının temelini oluşturur.böbrek fibrozu. Liu ve arkadaşlarından elde edilen veriler, CD4 artı T lenfositlerinin, özellikle Th2 hücrelerinin, hastalığın ilerlemesine katkıda bulunduğunu öne sürmektedir.böbrek fibrozu[11]. Önceki birkaç çalışma, IL-2, TNF-a, IFN- ve IL-12'nin insan ve murin fibrositlerinin gelişimini engelleyebileceğini öne sürerken, I-4, IL-13 fibrositlerin progenitörlerinden farklılaşmasını teşvik etti [10,82,83]. CD8 KO farelerinin tıkalı böbreklerinden izole edilen CD4 artı T hücreleri, in vitro olarak, WT farelerinin tıkalı böbreklerinden izole edilen CD4 artı T hücrelerinden daha fazla monosit-fibroblast geçişini teşvik eder . olup olmadığını belirlemek içinCD8 artı T hücrelerisırasında etkilerini göstermek için CD4 artı T hücreleri ile etkileşime girer.fibroz, CD4 artı T hücreleri, fibrotik alanları incelemek için bir monoklonal CD4 Ab kullanılarak CD8 KO farelerinde veya CD8 T hücresi yeniden oluşturulmuş CD8 KO farelerinde tükendi vefibrozUUOkidneys'de ilgili protein seviyeleri [13]. Tapmeier'in sonuçlarıyla tutarlı olarak şunu bulduk:CD8 artı T hücreleriönemli ölçüde etkilemezfibrozCD4 artı T hücrelerinin yokluğunda. CD4 artı T hücrelerinin tükenmesi azaldıfibrozvarlığı veya yokluğuna bakılmaksızın tıkalı böbrekteCD8 artı T hücreleri.
cistanche erkek faydaları
5. IFN- -Böbrek Fibrozisinde CD8 artı T Hücreleri Üretmek
Önceki birkaç çalışma ayrıca CD8 artı T lenfositlerinin Th1 bağışıklığının oluşumunda ve Th2 yanıtının inhibisyonunda [84-86] bir rol oynayabileceğini öne sürmüştür. Önceki raporumuz CD8 eksikliğinin arttığını öne sürdüfibrozCD4 artı T hücre farklılaşmasını Th2'ye teşvik ederek [13]. WT ve CD8 KO farelerinin tıkalı böbreklerinden CD4 artı T hücrelerini izole ettik ve Th1 belirteçleri IFN-y ve T-bet ve Th2 belirteçleri IL-4 ve GATA3'ün mRNA ekspresyonunu inceledik. IFN-y ve T-bet mRNA ifadesi azalırken, WT CD4 artı T hücreleri ile karşılaştırıldığında CD8 KO UUO böbreklerinden izole edilen CD4 artı T hücrelerinde IL-4 ve GATA3 ifadesi arttı. Bu veriler, tükendiğini gösteriyor.CD8 artı T hücreleriCD4 artı T hücrelerinin bir Th2 fenotipine farklılaşmasını destekler.
Erken bir çalışma, doğal öldürücü hücreler (NK hücreleri) tarafından salgılanan IFN-y'nin, fibroblastların miyofibroblast fenotipine aktivasyonunu inhibe ettiğini ve azalttığını göstermiştir.böbrek fibrozu[87]. Sürekli olarak, Fariba ve ark. PDGF R'yi aşırı eksprese eden miyofibroblastları zayıflatmayı hedefleyen IFN-y-peptidomimetik fibro Feron'u önerdiböbrek fibrozu[88]. Ryo et al. interferon-'un mezenkimal kök hücrelerin (MSC'ler) deneysel çalışmalarda anti-fibrotik etkisini arttırdığını gösterdi.böbrek fibrozuve MSC'lerin bir iskemi-reperfüzyon hasarına (IRI) ve UUO'ya maruz kalan sıçanlar üzerinde koruyucu bir etki gösterebilmesi prostaglandin E2'nin salgılanması yoluyladır [89]. Son yıllarda Patricia ve ark. NK(IFN-y yoluyla) ve dendritik hücrelerin (IL-12 yoluyla) yanı sıra, başka bir IFN-y kaynağı olarak CD8 artı T lenfositlerinin de benzer şekilde CD4 artı Th1 fenotip gelişimini [90] geliştirdiğini öne sürüyorlar.IFN- CD4 artı T hücrelerinin Th1 hücre farklılaşmasını destekler ve Th2 hücre farklılaşmasını inhibe eder [91,92]. Notun,CD8 artı T hücreleriTCR aktivasyonundan sonra 【90】 CD4 artı T hücrelerinden daha yüksek düzeyde IFN- üretir. Ayrıca, IFN-, fibroblast aktivasyonunu ve proliferasyonunu inhibe ederek ve kollajen sentezini azaltarak hasarlı böbrekler üzerinde bir anti-fibrotik etki uygular [93]. mekanizmalarının ve tedavilerinin anlaşılmasını geliştirmek için önemli olabilir.böbrek fibrozupatolojik süreç sırasında sitokinlerin ekspresyon özelliklerini araştırmak. Önceki çalışmamızdan elde edilen veriler,CD8 artı T hücreleriböbrek iltihabında vefibrozburada IFN- patolojik süreçte CD8 artı T hücre düzenleyici mekanizmada önemli bir rol oynar [13]. izole ettikCD8 artı T hücreleriIFN-y KO farelerinden ve onlara veya WT'ye enjekte edildiCD8 artı T hücreleriCD8 KO farelerine. Sonuçlar gösterdi ki, WTCD8 artı T hücreleriCD4 artı T'nin Th2 hücrelerine farklılaşmasını azaltabilir veböbrek fibrozuIFN-KO ile sulandırmaCD8 artı T hücreleribozmadıfibrozveya Th1'in Th2 fenotipine geçişi. Tutarlı bir şekilde grubumuz tarafından bazı veriler ve diğerleri, IFN-y'nin aşağıdakiler tarafından salgılandığını gösterdi.CD8 artı T hücreleriTh1 hücresinin Th2hücrelerine geçişini inhibe eder ve böylece M2 makrofaj polarizasyonunu ve makrofajdan miyofibroblasta geçişi veya monositten fibroblasta geçişi azaltır, ardındanböbrek fibrozu(Şekil 2) [11,13].
6. CD44, CD25 ve CD62L ile Tanımlanan CD8 artı T Hücre Altkümelerinin Miyofibroblast Birikimi Üzerindeki İşlevleriböbrek fibrozu
Halihazırda sitolitik CD8 artı T efektör hücreleri, sitokin salgılanmasına göre iki alt popülasyona ayrılır. Tip 1CD8 artı T hücreleri（Tc1） IFN- salgılarken, tip 2CD8 artı T hücreleri(Tc2) esas olarak IL-4 ve IL-5 [94] salgılar. Her iki efektör hücre alt popülasyonu insan periferik kanında ve çeşitli klinik bozuklukları olan hastalarda [95-99] tanımlanmış olmasına rağmen, bunların her ikisi de böbrek iltihabı üzerindeki rolleri ve etkileri vefibroznispeten tanımsız kalır. UUO ile indüklenen bir fare modelinde iki CD8 artı T hücre alt kümesi tanımladık.böbrek fibrozu, Tc1 (CD44 artı CD25-CD62L-) ve Tc2 (CD44 artı CD25yüksek CD62Llow), inflamatuar ve profibrotik bir ortam oluşturmada çeşitli etkiler gösterir. Erken inflamasyon aşamasında, Tcl hücreleri ana popülasyondur. Tcl ve Tc2, makrofajları toplayan kemokinler salgılar. Ek olarak, Tcl ve Tc2, infiltre makrofajların ve fibroblastların kemokinlerinin salgılanmasını artırabilir. gelişimini takibenfibroz, CD8 artı T hücreleri, tıkalı böbrekte M2 makrofajları ve miyofibroblastların birikmesini indüklemek için Tc1'den daha yüksek düzeyde IL-4 ve IL-13 salgılayan Tc2 fenotipine geçiş yapar(Şekil 2). Sonuçlarımız, Tc1- ile tedavi edilen makrofajların, enflamatuar faktörleri salgılamak ve aşırı ECM üretmek için fibroblastları aktive ettiğini gösterdi. Ic1 ve Tc2'nin her ikisinin de CD4* T hücrelerinin Th2 fenotipine geçişini engellemek için IFN-y salgıladığı ve dolayısıyla IL-4 ve IL-13 ekspresyonunu ve M2a birikimini azalttığı not edilmelidir. fenotipik makrofajlar ve miyofibroblastlar [67,68,100]. Ek olarak, bazı çalışmalar, IFN- üreten Th1 hücre alt popülasyonlarının sitotoksik etkisi ile ilişkili göründüğünü göstermiştir.CD8 artı T hücreleri [101].
7. CD8 artı T Hücrelerinin Fibroblastlar Üzerindeki Sitotoksik Etkisi
Sitotoksik T lenfositleri kanser hücrelerini, enfekte hücreleri ve hasarlı hücreleri öldürebilir. CD8 T hücreleri birçok durumda sitotoksiktir.fibrozkaraciğer gibi hastalıklarfibroz[102], sistemik skleroz [103], akciğerfibroz[104], yara iyileşmesi [105] ve tümör [106]. Bazı veriler, T hücrelerinin fibroblast apoptozunu [107-110] indükleyebileceğini göstermektedir. Bununla birlikte, sitotoksik etkilerinin azaltılıp azaltılmayacağıböbrek fibrozuiyi çalışılmamıştır.
Hedef hücrelere yönelik CTL aracılı sitotoksisitenin iki doğrudan yolu vardır. Aktive edilmiş CD8 T hücreleri, hedef hücre üzerinde FAS ile etkileşime giren ve kaspaz-8 ve kaspaz-3 aktivasyonu yoluyla hedef hücrelerin apoptozisi ile sonuçlanan bir FAS ligandı üretir. CD8 artı sitotoksik efektör hücrelerin kullandığı diğer yol, esas olarak perforin ve granzimler dahil olmak üzere özelleşmiş litik granüllerin kalsiyuma bağımlı salınımı yoluyladır. Perforin, hedef hücre zarında transmembran gözenekler oluşturmak üzere polimerleşir, granzimlerin sitozole difüzyonunu sağlar, böylece kaspaz aktivasyonu yoluyla hedef hücrenin apoptozisini başlatır-3 [111,112].
CD11c, dendritik hücre (DC) alt kümelerini tanımlamak ve karakterize etmek için kullanılan bir işaretçidir [113]. 1987'de, bir çalışma ilk olarak sitotoksik olduğunu bildirdi.CD8 artı T hücreleriCD1lc'yi [114] ifade edebilir. CD1lctCD8 artı T hücreleriin vitro ve in vivo olarak güçlü sitotoksik etkiler sergiler [115]. Chen et al. bakteriyel enfeksiyona yanıt veren CD11ct bulunduCD8 artı T hücreleriCD11chigh'a bölünebilecek heterojen bir popülasyon oluştururCD8 artı T hücrelerive CD11clowCD8 artı T hücreleri. Birincisi, hem in vitro hem de in vivo olarak aktive edilmiş CD4 artı T hücrelerini doğrudan öldürebilirken, ikincisi bol miktarda IFN- salgılayabilir ve performans yoluyla OVA ile transfekte edilmiş EL4(EG7) hedef hücrelerinin apoptozunu indükleyebilir [107. Benzer şekilde, UUO'ya tabi tutulan farelerde böbrekten CD11c'CD8 artı T hücrelerini ve CD11c-CD8 artı T hücrelerini ayırdık, perforin 1, granzim A, granzim B ve FAS ligandı gibi sitotoksisite ile ilgili genlerin mRNA ekspresyonlarını tespit ettik. iki CD8T hücresi ve hangi hücre tipinin apoptoza uğradığını belirledi. Sonuçlar şunu gösterdiCD8 artı T hücrelerifibroblastların etrafına dağılmışlardır ve fibroblast apoptozu ile ilişkilidirler. CD1lctCD8 artı T hücreleriCD11c'den daha yüksek sitotoksisite ile ilişkili gen seviyelerini ifade edebilir.CD8 artı T hücreleri. Not olarak, CD1lctCD8 artı T hücreleriCD1lc-CD8 artı T hücreleri de fibroblast apoptozunu indükleyebilmesine rağmen, fibroblastların öldürülmesinde önemli bir rol oynar(Şekil 2). Ne yazık ki, iki hücrenin sırasıyla fibroblastlar üzerinde nasıl sitotoksik etkiler sergilediğini daha fazla tanımlamadık. Aktive edilmiş fibroblastların ve miyofibroblastların apoptozunu hedeflemenin daha fazla anlaşılması, hafifletmek için terapötik önlemler geliştirmek için gereklidir.böbrek fibrozu.
8. Mevcut Araştırma ve Perspektifin Bazı Sınırlamaları
CD8 artı T hücreleriadaptif immün yanıtta merkezi bir rol oynar. CD8 artı T hücrelerinin aktivasyonu, antijen sunan hücrelerin (APC'ler) [116] patojen kaynaklı peptit-majör histo-uyumluluk kompleksi sınıf I(pMHC-I) tanınması yoluyla gerçekleşir. Bununla birlikte, mekanizmaCD8artıT hücrel aktivasyonböbrek fibrozusteril inflamasyonun neden olduğu açıklanmamıştır. fenotipi ve işleviCD8 artı T hücreleriinflamatuar mikroçevre ile değişir. Mevcut araştırmaların bir sınırlaması,CD8 artı T hücrelerifarelerde alt kümelerböbrek fibrozubelirsizdir. nasıl iyileştirilirböbrek fibrozudengeleyerekCD8 artı T hücrelerialt kümeler dikkate alınması gereken bir soru olabilir. Schumacher ve ark. otolog tümörleri tanıma kapasitesinin, tümör infiltre edenlerin yaklaşık yüzde 10'u ile sınırlı olduğunu göstermekCD8 artı T hücreleri[117]. Önceki araştırmalar, CD11c artı CD8 artı hücrelerin yüzde 58'ini oluşturduğunu doğruladı.CD8 artı T hücrelerTıkanmış böbreklerdeki popülasyon. Her iki CD1lct'nin kısıtlı karakterizasyonuCD8 artı T hücrelerive CD1lc-CD8 artı T hücreleripopülasyonları temel fenotiplerine göre ek bir sınırlamadır. Aslında, bu popülasyonların hepsinin fonksiyonel sitotoksik T hücreleri olduğunu teyit etmiyoruz ve bu hücrelerin kaçının sitotoksik T hücrelerinin sayısı ile zorunlu olarak ilişkili olduğunu tespit edemiyoruz. CD1lctCD8 artı T hücreleridiğer belirteçleri ifade edebilir ve diğer işlevleri yerine getirebilir. CD8 artı T hücreleri, sitotoksik etki yoluyla tümör hücrelerini öldürebilir. CD8 artı T hücrelerinin de fibroblastlar üzerinde sitotoksik etkiler sergilediğini bulduk, ancak sitotoksik etkinin spesifik olup olmadığı bilinmiyor. Sitotoksik T hücrelerinin TCR'sinin, aşırı aktifleştirilmiş ve yaşlanma durumunda olan çevredeki miyofibroblastları tanıdığını varsaydık. Tek hücreli RNA-seg ve kütle spektrometrisi analizi, çeşitli CD8 T hücre alt kümelerinin genetik ve işlevsel heterojenliğini karşılaştırarak bu gizemleri ortaya çıkarmaya yardımcı olabilir.
Şekil 2. Makrofajdan miyofibroblasta geçişin düzenlenmesi.(1)Böbrek hasarına yanıt olarak, kemik iliği monositlerin üretimini ve periferik kana salınımını artırır. Dolaşımdaki monositler, kısmen yerleşik T lenfositleri ve makrositler tarafından salgılanan kemokinlere bağlı bir süreç olan yaralı böbreğe alınır [118,119]. Toplanan monositler, inflamatuar yanıtı yükseltmek için böbrekte çoğalabilir. （2） Th1 ve CD8 artı T lenfositleri tarafından üretilen IFN-, proinflamatuar M1 fenotipine doğru makrofaj polarizasyonunu teşvik eder [85,90]. (3) Sızan makrofajlar, Th2 ve Tc2 hücreleri tarafından ifade edilen IL4 ve IL13'e yanıt olarak bir anti-inflamatuar M2 fenotipini benimser [82]. TGF-'nin devam eden aktivasyonu, bir M2a fenotipinden hasarlı böbrek (MMT) içindeki miyofibroblastlara makrofaj geçişini tetikler[38,39,66-69]. Bu MMT'den türetilen miyofibroblastlar, ECM'nin birikmesini ve birikmesini indükler ve ardından gelişimini teşvik eder.böbrek fibrozu[38,39,43]. (4)Bu işlem sırasında, iki alt kümeCD8 artı T hücreleri, Tcl ve Tc2 hücreleri, M2a hücrelerinin Th2 hücrelerinin neden olduğu aşırı polarizasyonunu önleyebilen Th2 hücrelerinin farklılaşmasını inhibe etmek için IFN-y salgılar [34]. (5) Tc1 ve Tc2 hücreleri, fibroblast apoptozunu indüklemek için sitotoksisite ile ilgili faktörleri salgılayabilir ve ardından miyofibroblastların genişlemesini baskılayabilir.
cistanche erkek faydaları
9. Sonuçlar
Daha önceki araştırmamız şunu ortaya koydu:CD8 artı T hücreleritüm böbrek iltihabına katılır vefibrozsırasında miyofibroblast birikimini işlemek ve azaltmakböbrekfibroziki şekilde:(1)IFN-y-üretenCD8 artı T hücreleriinflamasyonu kontrol etmek için CD4 artı T hücrelerinin Th2 hücrelerine farklılaşmasını azaltmak vefibroz. (2) CD11ctCD8 artı T hücreleritıkalı böbreklerde fibroblast apoptozu indükleyebilir. önlenmesi ve tedavisi için faydalı olabilir.böbrek fibrozufarklı fibrogenez dönemlerinde CD8T hücrelerinin sayısını ve işlevini düzenlemek. etkisi hakkında daha fazla ve daha fazla araştırmaCD8 artı T hücreleriböbrek iltihabını düzenlemek ve hafifletmek içinfibrozgerekli olacak.
Referanslar
1. Kurzhagen, JT;Dellepiane,S.Cantaluppi, V.; Rabb, H.AKI: KBH gelişimi ve ilerlemesi için giderek daha fazla tanınan bir risk faktörü. J.Nephrol.2020, 33, 1171-1187. [CrossRef] [PubMed]
2. Chen, GY;Nunez, G.Steril inflamasyon: Hasarı algılama ve tepki verme.Nat.Rev.Immunol.2010,10,826-837. [CrossRef] [PubMed]
3.Chung, ACK;Lan, HY Böbrek Hasarında Kemokinler. .am. Soc.Nephrol.2011,22,802-809.[CrossRef][PubMed]
4. Ratliff, BB; Rabadi, MM; Vasko, R.; Yasuda, K.; Goligorsky, Sınırsız MS Habercileri: AKI'de sistemik inflamatuar yanıtın aracıları. J.Amm. Soc. Nephrol.2013, 24,529-536. [CrossRef] [PubMed]
5. Robertson, H.; Ali, S.; McDonnell, BJ; Burt, AD; Kirby, JA Kronik renal allogreft disfonksiyonu: T hücre aracılı tübüler epitelin mezenkimal hücre geçişine rolü. J.Am.Soc. Nephrol.2004,15, 390-397. [CrossRef][PubMed]
6. Kitagawa, K.; Vada, T; Furuichi, K.; Haşimato, H.; Ishiwata, Y: Asano, M.; Takeda, M.; Kuziel, WA; Matsushima, K.; Mukaida N.; et al. CCR2'nin blokajı ilericiliği iyileştirirfibrozböbrekte. Ben. J. Pathol.2004,165, 237-246. [Çapraz Referans]
7. Eis, V.; Luckow, B.; Vielhauer et al. Kemokin Reseptörü CCR1 Ama CCR5 Değil, Lökosit Alımına ve Sonrasına Aracılık Ediyorböbrek fibrozuTek Taraflı Üreteral Obstrüksiyon sonrası. J. Am. Soc. Nephrol.2004,15, 337-347. [Çapraz Referans]
8. P Anders, HJ; Vielhauer, V; Frink, M; Linde Y ve diğerleri, Bir kemokin reseptörü CCR-1 antagonistiböbrek fibrozutek taraflı üreter ligasyonundan sonra. J. Clin. Araştırın. 2002, 109,251-259. [Çapraz Referans]
9. Tapmeier, TT; Korku, A.; Brown, K.; Chowdhury, P; Çuvallar, SH; Sheerin, NS; Wong, CD4 artı T hücrelerinin W.Pivotal rolüböbrek fibrozuüreter obstrüksiyonu sonrası. Böbrek İnt. 2010, 78, 351-362. [Çapraz Referans]
10. Niedermeier, M;Reich, B.∶Gomez, MR;Denzel, A.; Schmidbauer, K.;Göbel,N.;Talke, Y.;Schweda, F;Mack, M. CD4 artı T hücreleri, Grl artı monositlerin fibrositlere farklılaşmasını kontrol eder. Proc. Natl.Acad.Sci.USA 2009, 106, 17892-17897. [Çapraz Referans]
11. Liu, L.; Kou, P; Zeng, Q.; Pei, G.; Li Y; Liang, H; Xu, G.; Chen, S.CD4 plus T Lenfositler, Özellikle Th2 Hücreleri, Progresyona Katkı Sağlarböbrek fibrozu. Ben. J. Nephrol.2012, 36, 386-396. [Çapraz Referans]
12. Peng, X.; Xiao, Z.; Zhang, J.; Li,Y.; Dong, Y; Du, J.IL-17A hem δ T hem de Th17 hücreleri tarafından üretilir.böbrek fibrozurenal obstrüksiyondan sonra RANTES aracılı lökosit infiltrasyonu yoluyla. I. Patol. 2015.235,79-89. [Çapraz Referans]
13. Dong, Y.; Yang, M.; Zhang, J.; Peng, X.; Cheng, J.; Cui, T.; Du, J. Depletion ofCD8 artı T HücreleriCD4 artı T Hücresinin İndüklediği Monositten Fibroblasta Geçişi şiddetlendirirböbrek fibrozu. I. İmmünol. 2016. 196.1874-1881. [Çapraz Referans]
14. Korn, T.; Betelli, E.; Oukka, M;Kuchroo, VKIL-17 ve Th17 Cells.Annu.Rev.Immunol.2009, 27, 485-517. [Çapraz Referans]
15. Do Valle Duraes, F;Lafont, A.;Beibel, M.;Martin, K.; Darribat, K.;Cuttat,R.; Waldt, A.; Naumann, U.; Wieczorek, G.; Galya, S.; et al. Bağışıklık hücresi çevre düzenlemesi, böbrek hasarı sırasında düzenleyici T hücreleri için koruyucu bir rol ortaya koymaktadır vefibroz.JCI Insight 2020,5. [Çapraz Referans]
16. Gondek, DC; Lu, LF; Quezada, SA; Sakaguchi, S.; Noelle, RJ Son teknoloji: CD4 artı CD25 artı düzenleyici hücreler tarafından temas aracılı baskılama, granzim B'ye bağlı, performanstan bağımsız bir mekanizma içerir. I. İmmünol. 2005,174,1783-1786.[ÇaprazRefl
17. Zheng, L.; Sharma, R.; Gaskin, F; Fu, SM; Ju, STA IL-2'nin düzenleyici T hücresi kontrol noktasının ötesinde organa özgü otoimmün inflamasyonda yeni rolü: Hem IL-2 nakavt hem de Fas mutasyonu, Scurfy farelerinin ömrünü farklı mekanizmalarla uzatır. J. Imunol.2007, 179, 8035-8041.[CrossRef]
18. Strauss,L.;Bergmann, C.;Whiteside,TL İnsan dolaşımdaki CD4 artı CD25highFoxp3 artı düzenleyici T hücreleri, Fas aracılı apoptoz yoluyla otolog CD8 artı yanıt veren hücreleri değil, CD4 artı öldürür.J.Immunol.2009,182, {{9 }}.[ÇaprazRef]
Not:yukarıdakiler tam bir referans listesi değildir
