Cistanche Deserticola'nın Etkili Maddesi, Pankreatik Adenokarsinom Hücre Büyümesi Echinacoside'ın Yolu Nedir?

İletişim:joanna.jia@wecistanche.com

Ekinakozit, mitojenle aktive olan protein kinaz yolu yoluyla apoptozu indükleyerek pankreas adenokarsinom hücre büyümesini baskılar

WEI WANG, JINBIN LUO, YINGHUI LIANG ve XINFENG LI

Soyut.

Geleneksel Çin tıbbından elde edilen doğal ürünlerin klinik uygulaması, kanser kemoterapötiklerinde dikkat çekmiştir.Ekinakozit(ECH), feniletanoidlerden biri olup,cistanchesalsa (bir Çin bitkisel ilacı), merkezi sinir sistemi üzerinde doku koruyucu ve anti-apoptotik etkilere sahiptir. Bununla birlikte, olup olmadığı büyük ölçüde belirsizliğini koruyor.Ekinakozit tümör baskılayıcı aktiviteye sahiptir. Bu çalışmada, gösterilmiştir ki,Ekinakozitreaktif oksijen türlerinin üretimini ve mitokondriyal membran potansiyelinin bozulmasını indükleyerek pankreas adenokarsinom hücrelerinin proliferasyonunu belirgin şekilde inhibe edebilir ve böyleceapoptoz. Ayrıca, açıklığa kavuşturuldu kiEkinakozitMAPK aktivitesini modüle ederek tümör hücresi büyümesini baskılar. Sonuç olarak, bu çalışma ECH'nin kanser gelişimini önlemede yeni bir işlevini ortaya koymakta veEkinakozit kanser için potansiyel bir kemoterapötik strateji olabilir.

Cistanche'de ekinakozit azaltmakpankreas adenokarsinomu hücre büyümesi

giriiş

Kanser hayatı tehdit eden bir hastalıktır ve dünya çapında önde gelen ölüm nedenlerinden biridir. Kanser hücreleri inhibe ile karakterize edilirapoptoz, kontrolsüz büyüme ve çoğalma ve metastaz (1). Genellikle genetik değişikliklerle başlatılan kanser gelişimi, karmaşık bir sinyal ağı oluşturan onkojenik proteinler ve tümör baskılayıcılar arasındaki etkileşimleri içeren karmaşık bir süreçtir. Örneğin, Myc onkogeninin çeşitli kanser türlerinde amplifiye olduğu veya aşırı eksprese edildiği bulunmuştur ve Myc ile kodlanmış onkoprotein, hücre döngüsü ilerlemesini teşvik ederek, hücre büyümesini uyararak ve anjiyogenezi indükleyerek tümör oluşumunu teşvik edebilir (2). Bununla birlikte, Myc tarafından tetiklenen onkojenik sinyaller, onkojenik E3-ligaz fare çift dakika (MDM)2-aracılı p53 bozulmasını azaltan tümör baskılayıcı ARF'nin indüklenmesi yoluyla p53 tümör baskılayıcı yolunu aktive edebilir ( 3). Bu, hücrelerin habis dönüşümden korunmasını sağlayan, otomatik olarak düzenlenen, kendini koruyan bir mekanizmadır. Özellikle, p53, transkripsiyonel olarak aktive ederek Myc aktivitesini baskılayabilir, örneğin translasyon susturma (4,5) için Myc mRNA'yı hedefleyen miR-145, böylece bir negatif geri besleme düzenleyici döngü oluşturur.

Kanseri tedavi etmenin en basit ve etkili stratejisi kanserli hücreleri öldürmektir. Sisplatin (6), aktinomisin D (7) ve adriamisin (8) gibi yaygın olarak kullanılan antikanser ilaçlarının, apoptozu teşvik ederek tümör büyümesini engellediği gösterilmiştir. Son zamanlarda, artan kanıtlar, bitkilerden, özellikle geleneksel Çin tıbbında (TCM) kullanılan tıbbi bitkilerden elde edilen bir dizi doğal ürün ve türevin, kanser hücrelerinin apoptozunu indükleyerek tümör baskılayıcı bir işlev sergilediğini ve klinik uygulama potansiyeline sahip olduğunu göstermiştir. kanser tedavisinde (9). Örneğin, TCM'den izole edilen doğal antrakinon emodin, Radix rizom Rhei, çok sayıda kanser hücresinin büyümesini baskılayabilir(10,11). Çin 'mutlu ağacı' Camptotheca acuminate'den türetilen kamptotesin, topo I aracılı iplik kopmalarını takiben DNA ligasyonunu engelleyen değerli bir doğal üründür (12). İlerlemiş meme kanserli toplam 729 hastayı içeren bir başka geriye dönük popülasyona dayalı kohort çalışmasında, TCM tedavisinin kanser tedavisine katkıda bulunabileceği öne sürülmüştür. Bu kohortun 115'i TCM kullanıcısıydı, 614'ü TCM kullanmıyordu. Çok değişkenli analiz, kullanmayanlarla karşılaştırıldığında, TCM kullanımının tüm nedenlere bağlı ölüm riskini önemli ölçüde azalttığını göstermiştir (13). Yukarıda bahsedilen tüm bulgular, TCM'nin kanser tedavisinde kullanılabilecek önemli bir tamamlayıcı ve alternatif ilaç olduğunu göstermiştir.

Ekinakozit(ECH) köklerinden izole edilmiş bir feniletanoiddir.CistanchesSalsa, antiserum ve anti-yorgunluk ajanı olarak kullanılan önemli bir ham ilaç olan bir Çin bitkisel ilacıdır (14). Birkaç feniletanoidin serbest radikal süpürücü özelliklere sahip olduğu ve oksidatif stres kaynaklı toksik yaralanmalara karşı koruma sağladığı bulunmuştur (15). Ayrıca biyolojik özellikleri daha fazlaEkinakozitberi açıklığa kavuşturulmuştur. Örneğin, ECH, akut akciğer hasarı olan farelerde artan inflamatuar sitokin seviyelerini kurtarabilir ve akciğer histopatolojik anormalliklerini iyileştirebilir (16,17). Ayrıca,Ekinakozit Parkinson hastalığının murin modellerinde sinir dokusu üzerinde koruyucu etkileri olduğu ve davranış bozukluklarını iyileştirdiği gösterilmiştir (18). Özellikle, ECH'nin hücre proliferasyonunu desteklediği ve inhibe ettiği bulunmuştur.apoptozfare bağırsak epitelyal MODE-K hücrelerinde (19). Ancak şimdiye kadar, kanser önlemede ECH'nin potansiyel rolüne daha az ilgi gösterildi.

Bu çalışmada, olup olmadığı araştırıldı.Ekinakozit tedavi, tümör hücresi büyümesini ve proliferasyonunu etkiler veEkinakozitapoptozu indükler, reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimini yükseltir ve mitokondriyal membran potansiyelini (MMP) azaltır ve sonuç olarak tümör hücresi büyümesini baskılar. Ayrıca, bu çalışma, ECH aracılı hücre büyümesi inhibisyonundan sorumlu moleküler mekanizmaları tanımlamayı amaçladı.

Malzemeler ve yöntemler

Hücre çizgisi, reaktif ve antikorlar.

SW1990 pankreas adenokarsinom hücreleri (ATCC, Manassas, VA, ABD), yüzde 10 fetal sığır serumu, 50 U/ml penisilin ve 0,1 mg/ml streptomisin ile desteklenmiş Dulbecco'nun modifiye Eagle ortamında 37°C'de kültürlendi. yüzde 5 CO2 ile nemlendirilmiş atmosfer.EkinakozitJrdun Biotechnology Corp.'tan (Shanghai, China) satın alındı. AKT, P-AKT, ERK, P-ERK, JNK, p-JNK, P38, p-P38 ve GAPDH'ye karşı antikorlar, Cell Signaling Technology'den (Danvers, MA, ABD) satın alındı; anti-Bax ve anti-Bcl-2, Santa Cruz Biotechnology Inc.'den (Santa Cruz, CA, ABD) satın alındı; ve Caspase karşıtı-3 Abcam'dan (Şanghay, Çin) satın alındı.

Hücre canlılığı tahlili.

Tümör hücresi büyüme oranını değerlendirmek için, üreticinin talimatlarına göre Hücre Sayım kiti{{0}} (CCK-8; Dojindo Molecular Technologies, Rockville, MD, ABD) kullanıldı. Hücre süspansiyonları, 96-kuyulu kültür plakalarında 0, 12, 24, 48 veya 72 saat boyunca ECH tedavisi ile oyuk başına 5,000 hücrede tohumlandı. Hücre büyümesi inhibisyonu, CCK‑8 kitinden WST-8 reaktifinin her kuyuya yüzde 10'luk bir nihai konsantrasyonda eklenmesiyle belirlendi ve numunelerin absorbansı bir mikroplaka okuyucu (Multiskan MK3; Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA, ABD).

Hoechst 33342 boyama.

Hücreler (yüzde 60 izdiham), 1 µg/ml'lik son konsantrasyonda Hoechst 33342 (Beyotime Biyoteknoloji Enstitüsü, Haimen, Çin) ile işlendi, 37°C inkübatörde 15 dakika inkübe edildi, iki kez fosfat tamponlu salin ile yıkandı, sabitlendi Oda sıcaklığında 30 dakika boyunca yüzde 4 paraformaldehit içinde ve slaytlara monte edildi. Hücre çekirdeklerinin morfolojik değişiklikleri bir floresan mikroskobu (Olympus BX51, Melville, NY, ABD) altında gözlemlendi. Normal çekirdekler yuvarlaktı ve açık mavi boyanırken, apoptotik çekirdekler küçüldü ve parlak mavi boyandı.

Floresanla etkinleştirilmiş hücre sıralama (FACS) analizleri.

değerlendirilmesi içinapoptoz, floresan izotiyosiyanat (FITC)-Annexin VapoptozTespit kiti (BD Biosciences, Şangay, Çin) üreticinin talimatlarına göre kullanıldı. Kısaca, 5x104 hücre buz gibi soğuk PBS ile yıkandı, 0.1 ml bağlama tamponu (Beyotime Biyoteknoloji Enstitüsü) içinde yeniden süspanse edildi ve 10 ml FITC-konjuge Annexin V (10 mg/ml) ve 10 ml ile boyandı. ml propidyum iyodür (PI) (50 mg/ml). Karanlıkta oda sıcaklığında 15 dakika inkübasyonun ve 400 ml bağlama tamponunun eklenmesinin ardından hücreler bir akış sitometresi (C6; BD Biosciences, Şanghay, Çin) ile analiz edildi.

Reaktif oksijen türlerinin (ROS) ölçümü.

ROS üretimini değerlendirmek için üreticinin talimatlarına göre Reaktif Oksijen Türleri Test Kiti (Vigorous Biotechnology, Beijing, China) kullanıldı. Kısaca, hücreler (yüzde 80 izdiham) toplandı ve dihidroetidyum (DHE) çözeltisi (Beyotime Biyoteknoloji Enstitüsü) ile boyamadan önce PBS ile yıkandı. Hücreler daha sonra akış sitometrik analizleri ile analiz edildi.

Mitokondriyal membran potansiyelinin (MMP) ölçümü.

MMP'deki değişiklikleri saptamak için bir tetrametilrodamin metil ester (TMRM) Test kiti (ImmunoChemistry Technologies, Bloomington, MN, ABD) kullanıldı. Kısaca, hücreler (yüzde 80 izdiham) toplandı, PBS ile yıkandı ve 37°C'lik bir inkübatörde 15-20 dakika boyunca TMRM ile boyandı. Hücreler daha sonra bir kez PBS ile yıkandı ve akış sitometrik analizlerine tabi tutuldu.

İmmünoblotlama analizleri.

Hücreler (yüzde 80 izdiham) toplandı ve 50 mM Tris-HCl, pH 7.4; 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, yüzde 1 NP‑40, yüzde 1 sodyum deoksikolik asit ve yüzde 0.1 SDS ve yeni eklenen proteazom inhibitörleri. Daha önce tarif edildiği gibi immünoblotlama analizi için eşit miktarlarda berrak hücre lizatı kullanıldı (20).

İstatistiksel analiz.

Nicel veriler ortalama ± standart sapma olarak ifade edilir. İstatistiksel farklılıklar, istatistiksel SPSS 15.0 yazılımı kullanılarak eşleştirilmemiş Student t testi ile değerlendirildi. P<0.05 was="" considered="" to="" indicate="" a="" statistically="" significant="">

Sonuçlar

Ekinakozit tümör hücresi büyümesini baskılar. olduğu bildirilse deEkinakozit engelleyerek koruyucu bir rol sergiler.apoptozve nöronal ve bağırsak epitel hücreleri (16-19) gibi somatik hücrelerdeki inflamatuar sinyaller için ECH'nin kanserli hücre büyümesini ve proliferasyonunu kontrol edip etmediği belirsizliğini koruyor. Bunu test etmek için, derece II pankreas adenokarsinomundan türetilen SW1990 hücrelerinin, Şekil 1'de gösterildiği gibi titre edilmiş ECH dozları ile tedavi edilmesiyle bir hücre hayatta kalma tahlili yapıldı. Özellikle, ECH'nin bir dozda tümör hücresi proliferasyonunu önemli ölçüde geciktirdiği gösterildi. 5-günlük bir kültür periyodu boyunca bağımlı bir şekilde (Şekil 1).

Ekinakozit apoptozu tetikler. kaybı olarakapoptozpankreas kanseri hücrelerinin kontrolsüz çoğalmasının altında yatan başlıca nedensel mekanizmalardan biri olduğu için (21) bu çalışma, ECH'nin apoptozu tetikleyip tetiklemediğini belirlemek için bir dizi deney gerçekleştirdi. İlk olarak, tümör hücrelerinin çekirdeklerinin Hoechst 33342 ile boyanmasıyla, ECH'ninapoptozdoza bağlı bir şekilde (Şekil 2A). Ek olarak, ty'nin apoptotik etkisini daha fazla doğrulamak için Annexin V/PI boyaması kullanılarak FACS analizleri yapıldı.Ekinakozit (Şekil 2B). Apoptotik hücrelerin ortalama yüzdesi, normal kültür koşulları altında yüzde 1.1 iken, bu yüzde, doza bağlı bir şekilde ECH tedavisine yanıt olarak önemli ölçüde yüzde 10.6, 21.4 ve 51,3'e yükseldi (Şekil 2C). Bu sonuçlar, Şekil 1'de gösterilen hücre canlılığı tahlili ile birlikte şunu göstermektedir:Ekinakozittedavi, tümör hücrelerinin proliferasyonunu tetikleyerek baskılar.apoptoz.

Ekinakozit reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimini teşvik eder. Doksorubisin ve sisplatin gibi çeşitli kanser kemoterapötik ilaçlarının, fizyolojik ve patolojik koşullar altında apoptoz indüksiyonunda çok önemli bir rol oynayan güçlü ROS üreticileri olduğu gösterilmiştir (22). Böylece ECH tedavisinin ROS üretimini de düzenleyip düzenleyemediği araştırıldı. Bunu test etmek için, ROS üretimini değerlendirmek için bu çalışmada DNA ile interkalasyon yapan etidyum oluşturmak üzere oksitlenebilen DHE kullanıldı. Diğer antikanser ilaçları gibi,Ekinakozit ayrıca ECH tedavisi üzerine artan floresan yoğunluğunun gösterdiği gibi doza bağlı bir şekilde ROS üretimini uyarır (Şekil 3).

EkinakozitMMP'yi azaltır. Mitokondriyal disfonksiyonun apoptoz indüksiyonunda rol oynadığı gösterilmiştir. Mitokondriyal geçirgenlik geçiş gözeneklerinin açılmasının, transmembran potansiyelinin depolarizasyonunu ve proapoptotik faktörlerin salınımını indüklediği gösterilmiştir (23). Bu nedenle, olup olmadığı test edildiEkinakozit TMRM floresansının yoğunluğu membran potansiyeli ile orantılı olduğundan, iyi bilinen bir yaklaşım olan bir TMRM testi gerçekleştirerek tümör hücrelerinde MMP kaybına neden olabilir. Gösterildi kiEkinakozit tedavi, doza bağlı bir şekilde MMP'yi önemli ölçüde azaltır (Şekil 4).

Ekinakozit AKT sinyalleri değil, mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) aracılığıyla tümör hücresi büyümesini kontrol eder. Moleküler temeli daha fazla araştırmak içinEkinakozit-aracılı tümör hücresi ölümü, hücre sağkalımını ve ölümünü kontrol eden MAPK ve AKT (24,25) gibi birkaç hayati sinyal yolunun aktivitesi incelendi. MAPK'ler, hücre dışı sinyalle düzenlenen kinazlar (ERK'ler), c-Jun NH2-terminal kinaz (JNK'ler) ve üç aracılığıyla aktive edilen p38 ailesi üyeleri dahil olmak üzere evrimsel olarak korunmuş, prolin yönelimli Ser/Thr protein kinazlarıdır. - katmanlı kinaz sinyalleşme basamakları (26,27). Bu çalışmada, MAPK ve AKT'nin ekspresyonu ve bunların aktive fosforile formları değerlendirildi ve ortaya çıktı.Ekinakozit JNK ve ERK1/2 aktivitesini belirgin şekilde bastırır, ancak p38 aktivitesini arttırır (Şekil 5). Özellikle hücre proliferasyonu için kritik öneme sahip olan AKT aktivitesinin ECH tedavisinden etkilenmediği gösterilmiştir (Şekil 5). Ek olarak, ECH tedavisinin, Şekil 2 ile tutarlı olan Bcl-2 ifadesini azaltırken (Şekil 5) Bax ve Kaspaz-3 ifadesini yükselttiği gösterilmiştir.EkinakozitMAPK yolu aracılığıyla tümör hücresi apoptozunu tetikler.

cistancheekinakozitanti-apoptoza

Tartışma

Bildiğimiz kadarıyla, bu, bunu gösteren ilk çalışmadır.Ekinakozit tetikleyerek tümör baskılayıcı bir işlevi vardır.apoptoz(Şekil 2), ROS üretimini teşvik eder (Şekil 3) ve mitokondriyal membran potansiyel depolarizasyonunu indükler (Şekil 4), sonuç olarak tümör hücresi büyümesinin inhibisyonuna yol açar (Şekil 1). Ayrıca, ECH aracılı tümör hücresi ölümünün moleküler temelinin, MAPK sinyal yolaklarını düzenleyerek meydana geldiği gösterilmiştir (Şekil 5). Bu bulgular, ECH'nin tümör oluşumunu önlemede yeni bir işlevi olduğunu göstermektedir ve bu nedenle kanser tedavisi için aday bir ajan olabileceğini düşündürmektedir.

Antikanser ilaçların çoğu, tümör hücresi apoptozunu, yaşlanmasını ve/veya hücre döngüsü durmasını indükleyebilir, bu da tümör hücresi büyümesi ve çoğalmasının inhibisyonuna yol açar. Hücre döngüsü durması, replikatif DNA sentezini veya mitozunu başlatmadan önce hücrelerin hasarlı DNA'yı onarmasına izin veren hafif stres sinyallerine hücresel bir yanıttır, oysa apoptoz ve yaşlanma (kalıcı hücre döngüsü durması), onarılamaz veya kötü huylu hücreleri ortadan kaldıran stres sinyallerine yanıt olarak meydana gelir( 28,29). Bu nedenle sadece apoptotik etkiEkinakozit kanserli hücrelerin öldürülmesi, bir antikanser ajanının potensini değerlendirmek için önemli bir kriter olduğundan, bu çalışmada tümör hücreleri üzerindeki etkisi değerlendirildi. Özellikle, ECH'nin, tümör baskılayıcı p53 (30) tarafından transkripsiyonel olarak aktive edilen proapoptotik bir gen olan Bax'ın (Şekil 5) ekspresyonunu indüklediği gösterilmiştir. Bu nedenle, olup olmadığını test etmeye değerEkinakozit p53 sinyal yolunu aktive edebilir. Eğer öyleyse, ECH ayrıca p53-bağımlı hücre döngüsü durması, yaşlanma, apoptoz veya otofaji ortaya çıkarabilir. Bu çalışmada, SW1990 pankreas adenokarsinom hücre hattında ECH'nin tümör baskılayıcı işlevi aydınlatılmıştır. Bununla birlikte, daha fazla pankreas kanseri hücre dizisini gözlemleyen ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Onkojenik protein RAS ve tümör baskılayıcı p53'teki mutasyonların pankreas kanseri gelişimi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (31); bununla birlikte, SW1990 hücre çizgisi, IARC p53 veri tabanına göre herhangi bir p53 mutasyonu barındırmamaktadır.Ekinakozit farklı p53 mutasyonlarına sahip diğer pankreas kanseri hücre dizilerinin büyümesini ve proliferasyonunu etkileyebilir. Ek olarak, ECH'nin apoptozu teşvik edip edemediğini ve diğer tümör türlerinin büyümesini engelleyip engellemediğini belirlemek ilginç olacaktır.

neden olduğu ROS yükselmesi ve MMP azalması,Ekinakozit tedavisinde önemli olduğu gösterilmiştir.apoptozindüksiyon (22). Ek olarak, ROS'un, MMP'nin bozulması nedeniyle apoptozda bir ara ürün olan sitokrom c'nin salınmasına katkıda bulunan mitokondriyal gözeneklerin oksidasyonunu indükleyebildiği bulunmuştur (22). Bu nedenle, ECH'nin ROS'un indüklenmesi yoluyla dolaylı olarak MMP'yi bozup bozmadığı henüz belirlenmemiştir. Ayrıca, ROS ile tetiklenen oksidatif stresin, p53, NF-KB, HIF'ler ve PI3K (32) dahil olmak üzere sayısız hücre büyümesini kontrol eden sinyalin modüle edilmesinde rol oynadığı gösterilmiştir (32). ECH'nin bu önemli sinyal yollarını düzenleyip düzenlemediği ve eğer öyleyse nasıl düzenlediği henüz belirlenmemiştir. Özellikle oksidatif stres, merkezi sinir sisteminin yüksek oksijen tüketimi, zayıf antioksidan sistemleri ve terminal-farklılaşma özellikleri nedeniyle çeşitli nörodejeneratif hastalıklara neden olur (33). Bununla birlikte, birkaç çalışma göstermiştir kiEkinakozitsinir dokusu üzerinde koruyucu ve anti-apoptotik etkileri vardır. Bu bağlamda, ECH'nin terminal farklılaşmış sinir hücrelerinde ROS üretimini azaltabileceğini varsaymak mantıklıdır. Bu nedenle, ECH tarafından ROS üretiminin düzenlenmesinin hücre farklılaşma durumuna bağlı olup olmadığı da belirlenmeye devam etmektedir. Dolayısıyla, diğer çalışmalarla birlikte mevcut sonuçlar, yaygın olarak kullanılan TCM olan ECH'nin sadece nörodejeneratif hastalıkların tedavisi için değil, aynı zamanda malign karsinomların tedavisi için de önemli bir kemoterapötik strateji olabileceğini ortaya koymaktadır.

Son zamanlarda kanser tedavisinde TCM kullanımı giderek daha fazla ilgi görmeye başlamıştır. TCM'de kullanılan tıbbi bitkilerden elde edilen doğal ürünlerin potansiyeli batı dünyasında bile bilim camiası tarafından kabul görmüştür (9). Sonunda kanser tedavisi için etkili ve güvenli ilaçların geliştirilmesine yol açabilecek bu doğal ürünlerin altında yatan etki mekanizmalarını aydınlatmak için çaba gösterilmesi gerekmektedir.

Sonuç olarak, bu çalışma tümör inhibitör fonksiyonunu göstermiştir.Ekinakozit ve ayrıca moleküler temeli detaylandırırEkinakozitaracılı tümör baskılanması, bu nedenle potansiyel klinik uygulamasını düşündürür.Ekinakozit kanser tedavisinde.

ekinakozitcistanche'de

Teşekkür

Bu çalışma, FMU'nun Temel Bilimsel Araştırma Programı (hibe no. 09ZD014) tarafından finanse edildi ve desteklendi. Yazarlar, makaleyi düzenleme konusunda yardım için Biomedworld'e (Şanghay, Çin) teşekkür etmek isterler.

İtibarenEkinakozitindükleyerek pankreas adenokarsinom hücre büyümesini baskılarapoptozWEI WANG, JINBIN LUO, YING HUI LIANG ve XINFENG LI tarafından mitojenle aktive olan protein kinaz yolu aracılığıyla

---MOLEKÜLER TIP RAPORLARI 13: 2613-2618, 2016 DOI: 10.3892/mmr.2016.4867

Referanslar

1. Hanahan D ve Weinberg RA: Kanserin ayırt edici özellikleri: Yeni nesil. Hücre 144: 646-674, 2011.

2. Alderton GK: Transkripsiyon: MYC'nin transkripsiyonel etkileri. Nat Rev Kanser 14: 513, 2014.

3. Zindy F, Eischen CM, Randle DH, Kamijo T, Cleveland JL, Sherr CJ ve Roussel MF: ARF tümör baskılayıcı yoluyla Myc sinyali, p53-bağımlılığı düzenlerapoptozve ölümsüzleştirme. Genler Dev 12: 2424-2433, 1998.

4. Sachdeva M, Zhu S, Wu F, Wu H, Walia V, Kumar S, Elble R, Watabe K ve Mo YY: p53, tümör baskılayıcı miR-145 indüksiyonu yoluyla c-Myc'yi bastırır. Proc Natl Acad Sci USA 106: 3207-3212, 2009.

5. Liao JM, Cao B, Zhou X ve Lu H: Hedef mikroRNA'ları aracılığıyla p53 işlevlerine ilişkin yeni bilgiler. J Mol Cell Biol 6: 206-213, 2014.

6. Zamble DB ve Lippard SJ: Kanser kemoterapisinde sisplatin ve DNA onarımı. Trendler Biochem Sci 20: 435-439, 1995.

7. Kleeff J, Kornmann M, Sawhney H ve Korc M: Actinomycin D indüklerapoptozve pankreas kanseri hücrelerinin büyümesini engeller. Int J Kanser 86 399-407, 2000.

8. Tacar O, Sriamornsak P ve Dass CR: Doksorubisin: Antikanser moleküler etki, toksisite ve yeni ilaç dağıtım sistemleri hakkında bir güncelleme. J Pharm Pharmacol 65: 157-170, 2013.

9. Efferth T, Li PC, Konkimalla VS ve Kaina B: Geleneksel Çin tıbbından akılcı kanser tedavisine. Trendler Mol Med 13: 353-361, 2007.

10. Yim H, Lee YH, Lee CH ve Lee SK: Rheum palmatum'un rizomlarından izole edilen bir antrakinon türevi olan Emodin, rekabetçi bir inhibitör olarak kazein kinaz II'nin aktivitesini seçici olarak inhibe eder. Planta Med 65: 9-13, 1999.

11. Zhang L, Chang CJ, Bacus SS ve Hung MC: HER-2/neu-aşırı eksprese eden meme kanseri hücrelerinin emodin tarafından baskılanmış transformasyonu ve indüklenmiş farklılaşması. Cancer Res 55: 3890-3896, 1995.

12. Pommier Y: Topoizomeraz I inhibitörleri: Kamptotesinler ve ötesi. Nat Rev Kanser 6: 789-802, 2006.

13. Lee YW, Chen TL, Shih YR, Tsai CL, Chang CC, Liang HH, Tseng SH, Chien SC ve Wang CC: Yardımcı geleneksel Çin tıbbı tedavisi, ilerlemiş meme kanserli hastalarda sağkalımı iyileştirir: Toplum temelli bir çalışma. Yengeç 120: 1338-1344, 2014.

14. Xiong Q, Hase K, Tezuka Y, Namba T ve Kadota S: Acteoside inhibe ederapoptozD-galaktozamin ve lipopolisakkarit kaynaklı karaciğer hasarında. Life Sci 65: 421-430, 1999.

15. Gao JJ, Igarashi K ve Nukina M: Caryopteris incana'da fenilpropanoid glikozitlerin radikal süpürücü aktivitesi. Biosci Biotechnol Biochem 63: 983-988, 1999.

16. Zhang Y, Xing J, Ai T, Wen T, Guan L ve Zhao J: Korumaekinakozitsıçanlarda oleik asidin neden olduğu akut akciğer hasarına karşı. Free Radic Res 41: 798-805, 2007.

17. Li X, Gou C, Yang H, Qiu J, Gu T ve Wen T:Ekinakozitinhibisyonu yoluyla farelerde D-galaktozamin artı lipopolisakkarit kaynaklı akut karaciğer hasarını iyileştirirapoptozve iltihaplanma. Scand J Gastroenterol 49: 993-1000, 2014.

18. Zhao Q, Gao J, Li W ve Cai D: Nörotrofik ve nöro-kurtarma etkileriEkinakozitParkinson hastalığının subakut MPTP fare modelinde. Beyin Res 1346: 224-236, 2010.

19. Jia Y, Guan Q, Guo Y ve Du C:Ekinakozithücre proliferasyonunu uyarır ve dönüştürücü büyüme faktörü-1 ekspresyonunun yukarı regülasyonu yoluyla bağırsak epitelyal MODE-K hücrelerinde hücre apoptozunu önler. J Pharmacol Sci 118: 99‑108, 2012.

20. Liao P, Wang W, Shen M, Pan W, Zhang K, Wang R, Chen T, Chen Y, Chen H ve Wang P: EBP2 ve c-Myc arasındaki pozitif bir geri besleme döngüsü, rDNA transkripsiyonunu, hücre çoğalmasını, ve tümörijenez. Hücre Ölümü Dis 5: e1032, 2014.

21. Westphal S ve Kalthoff H: Apoptoz: Pankreas kanserindeki hedefler. Mol Kanser 2: 6, 2003.

22. Simon HU, Haj-Yehia A ve Levi-Schaffer F: Reaktif oksijen türlerinin (ROS)apoptozindüksiyon.apoptoz5: 415-418, 2000.

23. Ly JD, Grubb DR ve Lawen A: Apoptozda mitokondriyal membran potansiyeli (delta psi(m)); bir güncelleme.apoptoz8: 115-128, 2003.

24. Munshi A ve Ramesh R: Mitojenle aktive olan protein kinazlar ve radyasyon yanıtındaki rolleri. Genler Kanser 4: 401-408, 2013.

25. Abraham AG ve O'Neill E: kanserde p53'ün PI3K/Akt aracılı düzenlemesi. Biochem Soc Trans 42: 798-803, 2014.

26. Tournier C: Kanserde JNK Sinyalinin 2 Yüzü. Genler Kanser 4: 397-400, 2013.

27. Koul HK, Pal M ve Koul S: Katı tümörlerde p38 MAP kinaz sinyal iletiminin rolü. Genler Kanser 4: 342-359, 2013.

28. Brady CA ve Attardi LD: bir bakışta p53. J Cell Sci 123: 2527-2532, 2010.

29. Carvajal LA ve Manfredi JJ: Tümör baskılayıcı p53'ün yol-yaşam ya da ölüm kararlarında bir başka çatal. EMBO Temsilcisi 14: 414-421, 2013.

30. Miyashita T ve Reed JC: Tümör baskılayıcı p53, insan Bax geninin doğrudan bir transkripsiyonel aktivatörüdür. Hücre 80: 293-299, 1995.

31. Morton JP, Timpson P, Karim SA, Ridgway RA, Athineos D, Doyle B, Jamieson NB, Oien KA, Lowy AM, Brunton VG, ve diğerleri: Mutant p53, pankreas kanserinde metastazı yönlendirir ve büyüme durması/yaşlanmanın üstesinden gelir. Proc Natl Acad Sci USA 107: 246-251, 2010.

32. Schieber M ve Chandel NS: Redoks sinyalleme ve oksidatif streste ROS işlevi. Curr Biol 24: R453-R462, 2014.

33. Li J, OW, Li W, Jiang ZG ve Ghanbari HA: Oksidatif stres ve nörodejeneratif bozukluklar. Int J Mol Sci 14: 24438-24475, 2013.