ZBP1-Aracılı Nekroptoz: Mekanizmalar ve Terapötik Uygulamalar
Dec 20, 2023
Soyut:Hücre ölümü insan hastalıklarında temel bir patofizyolojik süreçtir. Ölüm reseptörlerinin aktivasyonu ve nekrozom oluşumuyla indüklenen, düzenlenmiş nekrozun bir türü olan nekroptozun keşfi, son on yılda hücre ölümü alanında büyük bir atılımı temsil etmektedir. Z-DNA bağlayıcı protein (ZBP1), başlangıçta doğuştan gelen bir inflamatuar yanıtı indükleyen, çift sarmallı bir DNA (dsDNA) sensörü olarak rapor edilen, interferon (IFN) indükleyen bir proteindir. Son zamanlarda ZBP1'in virüs enfeksiyonu sırasında önemli bir nekroptoz sensörü olduğu tanımlandı. Viral nükleik asidi ve reseptörle etkileşime giren protein kinaz 3'ü (RIPK3) iki alan aracılığıyla bağlar ve bir nekrozom oluşumunu indükler. Son çalışmalar ayrıca ZBP1'in viral olmayan enfeksiyonlarda nekroptozu indüklediğini ve benzersiz bir mekanizma ile nekrotik sinyal iletimine aracılık ettiğini bildirmiştir. Bu derleme, ZBP1'in keşfini ve nekroptozdaki yeni bulgularını vurguluyor ve yeni bir terapötik seçeneği temsil edebilecek farklı hücre ölümü türleri arasındaki çapraz karışmadaki kritik rolüne dair bir fikir veriyor.
cistanche bitkisi bağışıklık sistemini güçlendiriyor
Anahtar Kelimeler: ZBP1; PANoptoz; piroptoz; apoptoz; nekroptoz
1. Giriş
Hücre ölümü çeşitli hastalıklarda temel bir patofizyolojik süreçtir. Ölüm sürecinin türüne göre hücre ölümü iki ana gruba ayrılabilir: kesin ve genetik olarak kontrol edilen bir hücresel ölüm süreci olan programlanmış hücre ölümü (PCD) ve nekroz olarak da adlandırılan PCD olmayan. Geçtiğimiz yıllarda PCD'nin insan hastalıklarının ve bağışıklık tepkisinin gelişiminde önemli roller oynadığı gösterilmiştir [1]. Apoptoz, tanımlanan ilk programlanmış hücre ölüm yoludur [2,3]. Bu hücre ölümü esas olarak gelişim ve yaşlanma sürecinde meydana gelmekle birlikte, bağışıklık savunmasında çeşitli patolojik uyaranlar altında da ortaya çıkabilmektedir. Apoptoz meydana geldiğinde hücre büzülmesi, kromatinin yoğunlaşması, apoptozom oluşumu ve fagositoz görülür. Bu yolun yürütülmesinin Bcl-2 protein ailesi ve Sisteinil aspartik asit proteaz (Kaspaz) ailesi ile ilişkili olduğu düşünülmektedir [6,7].
Nekroz, apoptozun aksine, sitoplazmik şişme, membran yırtılması ve hücre içi içeriklerin salınması ile karakterize edilen, hücreler yaralandığında pasif ölümü ifade eder. Nekroptoz, reseptörle etkileşime giren protein (RIP) kinazlar (RIPK'ler) tarafından kontrol edilen düzenlenmiş nekrozun bir şeklidir [9]. Ancak apoptozu indükleyen tümör nekroz faktörü (TNF) yolunun belirli koşullar altında nekroptoz oluşumuna da aracılık edebildiği bulunmuştur (10). Ayrıca nekroptozla birlikte başka PCD yolakları da ortaya çıkabilir [11].
cistanche tubulosa-bağışıklık sistemini iyileştirir
Cistanche Enhance Immunity ürünlerini görüntülemek için buraya tıklayın
【Daha fazlasını isteyin】 E-posta:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Piroptoz, son yıllarda bulunan ve tipik inflamatuar hücre ölümünün bir türü olan yeni bir PCD türüdür. Çoğunlukla enfeksiyon hastalıklarında görülür (12). Morfolojik olarak membran gözeneklerinin oluşumu, plazma membranının kırılması ve hücre içeriğinin salınması piroptozda güçlü bir inflamatuar yanıta neden olur. İnflammasomlar, kaspaz ailesi üyelerini proinflamatuar sitokinler IL ve gaz fermin proteininin aktivasyonunu teşvik etmek için aktive eden piroptoz sürecinde önemli bir rol oynar. Son yıllarda, çeşitli PCD yolları arasında çapraz etkileşim olduğu ve bu süreçleri geniş ölçüde düzenleyebilecek temel faktörlerin keşfinin bir araştırma sıcak noktası olduğu bulunmuştur. ZBP1, yani Z-DNA bağlayıcı protein 1, başlangıçta tanımladığı genin adı olan DLM-1 olarak adlandırıldı. Bu, LFN veya lipopolisakkaritler (LPS) tarafından güçlü bir şekilde indüklenen tümörle ilişkili bir tür proteindir ve çalışma, ZBP1'in neoplazide konakçı yanıtında rol oynadığını ileri sürmüştür [14]. Sonraki çalışmalar, DLM-1'nin N-terminalinin, RNA1 (ADAR1) üzerinde etkili olan RNA düzenleyici enzim adenozin deaminaz ile aynı Z-DNA bağlama alanını (ZBD) içerdiğini bildirdi; bu da DLM-1'nin hücre içi bir DNA sensörü olarak görev yapabilir [15]. ZBP1'in ekspresyonu, diğer IFN'ler tarafından güçlü bir şekilde indüklenir ve DNA aracılı tip I IFN'nin ve diğer doğuştan gelen bağışıklıkla ilgili genlerin ekspresyonunu seçici olarak arttırır [16]. Buna göre, IFN düzenleyici faktörlerin (DAI) DNA'ya bağımlı bir aktivatörü olarak belirlendi; bu, ZBP1'in, doğuştan gelen bağışıklık tepkisinin DNA aracılı aktivasyonunda önemli bir rol oynadığını ortaya koydu. Patojenle ilişkili moleküler modelleri (PAMP'ler) ve hasarla ilişkili moleküler modelleri (DAMP'ler) hücre içi pro-inflamatuar sinyal iletimi ile birleştirir [17]. Nekroptoz açısından, ilk çalışmalar viral enfeksiyona odaklandı; bu, ZBP1'in viral RNA (vRNA) reseptörü olarak, ağırlıklı olarak nekroptoz ve inflamatuar yanıt yoluyla hücre ölümü yollarını tetiklediğini gösterdi [18]. Ek olarak, ZBP1'in önemli fonksiyonları SARS-CoV-2 enfeksiyonu [19], kanser [20] ve cilt iltihabı [21] dahil olmak üzere insan hastalıklarında da doğrulanmıştır.
2. ZBP1, Doğuştan Sensör
2.1. ZBP1'in Yapısı
ZBP1, iki N-terminal ZBD'yi (Z 1 ve Z 2), en az iki RIP homotipik etkileşim motif alanını (RHIM1 ve RHIM2) ve bir C-terminal sinyal alanını (SD) içerir (Şekil 1) [22]. Z 2 alanı, Z-DNA ve Z-RNA'nın algılanmasında anahtar rol oynar. İlgili çalışmalar, bu bölgedeki spesifik mutasyonların, ZBP1'in vRNA veya endojen Z-NA ile tanınmasını etkili bir şekilde bloke ettiğini, böylece daha sonraki hücre ölümü ve inflamasyonu inhibe ettiğini göstermiştir [23]. Bu alan aynı zamanda aşı virüsü (VACV) E3 proteini ve ADAR1 dahil olmak üzere birçok ZBP1 inhibitörünün de hedefidir [24,25]. RHIM alanı hücre ölümüne aracılık eder. ZBP1, RHIM alanı aracılığıyla alıcı etkileşimli protein kinaz 3 (RIPK3) ile birleşir [26]. ZBP1, RIPK3 otofosforilasyonunu teşvik eder ve nekroptozu indüklemek için aşağı akış nekroptoz yürütücüsü olan karışık doğrusal kinaz alanı benzeri (MLKL) fosforilasyonunu indükler. Aynı RHIM alanına sahip bir protein olan RIPK1'in varlığında ZBP1'in RIPK3'e bağlanması, RIPK1 rekabeti tarafından inhibe edilir [27]. Virüs ve konakçı bağışıklık savunma sisteminde birlikte saflaştırılmış bir protein olan murin sitomegalovirüs (MCMV) M45 proteini aynı zamanda bir N-terminal RHIM alanı taşır. Heterojen bir amiloid yapı oluşturmak için RIPK1 ve RIPK3 arasındaki etkileşimi simüle ederek nekroptozu engeller [28]. ZBP1'in SD alanı, tip I IFN sentezini ve diğer inflamatuar reaksiyonları aktive etmek için TANK bağlayıcı kinaz-1 (TBK1) ve IFN düzenleyici faktör 3'ü (IRF3) görevlendirir [29]. Ancak ZBP1- IRF3 ekseni aynı zamanda miyelom hücrelerinin çoğalmasına da aracılık eder [30].
Bir Z-NA sensörü olarak ZBP1, ligandları tanımlamak için esas olarak Z alanına güvenir. ZBP1'in orta kısmında, diğer RHIM içeren proteinlere (RIPK1, RIPK3 ve TRIF gibi) bağlanabilen ve aşağı yönde sinyal iletimine aracılık edebilen en az iki RHIM alanı vardır. Bu iki özel alan aynı zamanda ZBP1 inhibisyonu için de hedef haline gelebilir. Örneğin, MCMV'nin M45 proteini, RHIM alanıyla ZBP1-aracılı hücre ölümünü engelleyebilir. ADAR1-P150, Z alanı tarafından ZBP1'in ZBP1 aktivasyonunu engelleyen bir inhibitörü olmasına rağmen, geçersiz alt tip ADAR1-P110 ile karşılaştırıldığında benzersiz bir ekstra Z alanına sahiptir. Z1, Z2, Z- ve Z-, Z-DNA bağlanma alanlarıdır. SD: Sinyal alanı; KD: Kinaz alanı; Kimlik: Ara alan adı; DD: Ölüm alanı; TIR: Ücret/interlökin-1 reseptör alanı; RNR-LIKE: Ribonükleotid redüktaz benzeri alan.
Şekil 1. ZBP1 ve etkileşimli proteinlerinin yapısal diyagramı.
2.2. ZBP1, İnflamatuar Yanıta ve Konak Savunma Yanıtına Aracılık Etmek İçin Viral Z-NA'yı Bağlıyor
ZBP1 ile en yakından ilişkili molekül şüphesiz IFN'dir. ZBP1 ekspresyonu IFN tarafından indüklenir ve aynı zamanda IFN yanıtlarını da indükler [31]. IFN ile olan bu ilişki, ZBP1'in inflamatuar yanıtta ve konak savunmasında vazgeçilmez bir rol oynadığını göstermektedir [32]. ZBP1, ZBD içerdiğinden, çalışmalar bağlandığı Z-DNA tipini ve indüklenen bağışıklık tepkisini araştırdı [33]. Ön çalışmalar, birden fazla kaynaktan (sentetik DNA veya bakteriyel, viral veya memeli kökenli DNA) türetilen hem B-DNA hem de Z-DNA'nın, IFN ekspresyonuna ve antiviral yanıta aracılık etmek üzere ZBP1 ve IRF'nin güçlü ekspresyonunu indüklediğini bildirmiştir [34]. Z-RNA'nın influenza virüsünün (IAV) ZBP1'i tarafından tanınması nekroptozla sonuçlandı [35]. Burada ZBP1, virüs enfeksiyonuna direnmek için nekroptozu indüklemek üzere viral ribonükleoprotein (vRNP) kompleksindeki Z-RNA'yı tanıyan doğuştan gelen bir IAV sensörü olarak görev yaptı. ZBP1 aynı zamanda NOD benzeri reseptör (NLR) ailesi pirin alanı içeren 3(NLRP3) yoluyla IAV'de interlökin-1 (IL-1)'yi indükledi ve pulmoner nötrofilleri toplayarak inflamasyona neden oldu [36]. Daha ileri çalışmalar, IAV ve diğer ortomiksovirüslerin kusurlu viral genlerinin (DVG'ler), ZBP1 tarafından algılanan Z-DNA ürettiğini ve hücre ölümü ve inflamatuar yanıtları indüklediğini kanıtladı [37]. Ek olarak ZBP1, özellikle RIPK1 ve Kaspaz-8 mutasyonları durumunda hücre ölümünü ve cilt iltihabını tetiklemek için farelerde endojen Z-NA'yı algılar [38]. ZBP1, Toxoplasma gond ii enfeksiyonu [39,40], Mantarlar [41] ve Yersinia pseudotuberculosis [42] dahil olmak üzere birçok patojenik enfeksiyon türünde sitoplazmik DNA reseptörü olarak görev yapar. Bununla birlikte, ZBP1 algılaması için bu patojenlerde ve diğer virüslerde Z-NA'nın üretilip üretilemeyeceği henüz doğrulanmamıştır.
2.3. ZBP1 Endojen Z-NA'yı Algılar ve Hücre Ölümüne Neden Olur
Uzun bir süredir çalışmalar, virüsün neden olduğu hücre ölümünde viral nükleik asidin algılanmasında ZBP1'in rolü üzerine odaklanmıştır, ancak viral olmayan enfeksiyonlarda ZBP1-aracılı hücre ölümünün endojen ligandları tespit edip edemediği henüz araştırılmayı beklemektedir. 43]. Jonathan ve diğerleri. ZBP1'in yüksek ekspresyonu ile bulaşıcı olmayan hücrelerde endojen nükleik asitlerin tanındığını bildirmiştir [44]. Ayrıca, fotoaktive edilebilir ribonükleositle güçlendirilmiş çapraz bağlanma ve immünopresipitasyon (PAR-CLIP) analizi, ZBP1'in DNA yerine RNA'ya bağlandığını ve bu nükleik asitlerin Z-konformasyonunda olabileceğini gösterdi. Bu çalışmada ZBP1, kaspaz-8'dan etkilenerek hücre ölümünü tetikledi; bu, viral enfeksiyondan açıkça farklı olan RIPK3 yoluyla aracılık ediliyor olabilir.
2020 yılında yeni bir ilerleme kaydedildi [38]. Ekip, ZBP1'in endojen Z-NA'yı tanımasının, RIPK1- eksikliği olan farelerde iltihaplanmayı ve hücre ölümünü tetiklediğini, bunun da deri iltihabına yol açtığını buldu. Ek olarak, ZBP1 ayrıca FADD-Caspae-8 sinyal iletimini inhibe ederek farelerde kolite yol açan hücre ölümünü tetiklemek için endojen ligandları da algılayabilir [45]. ZBP1, büyük olasılıkla endojen retroelementlerin (ERE) aracılık ettiği Z alanı aracılığıyla endojen dsRNA'ya bağlanır. ERE'lerde B2 ve Alu SINE'ler dsRNA oluşturma konusunda en büyük potansiyele sahiptir [46]. Bunlar özellikle epidermiste eksprese edildi ve RIPK1-eksikliği olan farelerde hücre ölümü ve deri iltihabını indüklemek için dsRNA oluşturdular [21]. ADAR1, ERE tarafından üretilen dsRNA'yı düzenleyebilen bir Z alanı taşır; bu, ADAR1'in endojen nükleik asidin ZBP1 tarafından tanınmasına aracılık etmede önemli bir rol oynayabileceğini düşündürür. Son yıllarda, bazı çalışmalar ADAR1'in ZBP{18}}aracılı hücre ölümü ve iltihaplanma üzerindeki düzenleyici etkisini bildirmiş ve ADAR1'i ZBP1'in negatif düzenleyicisi olarak tanımlamıştır [47]. ADAR1, P110 ve P150 olmak üzere iki alt tipe ayrılabilir. P150, IFN tarafından indüklenebilir ve ZBP1'in düzenlenmesinde önemli bir rol oynar (Şekil 2) [48]. P110 ile karşılaştırıldığında P150, sitoplazmaya yer değiştirme ve ZBP1 ile etkileşime girme yeteneğini belirleyen ek Z alanları ve nükleer çıkış sinyalleri (NES'ler) içerir. ADAR1'in ZBP1 üzerindeki negatif regülasyonu, Z-RNA'yı oluşturan mRNA transkriptlerinin birikmesini önleyerek Z-RNA- ve ZBP1-'ye bağlı hücre ölümünün inhibisyonu yoluyla gerçekleşir [49]. Bununla birlikte, endojen Z-NA'nın tanınmasını engelleyen ZBP1 Z alanı etkileşimleriyle doğrudan ilişkilidir. ADAR1-eksikliği olan farelerde, ZBP1, RIPK3-bağımlı hücre ölümüne ve MAVS'ye bağımlı patojenik tip I IFN yanıtına aracılık eder [50]. Ayrıca Kaspaz-8-'a bağlı apoptoz, ZBP1 ve RIPK1'in yapısal kombinasyonu tarafından indüklenen ADAR1 eksikliği altındaki hastalığa da katkıda bulunur [51]. Kaspaz-8 ayrıca ZBP{52}}aracılı nükleer faktör-kappaB (NF-κB) inflamatuar yolunu da inhibe eder. Daha ileri araştırmalar, ADAR1 eksikliği durumunda ZBP1 tarafından tanınan ligandın endojen Alu dsRNA olabileceğini öne sürdü [52]. Bununla birlikte, ilgili bir çalışma aynı zamanda genom dizisi tarafından Z-DNA konformasyonunun kullanımını destekleyen küçük bir molekül olan CBL0137'yi tanımlamış ve doğrulamıştır [51]. Bu nedenle, CBL0137 büyük miktarda endojen Z-DNA üretir ve ADAR1 inhibisyonu sırasında tümör stromal fibroblastlarında ZBP1-'ye bağlı hücre ölümünü indükler.
erkekler için cistanche faydaları-bağışıklık sistemini güçlendirir
Hem ADAR1 hem de ZBP1, IFN tarafından indüklenir, ancak alt tiplerinden biri olan ADAR1-P150, ZBP1'in fonksiyonunu inhibe edebilir. ADAR1-P150, çekirdekteki endojen Z-RNA sentezini zayıflatır ve sitoplazmada onunla birleşerek ZBP1'in Z-NA'sının tanınmasını engeller. Küçük moleküllü bir ilaç olan CBL0137, çekirdekteki endojen Z-DNA sentezini destekler ve ZBP1-aracılı sinyal yolunun uyarılmasında önemli bir rol oynar. ADAR1 kusurlu olduğunda, ZBP1 temel olarak iki tür hücre ölümüne neden olur: Z2 alanının tanınmasına bağlı olan nekroptoz ve apoptoz. Nekroptoz temel olarak RIPK3-MLKL sinyal ekseninin ZBP1-aracılı aktivasyonundan kaynaklanırken apoptoz, Kaspaz-8 aktivasyonunu tetikleyen ZBP1 ve RIPK1'in yapısal kombinasyonundan kaynaklanır. Kaspaz-8 ayrıca ZBP1 ve RIPK3'ün nekroptozu engelleme etkilerini de engelleyebilir. Ek olarak ZBP1 ayrıca mitokondriyal antiviral sinyalleme (MAVS) yolunu indükleyerek tip I IFN yanıtlarını da destekler.
Şekil 2. ADAR1-P150, ZBP1-aracılı programlanmış hücre ölümü ve inflamasyonu inhibe eder
3. ZBP1 Nekroptoza Aracılık Ediyor
Daha önceki çalışmalarda nekrozun, hücre ölümünün pasif ve düzenlenmemiş bir şekli olduğu düşünülmekteydi [3,53,54]. Ancak son yıllarda programlanmış hücre ölümünün özel bir türü olan nekroptoz rapor edilmiştir [55-58]. Nekrotik ölümle karakterizedir ve aynı zamanda RIPK1/3 dahil olmak üzere ilgili moleküller tarafından da düzenlenir [59-62]. Bu tür programlanmış hücre ölümü, TNF, IFN, LPS, dsRNA, DNA hasarı ve endoplazmik retikulum stresi dahil olmak üzere birçok faktör tarafından indüklenebilir [63,64]. Nekroptoz, farklı ligandların TNF ailesi ölüm alanı reseptörleri, örüntü tanıma reseptörleri ve virüs sensörleri ile bağımsız ve birleşik bir aşağı akış yolu yoluyla bir kombinasyonundan kaynaklanır [65-67]. TNF'nin neden olduğu nekroptoz, RIPK1, RIPK3 ve MLKL'nin aracılık ettiği, en çok çalışılan ve klasik yoldur [68-70]. TNF, karşılık gelen reseptöre (TNFR1) bağlanır ve onun ölüm alanı TRADD, RIPK1'e bağlanır ve aktive eder. Kaspaz-8'ın yokluğunda, FADD ayrıca fosforilasyonu ve oligomerizasyonu aktive etmek için RIPK3 üzerinde etki gösteren bir kompleks oluşturmak üzere görevlendirilir [71-74]. Son olarak RIPK3'ten oluşan nekrozom, MLKL proteinini aktive eder. MLKL, farklı türlerde farklı bölgelerdeki fosforilasyonla aktive edilir [75-77]. İnsan MLKL'si Thr357, Ser358, Ser345 ve Ser347'de fosforile edilirken fare MLKL'si Thr349 ve Ser352'de fosforile edilir [78]. Bir uygulayıcı olarak MLKL, RIPK3 fosforilasyonu yoluyla aktivasyondan sonra konformasyonunu değiştirir. Dört sarmal demet alanını serbest bırakır, ardından sitoplazmik matriksten hücre zarına translokasyon yapar ve bu da plazma zarının yapısal parçalanmasına yol açar [64,79,80]. Sızan hücresel bileşenler, nekroptozu daha da tetiklemek için orijinal ve çevredeki hücrelere ligandlar olarak bağlanabilir. ZBP1, esas olarak virüs enfeksiyonunun neden olduğu nekroptozun indüksiyon yollarından birinin ana düzenleyicisidir [81]. Nekroptozun başlatılması ve yürütülmesi ile ilişkilidir. Bu yol ile klasik yol arasındaki en büyük fark, genellikle ZBP{41}}aracılı yolda nekroptozun negatif düzenleyicisi olarak var olan RIPK1'in oynadığı rolde yatmaktadır [21,27,82]. RIPK3 ve MLKL, nekrozun boyutunu belirlemek için farklı sinyalleri entegre ederek nekroptozun son aşamalarında sinyal iletimine aracılık eder.
3.1. ZBP1, RHIM Alanı Aracılığıyla Nekroptoz Sinyal İletiminde Anahtar Moleküllerle Etkileşime Giriyor
Nekroptozun sinyal iletimi, ZBP1, RIPK1, RIPK3 ve TRIF olmak üzere RHIM alanlarını taşıyan dört proteini içerir [83]. TIR alanını içeren adaptörün interferon-u (TRIF) indükleyen rolü, nekroptozdaki ZBP1'in rolüne benzer. Toll benzeri alıcı 3/4'ün (TLR3/4) bir adaptörü olarak, nekroptoza aracılık etmek için RIPK3 ile etkileşime girer [84]. ZBP1, RHIM alanını RIPK3 ile birleştirerek nekroptozu indükleyen başka bir başlatıcı yolla ilişkilidir. RIPK1 ayrıca bu süreci RHIM alanı aracılığıyla da düzenler.
3.1.1. ZBP1, Nekrozom Oluşumu Sırasında RIPK3 ile Birleşir
Nekrozom ilk olarak TNF tarafından indüklenen tipik nekroptoz yolunda önerilmiştir [85]. Nekroptozu [86] tetikleyen, esas olarak aktifleştirilmiş RIPK1, RIPK3 ve MLKL'den oluşan sitoplazmik bir amiloid kompleksidir. Nekrozomun temel işlevi, RIPK3 ve MLKL'nin alımını ve fosforilasyonunu teşvik etmektir. TNF yolunda RIPK1, RIPK3'ün otofosforilasyonunu ve aktivasyonunu teşvik eder. ZBP1-aracılı nekroptozda ZBP1, RIPK3'ün otofosforilasyonunu indükler (Şekil 3). ZBP1 ve RIPK3 arasındaki etkileşim, başka bir nekrozom tipi oluşturmak ve MLKL'yi aktive etmek için de yeterlidir. RIPK1 bu yolda ters rol oynar ve nekroptozu engeller. Fare gelişimi sırasında, RIPK1'in silinmesi, ZBP1-aracılı nekroptozu ve apoptozu indükleyerek perinatal ölümle sonuçlanır [27,82,87]. Keratinosit RIPK1'in kaybı cilt iltihabını ve nekroptozu tetikler [21]. RIPK1'in, TNF ve diğer faktörlerin indüksiyonu olmadan kinaz aktivitesi yoktur. Ancak RHIM alanı aracılığıyla RIPK3'e bağlanabilir ve RIPK3 fosforilasyonunu destekleyemez. Bu durumda, TRIF ve ZBP1 gibi nekroptozu aktive eden diğer proteinler RIPK3'e bağlanamaz; bu da RIPK1'in ZBP{27}}aracılı nekroptozu inhibe ettiğini düşündürür.
cistanche tubulosa-bağışıklık sistemini iyileştirir
Virüsler veya endojen Z-NA biriktiğinde ZBP1, nekroptozun indüklenmesinde kritik bir rol oynar. Z2 alanı Z-NA'yı algıladıktan sonra ZBP1, RHIM alanlarına bağlı olarak RIPK3'e doğrudan bağlanarak fosforile edebilir ve aktive edebilir. Aktive edilmiş RIPK3, mikrozomlar oluşturmak üzere kendiliğinden oligomerize olur ve nekroptozu gerçekleştirmek için MLKL'nin aktivasyonunu ve oligomerizasyonunu indükler. Bu nedenle bu alana bağlı fonksiyon, MCMV'deki RIPK1 ve M45 proteini dahil olmak üzere RHIM alanına sahip diğer proteinler tarafından inhibe edilir. Ayrıca diğer patojenik enfeksiyonlarda üretilen LPS, RIPK3'ün mikrozom oluşturmak üzere aktivasyonunu indüklemek için hücre zarı üzerindeki TLR4 reseptörlerini de tanıyabilir ve bu reseptör ile RIPK3 arasındaki bağlantı da RHIM alanlı protein TRIF tarafından gerçekleştirilir. Nekroptozun başka bir klasik yoluna, daha bol patojenik sinyalleri tanıyabilen TNF aracılık eder. Aşırı TNF, nekrozom oluşumunu desteklemek üzere RIPK3'ü aktive eden bir kompleks oluşturmak üzere FADD ve RIPK1 ile birleşebilen TNFR'ye bağlanır.
Şekil 3. ZBP1, Nekroptozda mikrozom oluşumunu indükler
3.1.2. ZBP1 ve RIPK1 kombinasyonu
Hem RIPK1 hem de ZBP1, doğrudan etkileşimi düşündüren RHIM alanlarını içerir [88]. Bir RHIM proteini olarak ZBP1, yalnızca nekroptoza katılmakla kalmaz, aynı zamanda TRIFozom adı verilen bir kompleksin oluşumunu kontrol ederek ana yürütücü olarak Kaspaz-8'ı kullanarak apoptozu da düzenler [42]. TRIFozom ZBP1, RIPK1, FADD ve Kaspaz-8'dan oluşur. LPS indüksiyonu durumunda, TLR4, ZBP1'e bağlı TRIF aracılığıyla RIPK1'i alır, bu da TRIFozomun toplanmasıyla sonuçlanır, ardından Kaspaz-8'ın aktivasyonuyla apoptozla sonuçlanır [34]. Ayrıca bu kompleksin oluşumu da inflamatuar aktivasyon için çok önemlidir. Başka bir çalışmada, ZBP1 ve RIPK1 arasındaki etkileşim aynı zamanda NF-κB yolunu da aktive etti [26], bu da tip I IFN ve diğer sitokinlerin aktivasyonuna yol açtı.
Şekil 4. ZBP1, IAV Enfeksiyonunu takiben PANoptozu İndükler
PANoptoz, IAV enfeksiyonu ve diğer viral enfeksiyonlar ve inflamasyonun ardından ZBP1'in aracılık ettiği piroptoz, apoptoz ve nekroptozun bir kombinasyonunu temsil eder. Büyük miktarda IAV Z-RNA'yı algıladıktan sonra ZBP1, PANoptozom adı verilen dev bir kompleks oluşturmak için RIPK1, RIPK3, Kaspaz-8, FADD, NLRP3, ASC ve Kaspaz-1 ile birleşebilir. Bu moleküller arasında RIPK1, RIPK3, FADD ve kaspaz-8 apoptozla ilişkilidir. Moleküllerin aktivasyonu sonuçta kaspaz-8'ın aktivasyonunu indükler, bu da yürütücü Kaspaz-3/6/7 üzerinde etki eder ve apoptoza yol açar. RIPK3 esas olarak nekroptoz ile ilişkili olsa da, RIPK1 ve FADD'nin de nekroptoz oluşumunda olumlu bir rol oynadığı düşünülmektedir. RIPK3'ün aktivasyonu, nekroptozun uygulayıcısı olan MLKL'yi doğrudan aktive eder ve oligomerize ederek plazma zarını yok eden bir iyon kanalı oluşturur. NLRP3, ASC ve Kaspaz-1 piroptoz oluşumunda anahtar moleküllerdir. Piroptozun son uygulayıcılarının oluşumunu teşvik etmek için NLRP3 inflamatuarlarını oluşturabilirler. NLRP3 karşılık gelen uyaranın algılanmasından sorumludur. ASC, NLRP3 tarafından alınabilen ve daha sonra Caspase-1 alınabilen bir PYD alanına ve bir CEAD alanına sahiptir. Kaspaz-1 son yürütücü olan GSDMD'yi böler ve etkinleştirir. Piroptoza temel olarak GSDMD'nin N-terminal alanı neden olur; bu alan hücre zarına transfer olabilir ve gözenek oluşumunu destekleyerek proinflamatuar sitokinler IL-1 ve IL-18'nin salınmasına yol açar.
4. ZBP1'in İnsan Hastalıklarındaki Rolü
Grip ve çiçek hastalığı gibi virüslerin neden olduğu insan hastalıklarında ZBP1-aracılı sinyal yolları, enfekte hücrelerin programlanmış ölümünü ve ilgili inflamatuar yanıtları kontrol eder [37,102]. Ek olarak ZBP1, kanser ve sistemik inflamatuar hastalık gibi diğer insan hastalıklarında nekroptozun düzenlenmesinde de önemli bir rol oynar (Tablo 1).
Tablo 1. ZBP1 farklı hastalıklarda hücre ölümü ve iltihaplanmaya aracılık eder.
4.1. IAV Kaynaklı Nekroptoz Sensörü Olarak ZBP1
IAV, enfekte memelilerde akciğer hasarına ve ilgili hastalıklara neden olan Orthomyxoviridae familyasına ait bir antisens RNA virüsüdür [108]. Son yıllarda ZBP1'in insan hastalıklarını içeren çalışmalar, IAV enfeksiyonunun neden olduğu akciğer kaybına odaklandı. Bu arada, IAV tarafından enfekte edilmiş fare hücrelerini içeren çalışmalar aynı zamanda ZBP1-aracılı nekroptozun çeşitli yukarı ve aşağı yönlü mekanizmalarını da ortaya çıkardı [33]. ZBP1'in sitoplazmik DNA sensörü olma olasılığı uzun süredir öne sürülüyordu. 2016 yılına gelindiğinde, ilgili çalışmalar ZBP1'in IAV'nin konjenital bir sensörü olduğunu ve ZBP1'in RIPK3'ü aktive etmek için IAV genomik RNA'sını algıladığını ortaya koydu [26]. IAV enfeksiyonu sırasında ZBP1 algılamanın rolüne, polimeraz alt birimi PB1 ve nükleoprotein NP kombinasyonu aracılık etti. 2017 yılındaki ilgili bir çalışmada [35], ZBP1'in bir IAV RNA genomu, çoklu NP'ler ve PB'lerden oluşan bir vRNP kompleksini tanıdığı öne sürülmüştür. ZBP1 aktivasyonu ayrıca RIG-I sinyal iletimini ve her yerde bulunmasını gerektirebilir. Bununla birlikte ZBP1'in Z2 alanı, Z-NA'ya doğrudan bağlanarak sinyal iletiminde anahtar bir rol oynar. IAV çalışmasında, IRF1 [109], Kaspaz-6 [110] ve TRIM34 [111] dahil olmak üzere çeşitli moleküller ZBP1-indüklü hücre ölümünü farklı şekillerde düzenler. IFN düzenleyici faktör (IRF) 1, ZBP1 transkripsiyonunu artıran bir moleküldür. Bununla birlikte, IAV ile enfekte olmuş fare hücrelerinde, IRF1 tek başına ZBP1'in neden olduğu hücre ölümünü ve inflamatuar yanıtı değiştiremez; bunun nedeni muhtemelen ZBP1 ekspresyonunu etkileyen faktörlerden yalnızca biri olması ve rolünün başka benzer moleküller tarafından değiştirilebilmesidir. Kaspaz-6, apoptozun yürütülmesinde rol oynayan bir yürütücü kaspaz olarak kabul edildi [112]. Ancak çalışma Kaspaz-6'ın, RIPK3'e bağlanarak ve PANoptoz kompleksinin oluşumunu güçlendirerek IAV enfeksiyonunda üç ana programlanmış hücre ölümü tipini destekleyebildiğini buldu. TRIM34, üçlü motif (TRIM) ailesinin bir üyesidir [113]. Birçok TRIM ailesi üyesi E3 ubikuitin ligaz aktivitesi sergiler [114]. ZBP1 ve RIPK3 kombinasyonunu teşvik eden, ZBP1'in K17 tortusunda K63'ün çoklu-ornatılmasıyla ilgilidir. Başka bir perspektiften bakıldığında, IAV enfeksiyonunda ZBP1 çalışması, ZBP1 tarafından tanınan RNA türünü ortaya çıkardı. Yukarıdaki çalışmalar aynı zamanda kısa IAV gen fragmanlarının ZBP1 tanıma için ligand olarak kullanılabileceğini de göstermiştir. Buna göre 2020'de yapılan bir çalışma, IAV'nin ZBP1 için DVG'si aracılığıyla Z-RNA ürettiğini bildirdi [37]. IAV enfeksiyonundan sonra genomik RNA, sitoplazmada meydana gelen klasik TNF ile aktive edilen yoldan farklı olarak çekirdekteki nekroptozun aktivasyonuna ek olarak kendi kendini kopyalamayı teşvik etmek için konağın çekirdeğine girmiştir. Daha yüksek konsantrasyonlarda DVG RNA taşıyan DVG ambalajının oluşturduğu "kusurlu girişim" (DI) parçacıkları, MLKL'nin hızlı fosforilasyonunu tetikleyebilir. Anti-Z-NA serumunun kullanılması, önceki enfeksiyon sırasında çekirdeği açıkça lekeleyebilir. Bu süreçte ZBP1 sitoplazmadan çekirdeğe alınır. Nekroptozun uygulayıcısı olan MLKL, aynı zamanda çekirdekte yer alır ve apoptozdan bağımsız olarak nükleer membranın yırtılmasına aracılık eder. Nükleer DAMP'lerin daha sonra salınması, IAV enfeksiyonu semptomlarını kötüleştiren nötrofil alımını ve aktivasyonunu teşvik eder. IAV'yi indükleyen nekroptozun spesifik mekanizması diğer Orthomyxoviridae familyalarında da doğrulandı ve ZBP1'in Z-NA aracılı nekroptozu algılamadaki temel fonksiyonunu ortaya koydu [38].
4.2. Coronavirüs Enfeksiyonunda ZBP1-Bağımlı İnflamatuar Hücre Ölümü
Coronavirüs, 2019 yılındaki salgının ardından büyük ilgi gördü [115,116]. Coronavirüs, yedi tipte sınıflandırılabilen tek sarmallı pozitif bir RNA virüsüdür: 2019 nCoV, HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV HKU1, SARS CoV ve MERS CoV [117]. Bunların arasında SARS CoV-2 enfeksiyonu, konakçıda solunum iltihabına neden olur, aynı zamanda sinir hasarına neden olur ve bu da çeşitli sinir sistemi komplikasyonlarına neden olur [118,119]. Bununla birlikte, 2017 gibi erken bir tarihte, insan koronavirüsünün insan sinir hücrelerinde nekroptoza neden olduğu bulunmuştur [120]. HCoV-OC43 suşu fareleri enfekte eder ve nekroptoz yoluyla RIPK1/3 ve MLKL'ye bağlı olarak çok sayıda sinir hücresi ölümüne neden olur. Farelerdeki koronavirüse homolog olan fare hepatit virüsünde (MHV) de bulunan hücre ölümünün indüksiyonu, çekirdek olarak PANoptoz ile inflamatuar reaksiyonu ve hücre ölümünü bile tetikler [98]. Aynı zamanda PANoptoz kavramının virüs enfeksiyonu çalışmalarına yaygın olarak uygulanabilir olduğunu da göstermektedir. Sitokeratin 18 promotörü altında insan anjiyotensin dönüştürücü enzim 2'yi eksprese eden transgenik fareler (K18-hACE2), SARS CoV-2 enfeksiyonunun patogenezini incelemek için yaygın olarak kullanılmaktadır [121]. K18-hACE2'nin nöral hücre kültürü çizgisi ve SARS CoV-2 enfeksiyonundan sonra beyin, iltihapla ilişkili genlerin yukarı regülasyonunu gösterdi. Ek olarak ZBP1 ve pMLKL'nin protein ve mRNA seviyeleri de enfeksiyondan 1 ila 3 gün sonra arttı; bu, SARS CoV-2 tarafından indüklenen ZBP1'in nekroptoz oluşumuna aracılık ettiğini doğrudan gösterdi [122]. SARS CoV-2 için IFN tedavisinin değeri sınırlıdır ve hatta olumsuz etkileri vardır [19]. Bunun ana nedeni, eksojen IFN tedavisinin, koronavirüs enfeksiyonu sırasında ZBP{41}}aracılı PANoptozu ve sitokin fırtınasını arttırarak akciğer hasarına ve hatta bireysel ölüme yol açmasıdır. Bu çalışma aynı zamanda ZBP1 ve IFN'nin yüksek ifadesinin sıklıkla kritik durumdaki COVID{43}} hastalarında meydana geldiğini buldu; bu da bu moleküllerin hastalık tedavisinde olumsuz bir rol oynadığını düşündürmektedir. Bu aynı zamanda IFN tedavisi sırasında ZBP1'i bloke ederek kombinasyon tedavisi için bir strateji sağlar. Spesifik moleküller, koronavirüste Z-NA aracılı nekroptozun ZBP1 algılamasını düzenler; bu, virüsün ve konakçı bağışıklık savunma sisteminin birlikte evrimine atfedilebilir. SARS CoV'de bulunan yapısal olmayan protein 13 (Nsp13) bu işlevi sergiler. Nsp13 bir helikazdır ve potansiyel bir RHIM alanı taşır [123]. Z-RNA oluşumunu önleyerek ve ZBP1 ile RIPK3 arasındaki etkileşimi inhibe ederek ZBP1-aracılı hücre ölümünü inhibe edebilir. ZBP{58}}bağımlı hücre ölümü ve inflamatuar yanıt, toplamda, koronavirüs enfeksiyonunun neden olduğu hastalıklarda pozitif veya negatif öneme sahiptir. ZBP{59}}aracılı PANoptoz çalışması SARS'ın hafifletilmesi ve tedavisi için önemli teorik destek sağlayabilir.
cistanche tubulosa-bağışıklık sistemini iyileştirir
4.3. Vaccinia Virüsü ZBP1-Aracılı Nekroptozu Engelliyor
VACV, çift sarmallı bir DNA virüsü olan bir çiçek virüsüdür [124]. Bağışıklık açısından çiçek hastalığı ve sığır çiçeği virüsleriyle yakından ilişkilidir ve çiçek hastalığına karşı aşı olarak kullanılabilir. VACV, genlerinin neredeyse üçte birinin aracılık ettiği bağışıklık kaçışı sergiliyor. Ana kaçış genlerinden biri olan E3L, E3 proteinini kodlar. E3, C-terminalinde çift sarmallı bir RNA (dsRNA)--bağlama alanına ve N-terminalinde bir Z nükleik asit bağlama alanına sahiptir [125]. C-terminal alanının, dsRNA'ya bağımlı antiviral enzimlerin IFN kaynaklı aktivasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir. N-terminal Z alanı, ZBP1-aracılı nekroptozla ilişkilidir [24]. Bu çalışmada, E3'ün Z alanı silinmiş olan WT tipi VACV ve VACV-E3L ∆ 83N, E3 N-terminalinin rolünü ve mekanizmasını araştırmak için IFN ile tedavi edilen fare L929 hücrelerini enfekte etmek için kullanıldı; bu, onun inhibisyonunda rolünü gösterdi. IFN etkinliği. E3-eksikliği olan virüsle enfekte olmuş hücreler, RIPK3-bağımlı nekroptoz gösterirken, E3 N-terminal Z alanı, VACV ile enfekte olmuş hücrelerde RIPK3'ün ZBP1-bağımlı aktivasyonunu önlemek için ZBP1 ile rekabet etti . Ayrıca VACV, TNF'nin indüklediği yolda yalnızca ZBP1-aracılı nekroptozu inhibe etti, ancak RIPK1-aracılı nekroptozu inhibe etmedi. Nekroptozun inhibisyonu ile ilgili olarak çiçek virüsünde başka stratejiler de keşfedilmiştir [126]. BeAn 58,058 ve Cotia poxvirus'tan türetilen virüs MLKL proteini, RIPK3'ü izole ederek hücrelerde MLKL aktivasyonunu ve nekroptozu bloke etti. VACV'nin veya çiçek virüsünün tamamının incelenmesi, nekroptoz inhibitörlerinin taranmasında büyük önem taşır.
4.4. Isı Stresi, Sıcak Çarpmasında ZBP1'i Z-NA-Bağımsız Mekanizma Yoluyla Etkinleştirir
Sıcak çarpması, yüksek vücut sıcaklığı ve esas olarak ısı stresinin neden olduğu metabolik bozukluklarla ilişkili bir hastalıktır [127]. Ağır vakalarda sistemik inflamatuar reaksiyonlar ve çoklu organ yetmezliği meydana gelerek ölümle sonuçlanabilir. Burada özellikle ZBP1'in bu hastalıktaki rolünü tartışıyoruz çünkü 2022'deki en son ilgili çalışma [104] benzersiz bir nekroptoz mekanizması bildirmiştir. Çalışma ilk olarak ısı stresinin farelerde ve L929 hücrelerinde RIPK3-MLKL ve Kaspaz-8'a bağlı aktivasyonu yoluyla diğer inflamatuar reaksiyonların yanı sıra hücre ölümünü de indüklediğini ve bunun da sıcak çarpmasının patolojik belirtilerine yol açtığını gösterdi. ZBP1-kusurlu ancak diğer RIPK3 ile etkileşime giren proteinlerde eksiklik olmayan hücrelerde, normal hücrelerdeki ısı stresinden farklı olan RIPK3 ve MLKL'nin fosforilasyonu gibi ısı stresinin neden olduğu her türlü hücre ölümüyle ilişkili işaretler ortadan kayboldu. . Dolayısıyla ZBP1, ısı stresinde RIPK3-aracılı hücre ölümüyle ilişkili anahtar bir moleküldür. RIPK3 ve RIPK1'i eksprese eden ancak ZBP1'i eksprese etmeyen insan HT-29 hücre hatlarında, ısı stresi hücre ölümüne neden olmadı. Bununla birlikte, eksojen insan ZBP1'in uygulanması, ısı stresi kaynaklı hücre ölümüne karşı duyarlılığını arttırdı; bu da ZBP1'in, ısı stresi kaynaklı hücre ölümünde anahtar bir rol oynadığını gösteriyor. Isı stresinde düzenleyici bir molekül olan ısı şoku transkripsiyon faktörü 1'in (HSF1), ısı stresinde ZBP1 ekspresyonunu teşvik etmede anahtar bir faktör olduğu bulunmuştur [128]. Özellikle ZBP1 ekspresyonundaki artışın tek başına hücre ölümü için yeterli olmadığı görüldü. Isı stresinde, ZBP1 aktivasyonu Z-NA'dan bağımsız bir mekanizma yoluyla meydana geldi; bu, toplanma için RHIM alanına bağımlılığıyla ilişkili olabilir. Bu çalışma şüphesiz ZBP1'in rolü hakkında fikir vermektedir. ZBP1'in aktivasyonu ve hücre ölümünün indüklenmesi mutlaka patojenlerin veya endojen Z-NA'nın tespit edilmesini gerektirmez. Elbette bu benzersiz mekanizmanın daha fazla araştırılması gerekiyor. Çeşitli patojenik enfeksiyonlar arasında yüksek ateş de yaygın bir semptomdur; burada ısı stresi, ZBP1'i aktive ederek hücre ölümünü teşvik ederek patojenleri ortadan kaldırabilir. Ancak aşırı sıcaklık stresi de organizmayı olumsuz etkiler.
4.5. Diğer Hastalıklar
ZBP1, hücre ölümü ve iltihaplanmanın temel düzenleyici molekülü olarak, yukarıda belirtilenlerin yanı sıra birçok insan hastalığında da rol oynar. İnsan Sitomegalovirüs (HCMV) enfeksiyonu iç organ hastalıklarına neden olur. ZBP1-, IRF3 transkripsiyonunu ve IFN- ifadesini indükledi. ZBP1'in aşırı ifadesi HCMV replikasyonunu inhibe eder [105]. Sigaranın neden olduğu kronik hava yolu inflamasyonunda ZBP1, oksidatif stres altında sitoplazmaya salınan hasarlı mitokondriyal DNA'ya (mtDNA) bağlanarak inflamasyonu indükler [29]. ZBP1 ile ilgili bir diğer önemli insan hastalığı kanserdir. ZBP1, tümörlerin farklı evrelerinde anahtar rol oynar ve terapötik bir hedef olabilir [129]. Solid tümörlerin gelişimi sırasında, tümör nekroptozu adı verilen ve tümör metastazına neden olabilen çekirdek bölgede nekroptoz meydana gelebilir (130). MVT-1 meme kanseri modellerine dayanan çalışmalar, tümör nekroptozuna RIPK1'den ziyade ZBP1'in aracılık ettiğini göstermiştir [20]. Nekroptozda ZBP1 ve RIPK3'ün güçlü ekspresyonu, diğer katı tümör türlerinde de doğrulandı. Ek olarak, tümör nekroptozuna büyük olasılıkla glikoz yoksunluğu (GD) neden olur ve GD'nin düzenlenmesi altında stresle salınan ve ZBP'nin Z alanı tarafından tanınan mtDNA aracılık edebilir. Radyoterapinin anti-tümör etkinliği, ZBP{19}}aracılı nekroptoz ile tümörlerdeki interferon genlerinin (STING) uyarıcısı arasındaki ilişkiyle ilişkili olabilir [106]. Radyoterapinin, MC38 fare kolon adenokarsinomu hücre dizisi ve B16-SEY fare melanom hücre dizisi içindeki tümör büyümesi üzerindeki önleyici etkileri, ZBP1-aracılı nekroptoz sinyali yoluyla, tümör hücrelerinde MLKL'nin ekspresyonuyla doğrudan ilişkilidir. transdüksiyon. Ayrıca radyoterapi sırasında ZBP1-MLKL nekroptozu, sitoplazmik mtDNA biriktiren tümör hücrelerinde STING aktivasyonunu ve tip I IFN tepkisini destekler. ZBP1-aracılı nekroptoz, radyoterapinin etkilerini iyileştirmek için tümör hücrelerinde Kaspaz-8 gen ablasyonu yoluyla güçlendirilebilir. Fisetin, kanser gelişimini engellemek için rutin olarak kullanılan doğal bir flavonoiddir. ZBP{27}}aracılı nekroptoz ve diğer mekanizmalar aracılığıyla insan yumurtalık kanseri hücre dizilerinin ölümünü destekledi [107]. Ancak fisetin kaynaklı hücre ölümünün mekanizması ve uygulanması daha fazla araştırmayı gerektirmektedir. ZBP1-aracılı hücre ölümü ve diğer hücre içi sinyal yolları aynı zamanda nörodejeneratif hastalıklarda, çeşitli iltihaplanmalarda, mantar, bakteri ve T. gond ii enfeksiyonlarında ve diğer patolojilerde de ortaya çıkar. Her türlü hastalığın nekroptoz ile ilişkili olması, farklı patolojilerde mekanizmasının tanımlanması ihtiyacını ortaya koymaktadır.
5. ZBP1 Düzenlemesi ve Beklentiler
ZBP1 regülasyonu sırasında, son çalışmalar ZBP1'in fonksiyonunu farklı yönlerden etkileyebilecek birkaç önemli molekülü tanımlamıştır. Transkripsiyon seviyesinde IRF1 ve HSF1, ZBP1'i düzenler ve böylece ZBP1'in ekspresyonunu destekler. TRF3-Thr-AGT, ZBP1'i azaltır. IRF1, IRF transkripsiyon faktörleri ailesinin bir üyesidir ve ilk olarak IFN ve IFN ile uyarılmış genin (ISG) transkripsiyon aktivatörü olarak tanımlanmıştır [131]. IAV ile enfekte olmuş IRF1 eksikliği olan hücrelerde, ZBP1'in ekspresyon seviyesi aşağı doğru düzenlenmiştir; bu, çeşitli hücrelerde ve farklı stimülasyon koşulları altında da doğrulanmıştır [109]. HSF1'in ZBP1 üzerindeki düzenleyici etkisi daha önce açıklananla aynıdır [104]. ZBP1'in promoter bölgesinde bir HSF1 bağlanma bölgesi mevcuttu ve bu bölgenin veya HSF1'in silinmesi, ısı stresinin neden olduğu ZBP1 ekspresyonundaki artışı inhibe etti. Endojen transfer RNA (tRNA), kodlamayan bir RNA türüdür ve bundan türetilmiş küçük RNA (tsRNA), birçok hastalıkla ilişkilidir [132,133]. Bunlardan taranan TRF3-Thr-AGT'nin akut pankreatit (AP) gelişimiyle yakından ilişkili olduğu kanıtlanmıştır. Biyoenformatik, TRF3-Thr-AGT'nin ZBP1'in çevrilmemiş 30 bölgesine (30 UTR) bağlanabileceğini öngörüyor. Deney aynı zamanda AP modelinde hücre ölümünde TRF3-Thr-AGT aşırı ekspresyonunun inhibisyonunun ZBP1'in yukarı regüle edilmesiyle ortadan kaldırılabileceğini de kanıtladı [134]. Bu, tRF3-Thr-AGT'nin, ZBP1/NLRP3 yolunu etkisiz hale getirerek hücre ölümünü ve iltihaplanmayı engellediğini öne sürüyor. Kaspaz-6, TRIM34, Pyrin, AIM2 ve ABT-737, ZBP1 ve RIPK3 arasındaki gelişmiş etkileşim yoluyla hücre ölümünü teşvik eder. Buna karşılık, MCMV M45 [135], IE3 [136], VZV ORF20 [137], VACV E3 [24,103,138], herpes simpleks virüsü tip 1(HSV1) ICP6 [139,140] ve RIPK1 [21,141,142] çoğunlukla RHIM alanlarını taşır; ZBP1 ve RIPK3 ile birleştirin. IAV enfeksiyonu altında Kaspaz-6, PANoptozom oluşumunu güçlendirmek için RIPK3 ile birleşebilir ve Kaspaz-6'ın hem büyük hem de küçük agregatları, RIPK3'ün ZBP1'e bağlanması için kritik öneme sahiptir [110]. TRIM34 ve ZBP1 arasındaki ilişki, RIPK3'ün ZBP1 alımını teşvik eder ve TRIM34, K17 kalıntısında ZBP1'in K{78}}bağlı poli-ubikuitinasyonuna aracılık eder [111]. Melanom 2'de bulunmayan (AIM2), bir inflamatuar oluşturmak üzere çift sarmallı DNA'yı tanıyabilen Pyrin ve HIN alanı protein ailesinin bir üyesidir. HSV1 ve F. novi cida enfeksiyonunda AIM2, Pyrin ve ZBP1, ASC, Kaspaz-1, Kaspaz-8, RIPK3, RIPK1 ve FADD ile birlikte AIM2 PANoptozom adı verilen büyük bir çoklu protein kompleksi oluşturur. PANoptosisi tetikleyen şey [96]. ABT-737 bir Bcl-2 homoloji 3-mimetik ilaçtır. Mesane kanseri hücrelerinde, ABT-737, ZBP1 veya RIPK3 devre dışı bırakıldığında hücre nekrozunu indükler; bu, ZBP1 ile RIPK3 arasındaki etkileşimin yukarı doğru düzenlenmesiyle elde edilir [143]. ZBP1 ve RIPK3'ün etkileşimini engelleyebilen moleküller çoğunlukla virüslerde bulunur ve RHIM alanlarına sahiptir; bu, virüsün ve konakçının bağışıklık savunmasının birlikte evriminin bir sonucu olabilir [144]. Ek olarak, çoğu durumda nekroptozu indükleyen bir molekül olarak RIPK1, gelişimde RIPK3 ile rekabetçi bir şekilde birleşebilir ve inhibitör bir rol oynamak için endojen Z-NA aracılı nekroptoz yapabilir. Birkaç molekül ayrıca dolaylı olarak ZBP1'i de düzenler. PUMA nekroptoz tarafından indüklenebilir ve mtDNA salınımını teşvik ederek ZBP1 hissini aktive eder [145]. Nonilfenol (NP), ZBP1 promoteri metilasyonunun derecesini azaltır ve lncRNA PVT1, EZH2, DNMT1 ve ZBP1 promoter bölgesinin bağlanmasını inhibe ederek ZBP1 ekspresyonunu destekler [146]. CBL0137, Z-DNA sentezini teşvik ederek ZBP1-aracılı nekroptozu aktive eder. ZBP1 ile ilişkili farklı hastalıklarda ve tanımlanan patojenlerde ilave düzenleyici moleküllerin keşfi de temel bir araştırma stratejisidir [47]. Ancak ZBP1'i doğrudan etkileyen kimyasal inhibitörler şu anda mevcut değildir.
6. Sonuçlar
ZBP1'i araştıran çalışmalar, sinyal iletimi sırasında yukarı veya aşağı yöndeki diğer moleküllerle etkileşime giren Z ve RHIM alanlarından kaynaklanmıştır. Şu anda çalışmalar, ZBP1'in, N-terminalindeki ikinci Z alanının doğrudan aracılık ettiği Z-NA'yı tanıdığını ileri sürüyor. Ayrıca nekroptoz, üzerinde en çok çalışılan ZBP1-aracılı yoldur. Her ne kadar ZBP1-aracılı nekroptoz en klasik yol olmasa da, ZBP1-RIPK3-MLKL ekseni yoluyla indüklenen nekroptozu çeşitli insan hastalıklarında tespit edilmiştir, bu da ZBP1'in bir potansiyel terapötik hedef. ZBP1'in viral enfeksiyondaki klasik rolünün analizi aynı zamanda viral bir sensör olarak orijinal rolüyle de ilgilidir. IAV çalışmalarında, DVG'nin aracılık ettiği vRNA, RNP'yi oluşturdu ve ZBP1 tarafından tanımlandı. Ek olarak endojen nükleik asitler ZBP1 tarafından tanındı. ERE'den gelen MtDNA [29] ve dsRNA [38], ZBP1-aracılı bağışıklık savunma mekanizmaları yoluyla çeşitli kronik inflamasyonlara neden olabilir. Gelecekte, Z-NA üreten genom dizisini belirlemek için ZBP1'in farklı virüs enfeksiyonlarındaki rolünün araştırılması gerekmektedir. ZBP1, apoptoz, piroptoz ve önceki ikisini ve nekroptozu birleştiren PANoptoz gibi diğer hücre ölümü yollarına aracılık eder. Bu aynı zamanda SARS-CoV-2 enfeksiyonu ve tümörlerin kontrolü de dahil olmak üzere mevcut ve gelecekteki araştırmaların da odak noktasıdır. ZBP1'in farklı hastalıklardaki mekanizmasını araştırmaya değer. ZBP1'in düzenlenmesi açısından, mevcut çalışmalar birçok molekülün ZBP1'in transkripsiyonel seviyedeki fonksiyonunu, proteiniyle etkileşimini ve dolaylı olarak etkileyebileceğini bulmuştur. Bu alanlarda daha fazla ilgili molekül aramaya devam etmek ve ZBP1'in etkisini başka şekillerde etkileyebilecek molekülleri keşfetmek büyük önem taşıyor. Ayrıca, in vitro olarak sentezlenebilen ve ilgili alanlarda ZBP1-aracılı hücre ölümü fonksiyonunu doğrudan etkileyen küçük moleküler maddelerin eksikliği mevcut olup, gelecekte de aktif olarak aradığımız şey budur.
Referanslar
1. Nirmala, JG; Lopus, M. Ökaryotlarda hücre ölüm mekanizmaları. Hücre Biol. Toksikol. 2020, 36, 145–164. [CrossRef] [PubMed]
2. Kerr, JFR; Wyllie, AH; Currie, AR Apoptoz: Doku Kinetiğinde Geniş Kapsamlı Etkileri Olan Temel Bir Biyolojik Olay. br. J. Cancer 1972, 26, 239–257. [CrossRef] [PubMed]
3. Majno, G.; Joris, I. Apoptoz, onkoz ve nekroz. Hücre ölümüne genel bakış. Am. J. Pathol. 1995, 146, 3–15. [PubMed]
4. Elmore, S. Apoptoz: Programlanmış Hücre Ölümüne İlişkin Bir İnceleme. Toksikol. Pathol. 2007, 35, 495–516. [CrossRef] 5. Sen, S. Programlanmış hücre ölümü: Kavram, mekanizma ve kontrol. Biyol. Rev. Camb. Philos. Sos. 1992, 67, 287–319. [ÇaprazRef]
6. Aşkenazi, A.; Fairbrother, WJ; Leverson, JD; Souers, AJ Temel apoptoz keşiflerinden gelişmiş seçici BCL-2 ailesi inhibitörlerine kadar. Nat. Rev. İlaç Keşfi. 2017, 16, 273–284. [ÇaprazRef]
7. Fan, T.-J.; Han, L.-H.; Cong, R.-S.; Liang, J. Kaspaz Ailesi Proteazları ve Apoptoz. Acta Biochim. Et Biyofiz. Günah. 2005, 37, 719–727. [ÇaprazRef]
8. Farber, E. Programlanmış hücre ölümü: Nekroza karşı apoptoz. Mod. Pathol. 1994, 7, 605–609.
9. Galluzzi, L.; Kroemer, G. Nekroptoz: Programlanmış Nekrozun Özel Bir Yolu. Hücre 2008, 135, 1161–1163. [ÇaprazRef]
10. Frank, D.; Vince, JE Piroptoz ve nekroptoz: Benzerlikler, farklılıklar ve karışma. Hücre Ölümü Farklı. 2019, 26, 99–114. [ÇaprazRef]
11. Malireddi, RKS; Gurung, P.; Kesavardhana, S.; Samir, P.; Burton, A.; Mummareddy, H.; Vogel, P.; Pelletier, S.; Burgula, S.; Kanneganti, T.-D. TAK1'in yokluğunda doğuştan gelen immün hazırlama, RIPK1 kinaz aktivitesinden bağımsız piroptoz, apoptoz, nekroptoz ve inflamatuar hastalığı tetikler. J. Exp. Med. 2020, 217, jem.20191644. [CrossRef] [PubMed]
12. McKenzie, BA; Dixit, VM; Güç, C. Ateşli Hücre Ölümü: Merkezi Sinir Sisteminde Piroptoz. Trendler Neurosci. 2020, 43, 55–73. [CrossRef] [PubMed]
13. Shi, J.; Gao, W.; Shao, F. Pyroptosis: Gasdermin Aracılı Programlanmış Nekrotik Hücre Ölümü. Trendler Biyokimya. Bilim. 2017, 42, 245–254. [ÇaprazRef]
14. Fu, Y.; Comella, N.; Tognazzi, K.; Kahverengi, LF; Dvorak, HF; Kocher, O. Aktifleştirilmiş makrofajlarda yukarı regüle edilen yeni bir gen olan DLM-1'nin RNA diferansiyel gösterimi kullanılarak klonlanması. Gen 1999, 240, 157–163. [CrossRef] [PubMed]
15. Schwartz, T.; Behlke, J.; Lowenhaupt, K.; Heinemann, U.; Rich, A. DLM-1-Z-DNA kompleksinin yapısı, Z-DNA bağlayıcı proteinlerin korunmuş bir ailesini ortaya çıkarır. Nat. Yapı. Biyol. 2001, 8, 761–765. [ÇaprazRef]
16. Takaoka, A.; Wang, Z.; Choi, MK; Yanai, H.; Negishi, H.; Ban, T.; Lu, Y.; Miyagishi, M.; Kodama, T.; Honda, K.; ve ark. DAI (DLM-1/ZBP1), sitozolik bir DNA sensörüdür ve doğuştan gelen bağışıklık tepkisinin bir aktivatörüdür. Doğa 2007, 448, 501–505. [CrossRef] [PubMed]
17. Adam, SM; Karki, R.; Kanneganti, T.-D. Enfeksiyon hastalıklarında piroptoz, inflamatuar kaspazlar ve inflamatuar kaspazların moleküler mekanizmaları ve fonksiyonları. İmmünol. Rev. 2017, 277, 61–75. [ÇaprazRef]
18. Upton, JW; Kaiser, WJ; Mocarski, ES DAI/ZBP1/DLM-1 Murin Sitomegalovirüs vIRA'nın Hedeflediği Virüsün Neden Olduğu Programlanmış Nekroza Aracılık Etmek İçin RIP3 ile Kompleksler. Hücre Konağı Mikrobu 2012, 11, 290–297. [ÇaprazRef]
19. Karki, R.; Lee, S.; Alışveriş Merkezi, R.; Pandian, N.; Wang, Y.; Sharma, BR; Malireddi, RS; Yang, D.; Trifkoviç, S.; Steele, JA; ve ark. ZBP1-bağımlı inflamatuar hücre ölümü, apoptoz ve sitokin fırtınası, koronavirüs enfeksiyonu sırasında IFN'nin terapötik etkinliğini bozar. Bilim. İmmünol. 2022, 7, eabo6294. [ÇaprazRef]
20.Baik, JY; Liu, Z.; Jiao, D.; Kwon, H.-J.; Yan, J.; Kadigamuwa, C.; Choe, M.; Göl, R.; Kruhlak, M.; Tandon, M.; ve ark. RIPK1 değil ZBP1, meme kanserinde tümör nekroptozuna aracılık eder. Nat. İletişim 2021, 12, 2666. [CrossRef]
21. Devos, M.; Tanghe, G.; Gilbert, B.; Dierick, E.; Verheirstraeten, M.; Nemegeer, J.; de Reuver, R.; Lefebvre, S.; De Munck, J.; Rehwinkel, J.; ve ark. Endojen nükleik asitlerin ZBP1 tarafından algılanması, keratinosit nekroptozuna ve cilt iltihabına neden olur. J. Exp. Med. 2020, 217, e20191913. [CrossRef] [PubMed]
22. Jin, Q.; Aydınlatılmış.; O, X.; Jia, H.; Chen, G.; Zeng, S.; Fang, Y.; Jing, Z.; Yang, X. Moleküler yapısal özellikler ve interferon düzenleyici faktörlerin fare DNA'sına bağımlı aktivatörünün işlevleri. Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi 2015, 31, 1606–1610. [PubMed]
23. Kesavardhana, S.; Malireddi, RKS; Burton, AR; Porter, SN; Vogel, P.; Pruett-Miller, SM; Kanneganti, T.-D. ZBP1'in Z2 alanı, gelişim sırasında gribin neden olduğu PANoptozu ve perinatal ölümcüllüğü düzenleyen moleküler bir anahtardır. J. Biol. Kimya 2020, 295, 8325–8330. [CrossRef] [PubMed]
24. Koehler, H.; Cotsmire, S.; Langland, J.; Kibler, KV; Kalman, D.; Upton, JW; Mocarski, ES; Jacobs, BL DAI'ye bağlı nekroptozun, aşı virüsü doğuştan gelen bağışıklık kaçırma proteini E3'ün Z-DNA bağlanma alanı tarafından inhibisyonu. Proc. Natl. Acad. Bilim. ABD 2017, 114, 11506–11511. [CrossRef] [PubMed]
25. Karki, R.; Sundaram, B.; Sharma, BR; Lee, S.; Malireddi, RKS; Nguyen, LN; Christgen, S.; Zheng, M.; Wang, Y.; Samir, P.; ve ark. ADAR1, tümör oluşumunu teşvik etmek için ZBP1-aracılı bağışıklık tepkisini ve PANoptozu kısıtlar. Hücre Temsilcisi 2021, 37, 109858. [CrossRef] [PubMed]
26. Kuriakose, T.; Dostum, SM; Subbarao Malireddi, RK; Karki, R.; Kesavardhana, S.; Yer, DE; Neale, G.; Vogel, P.; Kanneganti, T.-D. ZBP1/DAI, NLRP3 inflamatuar ve programlanmış hücre ölümü yollarını tetikleyen influenza virüsünün doğuştan gelen bir sensörüdür. Bilim. İmmünol. 2016, 1, aag2045. [CrossRef] [PubMed]
27. Ingram, JP; Thapa, RJ; Fisher, A.; Tümmerler, B.; Zhang, T.; Yin, C.; Rodriguez, DA; Guo, H.; Lane, R.; Williams, R.; ve ark. ZBP1/DAI, RIPK1 Yokluğunda IFN'lerin Neden Olduğu RIPK3-Aracılı Hücre Ölümünü Artırıyor. J. Immünol. 2019, 203, 1348–1355. [ÇaprazRef]
28. Pham, CL; Shanmugam, N.; Garip, M.; O'Carroll, A.; Brown, JW; Sierecki, E.; Gambin, Y.; Stein, M.; Sunde, M. Viral M45 ve nekroptozla ilişkili proteinler, heteromerik amiloid düzenekleri oluşturur. EMBO Temsilcisi 2019, 20, e46518. [ÇaprazRef]
29. Szczesny, B.; Marchetti, M.; Ahmed, A.; Montalbano, M.; Brunyánszki, A.; Bibli, S.-İ.; Papapetropoulos, A.; Szabo, C. Mitokondriyal DNA hasarı ve ardından Z-DNA bağlayıcı protein 1'in aktivasyonu, oksidatif stresi epitel hücrelerindeki iltihaplanmaya bağlar. Bilim. Temsilci 2018, 8, 914. [CrossRef]
30. Ponnusamy, K.; Tzioni, MM; Begüm, M.; Robinson, ME; Caputo, VS; Katsarou, A.; Trasanidis, N.; Xiao, X.; Kostopoulos, IV; İskender, D.; ve ark. Doğuştan gelen sensör ZBP1-IRF3 ekseni, multipl miyelomda hücre proliferasyonunu düzenler. Haematologica 2021, 107, 721–732. [ÇaprazRef]
31. Takaoka, A.; Shinohara, S. Doğuştan gelen bağışıklık sistemindeki DNA sensörleri. Uirusu 2008, 58, 37–46. [CrossRef] [PubMed]
32. Hao, Y.; Yang, B.; Yang, J.; Shi, X.; Yang, X.; Zhang, D.; Zhao, D.; Yan, W.; Chen, L.; Zheng, H.; ve ark. ZBP1: Güçlü Bir Doğuştan Bağışıklık Sensörü ve Konak Bağışıklığında İki Kenarlı Kılıç. Uluslararası J. Mol. Bilim. 2022, 23, 10224. [CrossRef] [PubMed]
33. Thapa, RJ; Ingram, JP; Ragan, KB; Nogusa, S.; Boyd, DF; Benitez, AA; Sridharan, H.; Kosoff, R.; Shubina, M.; Landsteiner, VJ; ve ark. DAI, İnfluenza A Virüsü Genomik RNA'sını Algılıyor ve RIPK3-Bağımlı Hücre Ölümünü Etkinleştiriyor. Hücre Konağı Mikrobu 2016, 20, 674–681. [CrossRef] [PubMed]
34. Kaiser, WJ; Upton, JW; Mocarski, ES Reseptör-Etkileşimli Protein Homotipik Etkileşimi IFN Düzenleyici Faktörlerin DNA'ya Bağımlı Aktivatörü Aracılığıyla NF-κB Aktivasyonunun Motife Bağlı Kontrolü1. J. Immünol. 2008, 181, 6427–6434. [CrossRef] [PubMed]
35. Kesavardhana, S.; Kuriakose, T.; Adam, CS; Samir, P.; Malireddi, RKS; Mishra, A.; Kanneganti, T.-D. ZBP1/DAI'nin yaygınlaşması ve influenza vRNP'lerinin algılanması, programlanmış hücre ölümünü aktive eder. J. Exp. Med. 2017, 214, 2217–2229. [CrossRef] [PubMed]
36. Momota, M.; Lelliott, P.; Kubo, A.; Kusakabe, T.; Kobiyama, K.; Kuroda, E.; Imai, Y.; Akira, S.; Çoban, C.; Ishii, KJ ZBP1, anti-influenza virüsü bağışıklığında ikili bir rol oynayan inflamatuardan bağımsız IL-1 ve nötrofil inflamasyonunu yönetir. Uluslararası İmmünol. 2019, 32, 203–212. [CrossRef] [PubMed]
37.Zhang, T.; Yin, C.; Boyd, DF; Quarato, G.; Ingram, JP; Shubina, M.; Ragan, KB; Ishizuka, T.; Crawford, JC; Tümmerler, B.; ve ark. Grip Virüsü Z-RNA'ları ZBP1-Aracılı Nekroptozu İndükler. Hücre 2020, 180, 1115–1129.e13. [ÇaprazRef]
38. Jiao, H.; Wachsmuth, L.; Kumari, S.; Schwarzer, R.; Lin, J.; Eren, RO; Fisher, A.; Lane, R.; Genç, GR; Kassiotis, G.; ve ark. Z-nükleik asit algılama, ZBP1-bağımlı nekroptozu ve inflamasyonu tetikler. Doğa 2020, 580, 391–395. [ÇaprazRef]
39. Pittman, KJ; Cervantes, PW; Knoll, LJ Z-DNA Bağlayıcı Protein, Toxoplasma gond ii Enfeksiyonunun Konakçı Kontrolüne Aracılık Ediyor. Bulaştırmak. Bağışıklık. 2016, 84, 3063–3070. [ÇaprazRef]
40. Cervantes, PW; Cenova, BMD; Flores, BJE; Knoll, LJ RIPK3, Oral Toxoplasma gondii Enfeksiyonuna Karşı Konakçı Direncini Kolaylaştırır. Bulaştırmak. Bağışıklık. 2021, 89, e00021-21. [ÇaprazRef]
41. Banoth, B.; Tuladhar, S.; Karki, R.; Sharma, BR; Briard, B.; Kesavardhana, S.; Burton, A.; Kanneganti, T.-D. ZBP1, mantarların neden olduğu inflamatuar aktivasyonu ve piroptozu, apoptozu ve nekroptozu (PANoptoz) destekler. J. Biol. Kimya 2020, 295, 18276–18283. [ÇaprazRef]
42. Muendlein, HI; Connolly, WM; Magri, Z.; Smirnova, İ.; Ilyukha, V.; Gautam, A.; Degterev, A.; Poltorak, A. ZBP1, RIPK1 ile RHIM aracılı etkileşimler yoluyla LPS kaynaklı hücre ölümünü ve IL-1 salınımını teşvik eder. Nat. İletişim 2021, 12, 86. [CrossRef] [PubMed]
43. Shubina, M.; Tümmerler, B.; Boyd, DF; Zhang, T.; Yin, C.; Gautam, A.; Guo, X.-ZJ; Rodriguez, DA; Kaiser, WJ; Vogel, P.; ve ark. Nekroptoz, influenza A virüsünü tek başına bir hücre ölüm mekanizması olarak kısıtlar. J. Exp. Med. 2020, 217, e20191259. [CrossRef] [PubMed]
44. Maelfait, J.; Liverpool, L.; Bridgeman, A.; Ragan, KB; Upton, JW; Rehwinkel, J. Viral ve endojen RNA'nın ZBP1/DAI tarafından algılanması nekroptozu tetikler. EMBO J. 2017, 36, 2529–2543. [CrossRef] [PubMed]
45. Schwarzer, R.; Jiao, H.; Wachsmuth, L.; Tresch, A.; Pasparakis, M. FADD ve Kaspaz-8 Bağırsak Epitel Hücrelerinin MLKL ve GSDMD Aracılı Ölümünü Kontrol Ederek Bağırsak Homeostazisini ve Enflamasyonunu Düzenler. Bağışıklık 2020, 52, 978–993.e6. [ÇaprazRef]
46. Herbert, A. İnsan hastalığında Z-DNA ve Z-RNA. İletişim Biyol. 2019, 2, 7. [CrossRef] [PubMed]
47.Zhang, T.; Yin, C.; Fedorov, A.; Qiao, L.; Bao, H.; Beknazarov, N.; Wang, S.; Gautam, A.; Williams, RM; Crawford, JC; ve ark. ADAR1, ZBP1-kaynaklı nekroptozun kanser immünoterapötik vaadini maskeliyor. Doğa 2022, 606, 594–602. [CrossRef] [PubMed]
48. Ng, SK; Weissbach, R.; Ronson, GE; Scadden, ADJ Fonksiyonel bir Z-DNA bağlama alanı içeren proteinler, sitoplazmik stres granüllerinde lokalize olur. Nükleik Asitler Res. 2013, 41, 9786–9799. [ÇaprazRef]
49. Jiao, H.; Wachsmuth, L.; Kurt, S.; Lohmann, J.; Nagata, M.; Kaya, GG; Oikonomou, N.; Kondylis, V.; Rogg, M.; Diebold, M.; ve ark. ADAR1, ZBP1'in ölümcül tip I interferon indüksiyonunu önler. Doğa 2022, 607, 776–783. [ÇaprazRef]
50. Hubbard, Kuzeybatı; Ames, JM; Maurano, M.; Chu, LH; Somfleth, KY; Gökhale, NS; Werner, M.; Snyder, JM; Lichauco, K.; Savan, R.; ve ark. ADAR1 mutasyonu ZBP1-bağımlı immünopatolojiye neden olur. Doğa 2022, 607, 769–775. [ÇaprazRef]
51. de Reuver, R.; Verdonck, S.; Dierick, E.; Nemegeer, J.; Hessmann, E.; Ahmed, S.; Jans, M.; Blancke, G.; Van Nieuwerburgh, F.; Botzki, A.; ve ark. ADAR1, spontan ZBP1 aktivasyonunu baskılayarak otoenflamasyonu önler. Doğa 2022, 607, 784–789. [CrossRef] [PubMed]
52.Yang, D.; Liang, Y.; Zhao, S.; Ding, Y.; Zhuang, S.; Shi, Q.; Ai, T.; Wu, S.-Q.; Han, J. ZBP1, interferon kaynaklı nekroptoza aracılık eder. Hücre. Mol. İmmünol. 2020, 17, 356–368. [CrossRef] [PubMed]
53. Goldstein, P.; Kroemer, G. Nekroz nedeniyle hücre ölümü: Moleküler bir tanıma doğru. Trendler Biyokimya. Bilim. 2007, 32, 37–43. [ÇaprazRef]
54. McCall, K. Nekrozun genetik kontrolü-Başka bir programlanmış hücre ölümü türü. Curr. Görüş. Hücre Biol. 2010, 22, 882–888. [ÇaprazRef]
55. Vandenabeele, P.; Galluzzi, L.; Vanden Berghe, T.; Kroemer, G. Nekroptozun moleküler mekanizmaları: Düzenli bir hücresel patlama. Nat. Rahip Mol. Hücre Biol. 2010, 11, 700–714. [CrossRef] [PubMed]
56.Li, L.; Tong, A.; Zhang, S.; Wei, Y.; Wei, X. MLKL'ye bağımlı ve MLKL'den bağımsız nekrozun moleküler mekanizmaları. J. Mol. Hücre Biol. 2020, 13, 3–14. [ÇaprazRef]
57. Kung, G.; Konstantinidis, K.; Kitsis, RN Kalpte Apoptoz Değil Programlanmış Nekroz. Daire. Res. 2011, 108, 1017–1036. [ÇaprazRef]
58. Sun, L.; Wang, X. Yeni bir tür hücre intiharı: Programlanmış nekrozun mekanizmaları ve işlevleri. Trendler Biyokimya. Bilim. 2014, 39, 587–593. [ÇaprazRef]
59. Zhang, Q.; Wan, X.-X.; Hu, X.-M.; Zhao, W.-J.; Ban, X.-X.; Huang, Y.-X.; Yan, W.-T.; Xiong, K. Kök Hücre Tedavisini İyileştirmek için Programlanmış Hücre Ölümünü Hedeflemek: Diyabet ve Diyabetle İlgili Hastalıkların Tedavisine Yönelik Etkiler. Ön. Hücre Geliştirme Biyol. 2021, 9, 809656. [CrossRef]
60. Hu, X.-M.; Li, Z.-X.; Lin, R.-H.; Shan, J.-Q.; Yu, Q.-W.; Wang, R.-X.; Liao, L.-S.; Yan, W.-T.; Wang, Z.; Shang, L.; ve ark. Düzenlenmiş Hücre Ölümü Analizleri için Kılavuzlar: Sistematik Bir Özet, Kategorik Bir Karşılaştırma, Prospektif. Ön. Hücre Geliştirme Biyol. 2021, 9, 634690. [CrossRef]
61. Yang, Y.-D.; Li, Z.-X.; Hu, X.-M.; Wan, H.; Zhang, S.; Xiao, R.; Xiong, K. Mitofaji ve Apoptoz/Nekroptoz Arasındaki Karışmaya Bakış: İskemik İnmede Mekanizmalar ve Klinik Uygulamalar. Curr. Med. Bilim. 2022, 42, 237–248. [CrossRef] [PubMed]
62. Liu, S.-M.; Liao, L.-S.; Huang, J.-F.; Wang, S.-C. Deneysel Glokomda Retinal Nöron Tarafından Düzenlenen Nekrozda CAST-Drp1 Yolunun Rolü. Curr. Med. Bilim. 2022. [CrossRef] [PubMed]
63. Du, X.-K.; Ge, W.-Y.; Jing, R.; Pan, L.-H. Pulmoner makrofajlardaki nekroptoz, ZBP-1'yi aktive ederek lipopolisakkarid kaynaklı akciğer inflamatuar hasarına aracılık eder. Uluslararası İmmünofarmakol. 2019, 77, 105944. [CrossRef] [PubMed]
64. Murphy, JM; Czabotar, PE; Hildebrand, JM; Lucet, IS; Zhang, J.-G.; Alvarez-Diaz, S.; Lewis, R.; Lalaoui, N.; Metcalf, D.; Webb, AI; ve ark. Psödokinaz MLKL, Moleküler Anahtar Mekanizması aracılığıyla Nekroptoza Aracılık Eder. Bağışıklık 2013, 39, 443–453. [ÇaprazRef]
65. Liao, L.-S.; Lu, S.; Yan, W.-T.; Wang, S.-C.; Guo, L.-M.; Yang, Y.-D.; Huang, K.; Hu, X.-M.; Zhang, S.; Yan, J.; ve ark. Sıçan Striatal Nöronlarında Metamfetamin/Hiperterminin Neden Olduğu Nekroptozda HSP90'ın Rolü. Ön. Farmakol. 2021, 12, 716394. [CrossRef]
66. Hu, XM; Zhang, S.; Zhou, RX; Wu, YL; Li, ZX; Zhang, DY; Yang, YC; Yang, RH; Hu, YJ; Xiong, K. Kök hücre bazlı tedavide programlanmış hücre ölümü: Mekanizmalar ve klinik uygulamalar. Dünya J. Kök Hücreler 2021, 13, 386–415. [ÇaprazRef]
67. Yan, W.-T.; Lu, S.; Yang, Y.-D.; Ning, W.-Y.; Cai, Y.; Hu, X.-M.; Zhang, S.; Xiong, K. Sinirbilim alanında araştırma eğilimleri, sıcak noktalar ve nekroptoz beklentileri. Sinir Yenilenmesi. Res. 2021, 16, 1628–1637.
68. Yamashita, M.; Passegué, E. TNF- Hematopoietik Kök Hücrenin Hayatta Kalmasını ve Miyeloid Rejenerasyonunu Koordine Ediyor. Hücre Kök Hücresi 2019, 25, 357–372.e7. [ÇaprazRef]
69. Karki, R.; Sharma, BR; Tuladhar, S.; Williams, EP; Zalduondo, L.; Samir, P.; Zheng, M.; Sundaram, B.; Banoth, B.; Malireddi, RKS; ve ark. TNF- ve IFN- Sinerjisi, SARS-CoV-2 Enfeksiyonunda ve Sitokin Şok Sendromlarında İnflamatuar Hücre Ölümünü, Doku Hasarını ve Ölümleri Tetikler. Hücre 2021, 184, 149–168.e17. [ÇaprazRef]
70. Chen, A.-Q.; Fang, Z.; Chen, X.-L.; Yang, S.; Zhou, Y.-F.; Mao, L.; Xia, Y.-P.; Jin, H.-J.; Li, Y.-N.; Sen, M.-F.; ve ark. Mikroglia türevi TNF, iskemik felç sonrası kan-beyin bariyeri bozulmasını ağırlaştıran endotelyal nekroptoza aracılık eder Hücre Ölümü Dis. 2019, 10, 487. [CrossRef]
71. Kaput, MC; Preukschat, D.; Welz, P.-S.; van Loo, G.; Ermolaeva, MA; Bloch, W.; Haase, I.; Pasparakis, M. Adaptör Proteini FADD, Epidermal Keratinositleri İn Vivo Nekroptozdan Korur ve Cilt Enflamasyonunu Önler. Bağışıklık 2011, 35, 572–582. [CrossRef] [PubMed]
72. Günther, C.; Martini, E.; Wittkopf, N.; Amann, K.; Weigmann, B.; Neumann, H.; Waldner, MJ; Hedrick, SM; Tenzer, S.; Neurath, MF; ve ark. Kaspaz-8, TNF- -indüklü epitelyal nekroptozu ve terminal ileiti düzenler. Doğa 2011, 477, 335–339. [CrossRef] [PubMed]
73. Newton, K.; Wickliffe, KE; Kazıcı, DL; Maltzman, A.; Roose-Girma, M.; Dohse, M.; K˝om ˝uves, L.; Webster, JD; Dixit, VM RIPK1'in kaspaz-8 tarafından bölünmesi apoptoz ve nekroptozu sınırlamak için çok önemlidir. Doğa 2019, 574, 428–431. [CrossRef] [PubMed]
74. Mrkvová, Z.; Portešová, M.; Slaninová, I. FADD ve Kaspazların Kaybı, T Hücreli Lösemi Jurkat Hücrelerinin Kanser Karşıtı İlaçlara Tepkisini Etkiler. Uluslararası J. Mol. Bilim. 2021, 22, 2702. [CrossRef] [PubMed]
75. Al-Lamki, RS; Lu, W.; Manalo, P.; Wang, J.; Warren, AY; Tolkovski, AM; Pober, JS; Bradley, JR Renal berrak hücreli karsinomdaki tübüler epitel hücreleri yüksek RIPK1/3 eksprese eder ve TNF reseptörünün 1- indüklediği nekroptoza karşı artan duyarlılık gösterir. Hücre Ölümü Dis. 2016, 7, e2287. [CrossRef] [PubMed]
76. Rodriguez, DA; Weinlich, R.; Brown, S.; Adam, C.; Fitzgerald, P.; Dillon, CP; Oberst, A.; Quarato, G.; Düşük, J.; Cripps, JG; ve ark. Nekroptoz sırasında MLKL'nin aktivasyon döngüsünün RIPK3-aracılı fosforilasyonunun karakterizasyonu. Hücre Ölümü Farklı. 2016, 23, 76–88. [ÇaprazRef]
77. Garcia, LR; Tenev, T.; Newman, R.; Haich, RO; Liccardi, G.; John, GB; Annibaldi, A.; Yu, L.; Pardo, M.; Young, SN; ve ark. Lizin 219'da MLKL'nin her yerde bulunması, nekroptozun neden olduğu doku hasarını ve patojen temizliğini pozitif olarak düzenler. Nat. İletişim 2021, 12, 3364. [CrossRef]
78. Kaiser, WJ; Offermann, MK Toll Benzeri Reseptör Adaptörü TRIF Tarafından Uyarılan Apoptoz, Reseptörle Etkileşime Giren Protein Homotipik Etkileşim Motifine Bağlıdır1. J. Immünol. 2005, 174, 4942–4952. [ÇaprazRef]
79. Garnitür, SE; Meng, Y.; Koide, A.; Sandow, JJ; Denbaum, E.; Jacobsen, AV; Yeung, W.; Samson, AL; Horne, CR; Fitzgibbon, C.; ve ark. MLKL'nin konformasyonel dönüşümü ve RIPK3'ten ayrılması, nekroptoz yoluyla hücre ölümünden önce gelir. Nat. İletişim 2021, 12, 2211. [CrossRef]
80. Samson, AL; Zhang, Y.; Geoghegan, ND; Gavin, XJ; Davies, KA; Mlodzianoski, MJ; Whitehead, LW; Frank, D.; Garnitür, SE; Fitzgibbon, C.; ve ark. MLKL trafiği ve plazma zarındaki birikim, nekroptozun kinetiğini ve eşiğini kontrol eder. Nat. İletişim 2020, 11, 3151. [CrossRef]
