6.4. Endokannabinoidlerin ve İlgili Bileşiklerin Nörodejeneratif Hastalıklar Üzerindeki Etkileri Bölüm 4

Sadece inflamatuar bozukluklar veya doku hasarı değil, aynı zamanda nörodejeneratif hastalıklar da nöroinflamasyona eşlik eder veya nöroinflamasyondan kaynaklanır. Nörodejenerasyon aynı zamanda beyin ve omurilik nöronal fonksiyonlarının kronik ve ilerleyici kaybını da ifade eder.

Enflamasyon, vücudumuz yaralandığında veya enfekte olduğunda patojenlerle savaşmamıza yardımcı olurken doku onarımını da destekleyen, vücudun kendini koruma mekanizmasıdır. Ancak aşırı veya uzun süreli iltihaplanmanın, hafıza kaybı da dahil olmak üzere fiziksel sağlık üzerinde olumsuz etkileri vardır.

İlk çalışmalar iltihaplanma ile Alzheimer hastalığı arasında bir bağlantı olduğunu gösterirken, yakın zamanda yapılan bazı çalışmalar iltihabın hafıza üzerinde daha kapsamlı bir etkiye sahip olabileceğini gösterdi. Bunun nedeni, inflamasyonun nöronlar arasındaki sinyalleri ve nöronların hayatta kalmasını etkileyerek hafıza kaybına yol açmasıdır.

Ancak her türlü iltihaplanma hafızaya zarar vermez. Bazı çalışmalar, bağırsak bakteri florasına karşı iltihaplanmanın hafıza kaybına yol açabileceğini, ancak bulaşıcı veya otoimmün hastalıklara karşı iltihaplanmanın mutlaka hafızayı etkilemediğini bulmuştur. Ayrıca iltihap yalnızca uzun süreli veya kronik olduğunda hafızaya zarar verir, bu nedenle uzun süreli stres ve sağlıksız yaşam tarzından kaçınılmalıdır.

Neyse ki yaşam tarzı değişiklikleri yaparak kronik inflamasyon riskini azaltabiliriz. Örneğin, sağlıklı beslenmek, yeterince uyumak, egzersiz yapmak ve stresi azaltmak, inflamasyonun kontrol altına alınmasına ve iyi hafızanın korunmasına yardımcı olabilir. Ayrıca doktorlar, steroid olmayan antiinflamatuar ilaçlar ve steroid hormonları gibi iltihabı kontrol altına almak için bazı ilaçlar önerebilir.

Sonuç olarak, iltihaplanma hafızaya zarar verebilse de, sağlıklı bir yaşam tarzı ve gerekli tıbbi müdahale yoluyla iltihabı kontrol ederek iyi hafızayı koruyabiliriz. Zorluklarla olumlu bir şekilde yüzleşmeli ve bedenlerimizi ve beyinlerimizi sağlıklı tutmak için olumlu bir tutum sergilemeliyiz. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche birçok benzersiz etkiye sahip geleneksel bir Çin tıbbıdır ve bunlardan biri hafızayı geliştirmektir. Cistanche'nin etkinliği tannik asit, polisakkaritler, flavonoid glikozitler vb. dahil olmak üzere çeşitli aktif bileşenlerinden gelir. Bu bileşenler beyin sağlığını birçok yönden geliştirebilir.

Kısa Süreli Belleği Nasıl Geliştirebileceğinizi Bilin'e tıklayın

AD özellikle hafıza ve bilişsel yeteneklerde azalmaya neden olan amiloid plaklar ve nörofibriler yumaklarla karakterizedir. Nöroinflamasyona ek olarak, sistemik enfeksiyon ve dolaşımdaki önemli miktarda proinflamatuar aracılarla karakterize inflamasyon da AD gelişme riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir [195].

Kronik inflamasyon aynı zamanda dopaminerjik nöronların kaybı ve substantia nigra parscompacta'da -sinüklein içeren agregatların varlığı ile karakterize edilen PH'nin bir özelliğidir [196].

Huntington hastalığı (HD), striatum ve kortekste bulunan belirli bir tür nöronun ilerleyici kaybıyla ilişkili yıkıcı bir nörodejeneratif genetik bozukluktur [197].

Ne yazık ki, nöroinflamasyon belirteçleri ile hastalığın patolojisi arasındaki ilişki hala tam olarak anlaşılamamıştır [198]. Amyotrofik lateral skleroz (ALS), motor nöronların dejenerasyonu ile gösterilir [199] ve aktifleştirilmiş glial hücrelerden, esas olarak mikroglia astrositlerinden ve T hücrelerinden [200] oluşan bir nöroinflamatuar reaksiyonun ortaya çıkmasıyla karakterize edilir.

Nörodejeneratif hastalıklardan multipl skleroz (MS) bir istisnadır çünkü MS'teki nöron ölümünün, miyelini hedef alan otoreaktif T hücrelerinin başlatıcı aktivitesine ikincil olduğu kabul edilir [201].

MS'deki nöroinflamasyon, periferik bağışıklık hücrelerinin infiltrasyonunu, BBB'nin parçalanmasını ve CNS'de yerleşik glial hücrelerin aktivasyonunu içerirken, diğer nörodejeneratif hastalıklardaki nöroinflamasyon, glial hücre aktivasyonu ve parankimdeki inflamatuar reaksiyonlarla daha sınırlıdır [201].

Çeşitli hayvan modelleri ve insan çalışmaları, ECS'nin nöroinflamasyonun gelişimini ve beyin hasarı ve nörodejeneratif hastalıkların ilerlemesini önemli ölçüde etkilediğini göstermiştir [1-3].

Bir serebral fokal iskemi modeli kullanılarak, ekzojen olarak uygulanan AEA ve 2-AG'nin kombinasyon halinde sıçanlarda enfarktüs boyutunu azalttığı, ancak tek başına AEA veya 2-AG'nin ötesinde hiçbir kolaylaştırıcı etki göstermediği gösterilmiştir [202].

Diğer çalışmalar ekzojen AEA [203] ve 2-AG'nin [56] travmatik olmayan beyin hasarının (TBI) nöroprotektif etkilerini bildirmiştir. Çeşitli çalışmalar PEA'nın TBI, omurilik yaralanmaları, ağrı, serebral iskemi, PD ve AD ile ilgili deneysel ve klinik çalışmalarının olumlu etkilerini belgelemiştir [179-181,183-185,204-208]. Ayrıca, CB1 ve CB2'nin uyarılması AD ve PH gibi nörodejeneratif bozukluklarda faydalıdır ([209,210]'da gözden geçirilmiştir).

Buna karşılık, CB1 ters agonisti SR141716A (rimonabant), Parkinson hastalığı klinik öncesi çalışmalarında umut verici sonuçlar göstermiştir [211,212]; ancak SR141716A ile yapılan klinik çalışmalar PD hastalarında motor sakatlığı iyileştirmede başarısız olmuştur [213].

Daha da önemlisi, etkili bir obezite karşıtı ilaç olarak da onaylanan SR141716A, ciddi bir psikiyatrik yan etki profili gösteriyor ve bu nedenle dünya çapında ilaç pazarından çekilmiş durumda.

Bu çelişkili veriler, CB1 ters agonistlerinin/antagonistlerinin, sağlıklı koşullarda geçerli olan ve temel olarak beyin fonksiyonunun homeostatik düzenlenmesinde yer alan bazal ECS tonuyla etkileşimine işaret etmektedir. AD [214], özellikle reaktif astrositlerde ve aktive edilmiş mikroglial hücrelerde [215].

Bu bağlamda, hidrolaz inhibitörlerinin kullanımı, nöroinflamatuar ve nörodejeneratif hastalıklar için umut verici bir tedavi seçeneği olarak belirtilmektedir.

Dolaylı olarak eCB'lerin seviyesini artırabilen MAGL ve FAAH inhibitörleriyle tedavi, anksiyolitik, antidepresan ve antiinflamatuar etkilere yol açar ve sırasıyla AD ve Parkinson patogeneziyle ilişkili olan amiloid birikimini ve dopaminerjik nöronların ölümünün inhibisyonunu azaltır. ([216,217]'de incelenmiştir).

MAGL ve FAAH inhibitörlerinin nöroenflamasyon ve nörodejeneratif hastalıklardaki etkilerini inceleyen in vivo çalışmalara genel bir bakış Tablo 3'te verilmiştir. Çeşitli FAAH ve MAGL inhibitörleri, ağrı, anksiyete, Tourette sendromu ve esrar yoksunluğu gibi nörolojik bozukluklar için klinik faz I ve II çalışmalarına girmiştir. .

Ayrıca nörodejeneratif hastalıklar için faydalı olabilecek ikili FAAH/kolinesteraz inhibitörleri şu anda geliştirilme aşamasındadır [218]. Ek olarak, giderek artan sayıda çalışma, ağrı ve (nöro-) inflamasyona ilişkin klinik öncesi çalışmalarda NAE'lerin bozulmasını önleyen NA inhibitörlerinin yararlı etkilerini karakterize etmiştir [219-221] (Tablo 3).

Bununla birlikte, bir faz I çalışmada, FAAH inhibitörü BIA 10-2474 ölümcül toksik serebral sendrom [222] gibi ciddi olumsuz olaylara yol açarak, FAAH inhibitörlerini kullanan birçok klinik çalışmanın durdurulmasına yol açtı. Bu nedenle, daha iyi güvenlik profillerine sahip, oldukça spesifik, kısa etkili, dolaylı kanabinoid tedavileri geliştirmek için daha fazla araştırmaya acil ihtiyaç vardır.

7. Sistemik Enflamasyonun Kısıtlanmasında Kan-Beyin Bariyeri Bütünlüğünün Rolü

Sistemik enfeksiyonla ilişkili CNS işlev bozukluğu yaygındır ve hastalık davranışı ve deliryum gibi semptomları içerir. Sepsis bağlamında CNS fonksiyon bozukluğu, septik ensefalopati olarak bilinir. Patogenezdeki önemli bir adım, daha sonra beyin üzerinde etki gösteren TNF- ve IL-1 gibi proinflamatuar sitokinlerin sistemik üretimidir. KBB'nin sitokin taşıma sistemlerinin bunların geçişine izin vermede bir rol oynaması muhtemeldir. sinyaller [241].

Ayrıca sistemik enfeksiyondaki AD, MS ve CNS işlev bozukluğu, öncelikle nörodejeneratif, nöroinflamatuar veya sistemik olan durumların örnekleridir.

Çoğu durumda, KBB değişikliklerinin nöropatolojinin nedeni mi yoksa sonucu mu olduğu açık değildir ve KBB değişiklikleri ve nöropatoloji, hastalığın ilerlemesine katkıda bulunarak, kendi kendine devam eden bir şekilde birbirlerini yönlendirebilir.

7.1. Kan-Beyin Bariyerinin Yapısı

Histolojik olarak KBB, kalın sürekli bir glikokaliks, azaltılmış veziküler aktiviteye sahip ve sıkı bağlantılarla birbirine bağlanan penceresiz endotel hücreleri, iki bazal membran (vasküler bazal membran ve glia limitans) ve astrositik uç ayaklardan oluşan özel, çok katmanlı bir ünitedir. Bu 'nörovasküler ünitenin' tüm elemanları fonksiyonel KBB'ye katkıda bulunur.

Moleküler düzeyde, KBB boyunca trafiği düzenleyen veya tersine çeviren ektoenzimler, reseptörler ve taşıyıcılar vardır. Bu bileşenler birlikte, inflamatuar hücrelerin ve moleküllerin trafiğini, lokal inflamasyonu en aza indirmek ve potansiyel nöronal hasarı önlemek için stabil bir CNS ortamı sağlar.

7.2. Sistemik Enflamasyonda BBB

LPS tarafından indüklenen sistemik inflamasyon, yıkıcı ve yıkıcı olmayan BBB değişikliklerine yol açabilir. Yıkıcı KBB değişikliğine endotel hücre hasarı veya sıkı bağlantı değişiklikleri eşlik ederken, moleküler düzeyde yıkıcı olmayan değişiklik meydana gelir.

LPS kaynaklı yıkıcı KBB değişikliğinin tanımlanan mekanizmaları arasında sıkı bağlantıların modifikasyonu, endotel hasarı ve apoptoz, glikokaliksin bozulması, glia limitanların parçalanması ve astrosit değişikliği yer alır ([242]'de gözden geçirilmiştir).

Üstelik çeşitli raporlar, sistemik inflamasyonun çeşitli endotelyal hücre reseptörlerini ve taşıyıcılarını yukarı regüle ettiğini, endotelyal hücreler tarafından sitokin üretimini indüklediğini, astrosit fonksiyonunu modüle ettiğini ve KBB mimarisinde herhangi bir görünür değişiklik olmaksızın patojen nöroinvazyonunu arttırdığını göstermektedir [242].

7.3. Kan Beyin Bariyerinin Korunmasında ECS'nin Rolü

2-AG, CNS'de en çok bulunan endokannabinoiddir ve beyin hasarından sonra ve nöroinflamasyon sırasında yükselir. Ancak hızlı hidrolizi nedeniyle 2-AG'nin telafi edici ve nöroprotektif etkisi kısa vadelidir. 2-AG'nin BBB geçirgenliğini azalttığı ve ana proinflamatuar sitokinler TNF-, IL-1 ve IL-6'nin akut ekspresyonunu inhibe ettiği daha önce gösterilmiştir [243].

Ayrıca, çeşitli raporlar 2-AG ve AEA bozunmasının inhibisyonunun deneysel travmatik beyin hasarında [244,245] ve iskemik hasarlarda [175] BBB bütünlüğünü desteklediğini göstermiştir.

Buna göre, CB2 agonistleri, beyin hasarı ve nörodejeneratif hastalığın çeşitli deneysel modellerinde KBB hasarını önler [188,246-257]. Daha önce Hind ve arkadaşları, AEA, OEA ve PEA'nın normal KBB fizyolojisinde önemli bir modülatör rol oynayabileceğini ve iskemik inme sırasında KBB'ye koruma sağlayabileceğini ileri sürmüşlerdir [258].

Ek olarak, PPAR-'nin, OEA ve OEA analoglarının iskemik beyin hasarına karşı, özellikle de KBB bozulması açısından koruyucu etkilerine dahil olduğu gösterilmiştir [259,260].

Mestre ve meslektaşları tarafından yapılan bir çalışma, vasküler hücre yapışma molekülü (VCAM) 1'in CB1 reseptörüne bağımlı inhibisyonunun, BBB aracılığıyla AEA kaynaklı lökosit göçü için yeni bir mekanizma olduğunu ileri sürdü [261].

Ayrıca, CB1 reseptör blokajı, sistemik sepsisli bir fare modelinde bağırsak mikro damar sistemine lökosit yapışmasını azalttı [213], bu da potansiyel olarak KBB'deki immün hücre göçünü de etkiledi. Endojen olarak üretilen başlıca NAE ve bu bileşikler arasında en stabil olanlardan biri olan SEA, LPS'nin neden olduğu sistemik inflamasyonun fare modelinde lökositin, özellikle de nötrofilin beyne sızmasını önler [47].

7.4. Lökosit alımı

Beyne periferik dolaşımdan giren lökositler, kan-beyin omurilik sıvısı bariyerini oluşturan koroid pleksus olan BBB'den ve pial yüzeydeki post-kapiller venüllerden subaraknoid ve Virchow-Robin perivasküler boşluklarına geçmek zorundadır [262,263].
Bu yollar tipik olarak birlikte çalışır ve hem hücre içi (kavşaksal) hem de transselüler (kavşaksal olmayan) mekanizmalar, nörovasküler ünite boyunca lökosit trafiğine dahil olabilir [264].

Her ne kadar CNS'ye hücresel giriş fizyolojik olarak yıkıcı olmasa da, yıkıcı KBB değişikliğine neden olabilir. Lenfositler [265], nötrofiller [266] ve monositler [267] için sistemik inflamasyona yanıt olarak BBB boyunca lökosit toplandığı gösterilmiştir. Mekanik olarak sistemik inflamasyon, endotel ve glial limitanlardan iki aşamalı geçiş sırasında çeşitli noktalarda lökosit göçünü teşvik edebilir. Dolaşımdaki bağışıklık hücrelerinde, CB1 ve CB2 reseptörleri sağlıklı insan donörlerde düşük seviyelerde eksprese edilir.

En yüksek CB2 ekspresyon seviyeleri NK hücrelerinde, B hücrelerinde ve monositlerde gözlenirken, düşük seviyeler sağlıklı donörlerin periferik kanından izole edilen T hücrelerinde ve nötrofillerde bulunabilir [268]. IL-6 ve TNF- gibi proinflamatuar sitokinlerle uyarım, her iki CB reseptörünün transkripsiyonunu arttırırken etki CB2 için daha belirgindi [269].

Buna paralel olarak, fare kemik iliği kaynaklı makrofajların pro-inflamatuar sitokin uyarımı, CB2 ekspresyonunu arttırdı [270], bu da inflamatuar makrofajları CB sinyallemesine daha duyarlı hale getirdi. Lökositlerde CB1 ve CB2 reseptör aktivasyonunun bildirilen etkilerine ilişkin ayrıntılı bir genel bakış Tablo 4'te verilmiştir.

8. Sonuçlar

Nöroinflamasyona, bağışıklık hücrelerinin BBB yoluyla infiltrasyonu ve bir dizi proinflamatuar sitokin ve nörotoksik potansiyele sahip diğer moleküllerin salgılanması neden olur ve/veya buna eşlik eder.

Bu değişiklikler, glutamat reseptörünün aracılık ettiği nörotoksisite ve nörodejeneratif süreçlerle birlikte, aralarında Alzheimer hastalığı, amiyotrofik lateral skleroz, felç, multipl skleroz ve Parkinson hastalığının da bulunduğu çeşitli nöropatolojilerin patogenezinin temelini oluşturur. Bakteriyel ve viral enfeksiyon, travmatik yaralanma ve otoimmün hastalık KBB'nin bütünlüğünü tehlikeye atar ve sistemik inflamasyonun nöroinflamasyona geçişini kolaylaştırır.

Kan-beyin bariyerinin seçici geçirgenliğinin bakımı veya restorasyonu, sistemik inflamasyonun CNS'ye yayılmasını önlemek için sistemik inflamasyon altında terapötik stratejilerden biridir.

Artık genişletilmiş ECS'ye ait olan gerçek eCB ve ligandların etkileşimi, nöroinflamasyonla ilişkili nöropatolojilerin tedavisi için ilgili tüm moleküler hedeflerin dikkate alınmasına olanak tanır. eCB türdeşlerinin enzimatik bozunma veya endokannabinoid sinyalleme ile etkileşimi, bunların birincil eCB'lerin aktivitesini ayarlamadaki rollerini ortaya koymaktadır.

Üretilen kanabinoid olmayan 2-açilgliserollerin, NAE'lerin ve N-asil nörotransmiterlerin 'çevre etkisi', kanabinoid aktivitenin ek bir hassas düzenleyicisi olarak görev yapabilir. Yerleşik mikroglia ve astrositler, aktif sinaptik temasların işlevlerine sıkı bir şekilde bağlıdır ve inflamatuar ilerlemede, hayatta kalma yanlısı değişikliklerde ve nöroinflamasyonun çözülmesinde oldukça rol oynar.

Bu hücreler nöronların hayatta kalmasını, sinaptogenezi, omurga indüksiyonunu ve aydınlanmasını destekler ve nöronları toksik metabolitlerden korur. eCB sinyallemesinin nöronların, astrositlerin ve mikrogliaların fonksiyonel eşleşmesine katkısı, üçlü sinaps kavramına uygun olarak mikroglial hücrelerin bu tür iletişimde eşit katılımcılar olduğunu göstermektedir.

Bağışıklık tepkisi sırasında aktive olan mikroglial hücreler, nöroenflamasyonun çözülmesine katkıda bulunur; ancak mikrogliaların kronik aktivasyonu nöronlar için zararlıdır ve çeşitli nörodejeneratif hastalıklarda sinaptopatinin gelişmesine katkıda bulunur. ECS bileşenleri, iltihaplanma sırasında bu hücrelerin reaktivitesinde aktif bir rol oynar, proinflamatuar sitokinlerin üretimini azaltır ve glutamat reseptörünün aracılık ettiği eksitotoksisite, iskemi ve oksidatif strese karşı nörokorumaya aracılık eder.

Normal sinaptik aktivitenin yanı sıra postsinaptik nörotransmiter reseptörlerinin patolojik aşırı uyarılması, eCB'lerin ve kanabinoid olmayanNAE'lerin üretimi için güçlü bir tetikleyicidir. Aktif sinapslardan ve yaralı bölgelerden gelen glutamat kaynaklı endokannabinoidler [78], yerleşik mikroglial hücreleri çekebilir [76,79].

Sinaptik temaslar, astrositler ve mikrogliaların sıkı yapısal ve fonksiyonel işbirliği, sinaptik olaylara son derece dinamik tepkiler verilmesini sağlar. Retrograd endokannabinoid sinyalleme, kısa ve uzun vadeli sinaptik plastisitenin çeşitli formlarında rol oynar. Bu lipit aracıları aynı veya diğer sinaptik temasların presinaptik bölgelerine ulaşır ve CB1/2'ye bağlanarak sinaptik kesecik füzyonunu ve nörotransmitter salınımını inhibe eder.

Sinaptik temaslar bu şekilde güçlerini dinamik olarak ayarlar ve mevcut girdilere bağlı olarak yanıtı güçlendirebilir/bastırabilir. Serbest bırakılan eCB'ler, kısa yarı ömürler ve yakın çevredeki hücreler üzerindeki CB reseptör ekspresyonundaki farklılıklar nedeniyle sınırlı bir etki alanına sahiptir. Böylece, eCB'lerin konsantrasyon gradyanı sentez yerinde oluşur.

Bu, eCB bozunmasının farmakolojik inhibisyonunu öncelikle aktif olarak üretildikleri yaralı bölgelerde etkili kılar. İyi bir güvenlik profiline sahip yeni, oldukça seçici FAAH ve MAGL inhibitörleri, anti-nosiseptif, anksiyolitik ve anti-inflamatuar aktiviteye ve hedefe yönelik etkiye sahip potansiyel ajanlar haline gelebilir.

CB1/2, TRPV1, GPR55 ve GPR18'in endojen ligandlarının genel etkileşimi ve metabolizması artık iltihaplanma ve nöroenflamasyona karşı içsel tepkide aktif olarak yer alan "endokannabinoidom" ile bütünleştirilmiştir.

Bu sistemin polimodalitesi, inflamasyonla ilişkili sinaptopatinin tedavisi için yüksek etkili nöroprotektif ajanların geliştirilmesi için geniş bir alan sağlar.

Yazar Katkıları: Kavramsallaştırma, EMS ve LAK; yazı-orijinal taslak hazırlama, EMS, LAK ve SR; yazma-inceleme ve düzenleme, EMS, LAK ve SR; denetim, EMS ve LAK Tüm yazarlar yazının yayınlanmış versiyonunu okudu ve kabul etti.

Finansman: Bu çalışma, Avusturya Bilim Fonu (FWF) W1241 hibesi, NIH hibesi R35 GM122567 ve OeAD hibesi UA 09/2017 tarafından desteklenmiştir.

Teşekkür: Avusturya Bilim Fonu (FWF) tarafından Açık Erişim Finansmanı. Şekiller Biorender.com ile oluşturulmuştur (7 Nisan 2021'de erişilmiştir).

Çıkar Çatışmaları: Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.

Referanslar

1.Basavarajappa, BS; Shivakumar, M.; Joshi, V.; Subbanna, S. Nörodejeneratif bozukluklarda endokannabinoid sistem.J. Nörokimya. 2017, 142, 624–648. [CrossRef] [PubMed]

2. Schurman, LD; Lichtman, AH Endokannabinoidler: Travmatik Beyin Hasarı İçin Umut Verici Bir Etki. Ön. Farmakol. 2017, 8, 69.[CrossRef] [PubMed]

3. Ranieri, R.; Laezza, C.; Bifulco, M.; Marasco, D.; Malfitano, Nörolojik Bozukluklarda AM Endokannabinoid Sistem. Son Patentler CNS İlaç Discov. 2016, 10, 90–112. [CrossRef] [PubMed]

4. Tsuboi, K.; Uyuma, T.; Okamoto, Y.; Ueda, N. Endokannabinoidler ve ilgili N-asil etanolaminler: Biyolojik aktiviteler ve metabolizma. Enflamasyon. Regen. 2018, 38, 28. [CrossRef] [PubMed]

5. Bisogno, T.; Berrendero, F.; Ambrosino, G.; Cebeira, M.; Ramos, J.; Fernandez-Ruiz, J.; Di Marzo, V. Endokannabinoidlerin Beyin Bölgesel Dağılımı: Biyosentezleri ve Biyolojik Fonksiyonlarına İlişkin Etkiler. Biyokimya. Biyofiz. Res. İletişim 1999, 256,377–380. [ÇaprazRef]

6. Felder, CC; Nielsen, A.; Briley, EM; Palkovits, M.; Priller, J.; Axelrod, J.; Nguyen, DN; Richardson, JM; Riggin, RM; Koppel, GA; ve ark. İnsan ve sıçanların beyin ve periferik dokularında endojen kanabinoid reseptör agonisti anandamidin izolasyonu ve ölçümü. FEBS Lett. 1996, 393, 231–235. [ÇaprazRef]

7. Schmid, HH; Schmid, PC; Berdyshev, EV Endokannabinoidler ve bunların türdeşleri tarafından hücre sinyali: Seçicilik soruları ve diğer zorluklar. Kimya Fizik. Lipidler 2002, 121, 111–134. [ÇaprazRef]

8. Natarajan, V.; Reddy, P.; Schmid, P.; Schmid, H. Enfarktüslü köpek kalbinde N-asiletanolamin fosfolipitlerin biyosentezi ve metabolizması üzerine. Biyokim. Biyofiz. Acta BBA Lipidleri Lipid Metab. 1981, 664, 445–448. [ÇaprazRef]

9. Gulaya, NM; Volkov, GL; Klimashevsky, VM; Govseeva, NN; Melnik, AA Farklılaşma sırasında nöro-blastomaC1300 N18 hücresinin lipit bileşimindeki değişiklikler. Sinirbilim 1989, 30, 153–164. [ÇaprazRef]

10. Kasatkina, Los Angeles; Tarasenko, AS; Krupko, OO; Kuchmerovska, TM; Lisakovska, OO; Trikash, IO Vitamin D eksikliği beyindeki uyarılma/inhibisyon dengesizliğine ve proinflamatuar kaymaya neden olur. Uluslararası J. Biochem. Hücre Biol. 2020, 119, 105665.[CrossRef]

11.Murataeva, N.; Straiker, A.; Mackie, K. Oyuncuların ayrıştırılması: CNS'de 2-araşidonoilgliserol sentezi ve bozulması. br. J. Pharmacol. 2014, 171, 1379–1391. [ÇaprazRef]

12. Kozak, K.; Marnett, L. Endokannabinoidlerin oksidatif metabolizması. Prostaglandinler Lökot. Essent. Yağ. Asitler 2002, 66, 211–220.[CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com