Diyabetli Bir Hastada Böbrek Fonksiyonunun Hesaplamalı Bir Modeli

Rui Hu ¹ve Anita Layton^1,2,*

Soyut:Şeker hastalığının başlangıcında,böbrekbüyür ve glomerüler filtrasyon hızı anormal derecede yükselir. Bu yapısal ve hemodinamik değişiklikler böbrek fonksiyonunu etkiler ve kronik böbrek hastalığının gelişimine katkıda bulunabilir. Bu çalışmanın amacı, nasıl olduğunu analiz etmektir.böbrekproksimal kıvrık tübüllerde sodyum-glukoz kotransporter 2'yi (SGLT2) inhibe eden bir anti-hiperglisemik tedavinin böbrek etkileri ve diyabetli hastalarda fonksiyon değişir.

Bu amaca ulaşmak için, bir hesaplama modeli geliştirdik.böbrekdiyabetli bir hastada işlev görür ve diyabet ve SGLT2 inhibisyonunun nefronlar boyunca çözünen ve su taşınması üzerindeki etkilerini incelemek için simülasyonlar yürütür. Simülasyon sonuçları, diyabetin neden olduğu hiperfiltrasyon ve tübüler hipertrofinin, özellikle proksimal tübüller ve kalın çıkan uzuvlar boyunca Na artı taşınmasını arttırdığını göstermektedir. Bu simülasyonlar, SGLT2 inhibisyonunun, Na artı -glukoz taşınmasını sınırlayarak, makula densada lümen [Cl一 ]'yi yükselterek, tübüloglomerüler geri besleme sinyalini geri yükleyerek ve böylece tek nefron glomerüler filtrasyon hızını azaltarak glomerüler hiperfiltrasyonu azaltabileceğini düşündürmektedir.

Anahtar Kelimeler:SGLT2 inhibitörleri; epitel taşıma; sodyum taşınması; glikoz taşınması; natriürez; diürez

İletişim:ali.ma@wecistanche.com

Böbrek hastalığı için Cistanche vitamini için tıklayın

1. Giriş

Şu anda yüzde 9,3 (463 milyon kişi) olduğu tahmin edilen ve 2030'a kadar yüzde 10,2'ye (578 milyon) ve 2045'e kadar yüzde 10,9'a (700 milyon) ulaşması beklenen diyabet prevalansı dünya çapında artıyor [1]. Gelişmiş ülkelerde tip 2 diyabet, kronik hastalıkların en yaygın nedenleri arasındadır.böbrek[2] ve kardiyovasküler hastalığa [3] önemli bir katkıda bulunur. Diyabeti kronik böbrek hastalığına bağlayan yollar tam olarak anlaşılmamış olsa da, diyabetin böbreklerde patofizyolojik değişikliklere neden olduğu bilinmektedir. Şeker hastalığının başlangıcında,böbrek büyür ve glomerüler filtrasyon hızı (GFR) supranormal hale gelir [4]. Bu yapısal ve hemodinamik değişiklikler böbrek fonksiyonunu etkiler ve sonunda kronik böbrek hastalığına yol açabilir.

Hayvanlar alemi boyuncaböbrekleresas olarak filtre olarak, metabolik atıkları ve toksinleri idrarla atılmak üzere kandan uzaklaştırma işlevleriyle bilinirler. Ancak memelilerde böbrekler, su, elektrolit ve asit-baz dengesi gibi çeşitli diğer temel düzenleyici işlevlere hizmet etmek için uzmanlaşmıştır [5]. İnsanlarda, çiftböbreklerOmurganın her iki yanında birer tane olmak üzere karın boşluğunda bulunur. Bir memeli böbreği, bir dış bölgeye (korteks) ve bir iç bölgeye (medulla) ayrılabilir. İnsan böbreklerinin her biri, her biri böbrek içi arterlerden dallanan ayrı afferent arteriollerden kan alan kılcal damar kümeleri olan yaklaşık bir milyon glomerül içerir. Vasküler hidrostatik basınç tarafından yönlendirilen bu kandaki suyun ve çözünenlerin bir kısmı glomerülden süzülür ve nefronun tübüler sıvısı haline gelir. Nefronlar, membran taşıyıcıları ve renal tübüler epitel hücreleri üzerindeki kanalların aracılık ettiği emici ve salgılayıcı süreçler yoluyla glomerüler filtrat içeriğini ayarlar. Böylece,

Ultrafiltrat olarak glomerülde başlayan nefronların sonunda idrara dönüşür [5]. İdrar çıkışını hem sıvıların hem de çözünenlerin alımıyla ve ayrıca atık ürün üretimiyle eşleştiren epitelyal taşıma süreçlerinin düzenlenmesi, büyük bir deneysel ve teorik çabanın konusudur [6-9]. İnsanlarda [10] ve sıçanlarda, diyet [11-13] ve terapötik [14-16] manipülasyonlar ve patofizyolojik koşullar [17-19] altında renal çözünen ve su taşıma süreçlerini çözmek için hesaplama modelleri geliştirilmiştir.

Daha önce de belirtildiği gibi, diyabet önemli bir risk faktörüdür.böbrekhastalık. Bu, diyabetli hastaların glisemik kontrol elde etmesinin birçok nedeninden biridir. Yeni bir anti-hiperglisemik ilaç sınıfı, üriner glukoz atılımını artıran ve erken proksimal tübül boyunca yeniden emilimini hedefleyerek kan glukozundaki postprandiyal artışları azaltan sodyum-glukoz kotransporter 2 (SGLT2) inhibitörleridir [20]. Bir ortak taşıyıcı olarak SGLT2, Na artı taşıma ile birleştirilmiş bir işlemde glikoz taşınmasına aracılık eder; bu nedenle, SGLT2'nin inhibisyonu ayrıca proksimal tübüler Na artı ve sıvı geri emilimini azaltır ve natriürez ve diürezi indükler. Gerçekten de, anti-hiperglisemik etkisine ek olarak, SGLT2 inhibitörlerinin kan basıncını düşürdüğü ve diyabetik hastaları kalp yetmezliğinden koruduğu bildirilmiştir [21,22]. SGLT2 inhibisyonunun renal, metabolik ve kardiyovasküler etkileri Ref. [23,24].

araştırmak için daha önce model simülasyonları gerçekleştirdik.böbrekdiyabette fonksiyon ve SGLT2 inhibisyonunun renal etkileri [15-17]. Bununla birlikte, bu çalışmalarda kullanılan hesaplama modeli bir sıçan böbreğine dayanıyordu. Bu nedenle, bazı model tahminleri diyabetli hastalardaki gözlemlerle tutarlı olsa da, bu bulguların translasyon değeri hala sınırlı olabilir. Bu nedenle, bu çalışmanın amacı, yakın zamanda yayınladığımız bir insan böbreğinin hesaplamalı modelini kullanarak diyabetli (insan) hastalarda böbrek fonksiyonunu ve SGLT2 inhibisyonunun etkilerini analiz etmektir [10,25].

2. Sonuçlar

2.1. Diyabetik Olmayan ve Diyabetik Durumlarda Böbrek Fonksiyonu

Diyabetik olmayan ve diyabetik bireylerde nefronlar boyunca çözünen ve su taşınmasını karşılaştırıyoruz.böbrek. Anahtar sonuçlar Şekil 1 ve 2'de özetlenmiştir. Bu simülasyonlarda, Malzemeler ve Yöntemler'de açıklandığı gibi diyabetin böbrek etkilerini taklit ediyoruz. Özellikle diyabet, glomerüler hiperfiltrasyona ve tübüler hipertrofiye neden olur. Artmış GFR, filtrelenmiş çözünen yüklerde yansıtılırken, tübüler hipertrofi gelişmiş taşımada yansıtılır; aşağıya bakınız.

Diyabetik olmayan koşullar altında, esasen tüm filtrelenmiş glikoz, proksimal tübüller boyunca yeniden emilir, proksimal kıvrımlı tübül ve S3 segmenti, sırasıyla filtrelenmiş glikozun yüzde 97'sini ve yüzde 2.6'sını yeniden emer. Şekil 1C'ye bakın. Orta düzeyde diyabet simülasyonlarında, plazma glukoz konsantrasyonunun 5'ten 8.6 mm'ye yükseldiği varsayılır, bu da yüksek GFR ile birlikte filtrelenmiş 1.52 mol．gün一1 glikoz yükü verir. Filtrelenmiş glikozun yaklaşık olarak iki katına çıkmasına rağmen, proksimal tübül glikoz taşınması henüz aşırıya kaçmamıştır, proksimal kıvrımlı tübül ve S3 segmenti filtrelenmiş glikozun sırasıyla yüzde 99,6'sını ve 0,4'ünü yeniden emer ve içinde gerekli hiç glikoz bırakmaz. orta dereceli diyabetli hastalarda gözlenen glukozüri yokluğu ile uyumlu idrar [26]. Şiddetli diyabet simülasyonlarında, plazma glukozu 20 mM'ye daha da yükseltilir, bu da proksimal tübülün glukoz taşıma kapasitesini aşan, glukozla filtrelenmiş 3.75 mol．gün一1 glukoz yükü ile sonuçlanır. Glikozun proksimal kıvrımlı tübül ve S3 segmenti tarafından fraksiyonel yeniden emiliminin sırasıyla yüzde 73,7 ve yüzde 9,1 olduğu tahmin edilmektedir. Aşağı akış segmentleri, önemli glikoz taşıma kapasitelerine sahip değildir. Bu nedenle, diyabetik model mutlak ve fraksiyonel glukoz atılımını sırasıyla 0,6 mol．gün一1 ve yüzde 16 olarak tahmin eder.

Diyabetik olmayanlara göreböbrek, orta derecede diyabetik model, GFR'de yüzde 10'luk bir artış olduğunu varsayar ve böylece toplamda yüzde 10'luk bir artışa karşılık gelen Na plus'ı filtreler.

Na artı taşıma. Na artı yeniden emilimindeki artış, diyabetin Na artı taşıyıcıların ifadesinde önemli artışlara neden olduğu tübüler segmentlerde en fazladır. Özellikle, hiperfiltrasyonun neden olduğu tork değişikliklerinin tüm transselüler taşıyıcıların yoğunluğunu arttırdığı proksimal kıvrımlı tübüller boyunca Na artı taşıma yüzde 11.8 oranında artar. Diyabet ayrıca medüller kalın çıkan uzuvlarda [17] NKCC2'nin yoğunluğunu arttırır, bu da Na artı yeniden emiliminde yüzde 35'lik bir artışa neden olur. Arttırılmış Na artı taşınımı, diyabetteki yüksek filtrelenmiş Na artı yükünü, diyabetik olmayanlara benzer şekilde Na artı atılımını sağlamak üzere telafi eder.böbrek(Şekil 2, A1–A3 panelleri). Artan Na artı yeniden emiliminin ardından Cl- ve suyun yeniden emilimindeki artışlar gelir (Şekil 2, panel C3 ve D3). Diyabetik olmayan vaka ile karşılaştırıldığında, diyabette idrar Cl atılımının yüzde 25, idrar çıkışının ise yüzde 35 daha yüksek olduğu tahmin edilmektedir (Şekil 2, panel C2 ve D2). Na plus'a benzer şekilde, daha yüksek filtrelenmiş K plus yükü, proksimal tübüller ve kalın çıkan uzuvlar boyunca tübüler yeniden emilimini arttırır (Şekil 2(B3)). Bu rekabet eden faktörler, diyabette K artı atılımının yüzde 48 daha yüksek olduğu tahmin edilerek kaliürez ile sonuçlanır (Şekil2(B2)).

Şiddetli diyabet modelinde, GFR ve filtrelenmiş Na artı her ikisi de yüzde 24 oranında artar ve Na artı taşınmasının artmasıyla sonuçlanır, özellikle proksimal tübüller boyunca yüzde 22,5 ve kalın çıkan uzuvlarla birlikte yüzde 47.4. Orta dereceli diyabet vakasında olduğu gibi, gelişmiş Na artı taşınımı, diyabetteki yüksek filtrelenmiş Na artı yükünü, diyabetik olmayanlara benzer şekilde Na artı atılımını sağlamak için telafi eder.böbrek(Şekil 2, A1–A3 panelleri). Cl-taşınmasının model tahminleri, orta dereceli diyabet vakası için olanlara benzerdir (Şekil 2(C2)). Diyabetik olmayan olguya göre diyabette idrarla Cl- atılımının yüzde 48,8 daha yüksek olduğu tahmin edilmektedir. Model, idrar çıkışının diyabetik olmayan vakadan yüzde 115 daha yüksek olduğu tahmin edilerek (Şekil 2(D2)) daha şiddetli diürez ve K artı atılımı ile daha şiddetli kaliürezin yüzde 63.4 daha yüksek olduğu tahmin edilmektedir (Şekil 2( Şekil 2(D2)). B2)).

2.2. Diyabetik Olmayan Bir Böbrekte SGLT2 İnhibisyonu

Diyabetik olmayan ortamda, SGLT2 blokajının minör bir GFR azalmasını indüklediği bulunmuştur: 4 gün boyunca canagliflozin veya dapagliflozin alan diyabetik olmayan deneklerde yüzde 3 oranında [17]. Bu nedenle, akut inhibisyon simülasyonunda tüm nefronların SNGFR'sinde yüzde 3'lük bir azalma olduğunu varsayıyoruz. Ayrıca, diyabetik olmayan ortamda, SGLT2 blokajının, filtre edilen miktarının ~ yüzde 45'i kadar idrarla glukoz atılımı sağladığı bildirilmiştir [27]. Bu çalışmada, tüm nefronlarda SGLT2'nin yüzde 90 inhibisyonu olduğunu varsayıyoruz, bu da filtrelenmiş glukozun yüzde 40'ının atılmasıyla sonuçlanır [27]. Model, filtrelenmiş glikoz yükünün küçük bir kısmının (yüzde 14,5), kalan SGLT2'nin aracılık ettiği ve ayrıca paraselüler yol aracılığıyla proksimal kıvrımlı tübül segmentleri ile birlikte yeniden emildiğini ve çoğu çaprazda olan S3 segmentinde yüzde 39.7'sinin geri emildiğini tahmin etmektedir. SGLT1. Şekil 3'e bakın.

Şekil 3 ve 4'te, SGLT2 blokajı olmayan diyabetik olmayan ve diyabetik vakalar ("ND" ve "D" ile gösterilir) sonuçları Şekil 1 ve 2'dekilerle aynıdır, ancak farklı şekilde sunulmuştur. Gerçek değerler yerine filtrasyon ve segmental taşıma oranlarını ilgili ND değerlerine göre normalleştiririz. Ekskresyon oranları için D değerleri ile normalize edilir, çünkü diyabetik olmayan koşullar altında glukoz atılımı esasen sıfırdır. Bu oranları hesaplayarak, SGLT2 inhibisyonunu takiben diyabette her bir miktarın ne kadar değiştiğini daha iyi anlayabiliriz. Ancak, farklı referans değerlerinden dolayı çapraz karşılaştırma (örneğin, filtrasyon ve atılım arasında) anlamsızdır.

Diyabetik olmayan SGLT2 inhibisyon sonuçlarını tekrar düşünün. Daha önce tarif ettiğimiz gibi [16,17], SGLT2 inhibisyonu proksimal tübülde ozmotik diürezi ortaya çıkarır, böylece o segmentte paraselüler yol yoluyla pasif transportu azaltır. Yüksek lümen akışı, tersine aktif taşımayı uyarır (transselüler taşıyıcı ifadesinde tork kaynaklı artışlar yoluyla [18]), ancak pasif taşımadaki azalma daha fazladır, böylece net

Na artı yeniden emilim, proksimal tübülde yüzde 10.3 oranında azalır. Simülasyon sonuçları, proksimal tübül Na artı taşınmasındaki azalmanın, özellikle medüller kalın yükselen uzuvların ötesinde, aşağı akış için kısmen telafi edildiğini göstermektedir (Şekil 4(A3)). Bağlantı tübülleri boyunca artan Na artı yeniden emilimine, artan K artı salgılanması eşlik eder (Şekil 4(B3)). Sonuç olarak, diyabetik bir hastada SGLT2 inhibisyonuböbrekidrar çıkışı yüzde 207, Na artı atılımı yüzde 308 ve K artı atılımı yüzde 184 artarken diürez, natriürez ve kaliürezi indükler (Şekil 4, paneller A2-D2).

2.3. Diyabetik Böbrekte SGLT2 İnhibisyonu

SGLT2 inhibisyonu, diyabetik azaltılmış hiperfiltrasyonu azaltır [28]. Bu nedenle, SGLT2 blokajının etkilerini simüle ederken, GFR'yi diyabetik olmayan seviyesi olan 151.2 L．gün一1'e düşürürüz. Akut bir uygulamayı düşünüyoruz, bu nedenle plazma glukoz konsantrasyonu, orta ve şiddetli diyabet vakalarında sırasıyla 8.6 ve 20 mM'de tutulur. İlk olarak, orta dereceli diyabet vakasında glikoz taşınmasını düşünün. Yukarıdaki GFR varsayımıyla, SGLT2 inhibisyonu, filtrelenmiş glikoz yükünü 1,52'den 1,3 mol．gün一1'e düşürür. Glikoz atılımının 0,69 mol．gün一1, yani filtrelenmiş glikozun yüzde 53,1'i olduğu tahmin edilmektedir. Tahmin edilen glukoz atılımı, rapor edilen değerler aralığındadır [29]. Proksimal kıvrımlı tübül ve S3 segmentleri sırasıyla 0.23 ve 0.38 mol glikoz．gün一1'i yeniden emer. Karşılaştırıldığında, SGLT2 inhibisyonunun yokluğunda, proksimal kıvrımlı tübül ve S3, sırasıyla 1.51 ve 0.01 mol glukoz (gün)1'i yeniden emer. Şekil 3'e bakın.

Şiddetli diyabet vakasında, glukoz atılımının rapor edilen değerler aralığında [29] filtre edilen glukozun yüzde 66.8'ine karşılık gelen 2 mol．gün一1 (Şekil3B) olduğu tahmin edilmektedir. Proksimal kıvrımlı tübül ve S3 segmentleri, SGLT2 inhibisyonu olmaksızın ilgili 2,8 ve 0,34 mol glikoz．gün一1 oranına kıyasla sırasıyla {{10}}.5 ve 0.5 mol glikoz．gün一1 yeniden emer ( Şekil 3C) Tedavi yokluğunda sıkı bağlantı boyunca glikoz salgılanması varken, SGLT2 inhibe edildiğinde (daha yüksek lümen glikoz konsantrasyonu nedeniyle) paraselüler yolun glikoz yeniden emilimine aracılık etmesi dikkate değerdir. Toplamda bu sonuçlar, SGLT2'nin yüzde 90 inhibisyonu ile SGLT1'in diyabette SGLT2 blokajını zorlukla telafi ettiğini göstermektedir, çünkü hiperglisemi ve artan tübüler glukoz yükü, SGLT2 inhibisyonu yokluğunda SGLT1'in tam taşıma kapasitesini zaten tüketmektedir.

SGLT2 inhibisyonunun, öncelikle GFR'yi ve filtrelenmiş Na artı yükünü normalleştirmesi nedeniyle Na artı taşınmasını önemli ölçüde düşüreceği tahmin edilmektedir. Simülasyonlarımız, diyabetik olmayan bir durumda olduğu gibi, SGLT2'nin bloke edilmesinin proksimal tübülde ozmotik diüreze neden olduğunu ve böylece paraselüler taşımayı azalttığını göstermektedir. Aslında model, paraselüler Na artı taşıma yönünün S3'te tersine döndüğünü tahmin eder: ozmotik diürez nedeniyle, lümen-interstisyel Na artı konsantrasyon gradyanı, sıkı bağlantılar yoluyla lümene Na artı salgılanmasını destekler. Sonuç olarak, orta dereceli diyabet vakasında Na artı atılımı 2,2 kat ve idrar çıkışı 1,7 kat artar; şiddetli diyabet vakasında Na artı atılımı ve idrar çıkışı sırasıyla 4,9 ve 1,9 kat artar (Şekil 4, A2 ve C2 panelleri). Distal tübüler segmentler boyunca daha yüksek Na artı akışı, K artı sekresyonunu yükseltir, K artı atılımını orta ve şiddetli diyabet vakalarında sırasıyla 1,02 ve 1,9 kat artırır (Şekil 4, panel B2). Özellikle idrar çıkışında öngörülen artışlar, bildirilen değerlerden daha yüksektir [30]. Aşırı idrar çıkışı hacim azalmasına neden olabilir ve bu da idrar üretimini azaltmak için mekanizmaları harekete geçirir. Bu mekanizmalar, yüksek idrar çıkışı ve atılım tahminlerini açıklayabilecek modelde temsil edilmemektedir.

3. Tartışma

Bu çalışmanın temel amacı, insan beyninin hesaplamalı bir modelini genişletmektir.böbrekve bu modeli diyabet ve SGLT2 inhibisyonunun nefronlar boyunca çözünen ve su taşınması üzerindeki etkilerini incelemek için uygulamak. Diyabet, glomerüler hiperfiltrasyon ve tübüler hipertrofiyi indükler [31]. Sonuç olarak diyabet, renal korteksin erken proksimal tübülündeki sodyum-glukoz kotransporter SGLT2 yoluyla Na+ ve glukozun yeniden emilimini ve daha az ölçüde renal medullanın S3 segmentinde SGLT1 yoluyla artırır.

Artan çözünen madde ve su taşıma yükleri, Na artı taşınımında (Tna) bir artışa yol açar. Farenin önceki bir modelleme çalışmasıböbrek[17] aktif TNa'da orantısız bir artışla (yüzde 64) toplam TNa'da yüzde 50'lik bir artış öngördü. Aktif TNa'ya Na artı /K artı -ATPase aracılık eder ve oksijen tüketimi gerektirir. Diyabet, yağ asidi metabolizmasını artırarak, belirli bir miktarda Na artı taşımak için gereken oksijen miktarında bir artış da dahil olmak üzere metabolik etkinliğin azalmasına neden olur [32]. Sonuç olarak, aktif TNa'yı desteklemek için oksijen tüketiminin neredeyse iki katına çıkacağı tahmin edildi (yüzde 88 artış [17]).

şimdiki insanböbrekmodel, TNa'da diyabetin neden olduğu en büyük artışların proksimal tübüller ve kalın çıkan uzuvlar boyunca meydana geldiğini tahmin etmektedir (Şekil 2(A3)). Proksimal kıvrımlı tübüller iyi perfüze olmuş renal kortekste bulunurken, S3 ve medüller kalın çıkan uzuvlar, oksijen geriliminin korteksten önemli ölçüde daha düşük olduğu dış medüller içinde bulunur [33,34]. Gerçekten de, bu segmentlerin hipoksik hasara karşı savunmasız olduğu bilinmektedir. Bu nedenle, metabolik talepte diyabetin neden olduğu artış, bu segmentler için özellikle stresli olabilir. Birlikte ele alındığında, mevcut model, orta ve şiddetli diyabet vakalarında toplam TNa'da sırasıyla yüzde 17 ve yüzde 24'lük bir artış ve aktif TNa'da yüzde 29.4 ve yüzde 37.5'lik bir artış öngörmektedir. Şiddetli diyabet vakasındaki hipergliseminin boyutu, sıçan modeline benzerdir [17]. Bununla birlikte, mevcut model, TNa'da daha küçük bir artış öngörmektedir. Bu fark, diyabetin neden olduğu daha küçük GFR'ye ve dolayısıyla insanlarda filtrelenmiş Na artı yük artışlarına bağlanabilir. Bununla birlikte, metabolik etkinlikte diyabetin neden olduğu azalma ile birlikte daha yüksek aktif TNa, muhtemelen oksijen talebinde önemli bir artış sağlar. Oksijen arzında karşılık gelen bir artış olmadan, daha yüksek metabolik talep, diyabetik gelişiminde önemli bir mekanizma olduğu düşünülen renal hipoksi ile sonuçlanabilir.böbrekhastalık [35].

Vallon ve çalışma arkadaşları, erken diyabette, kısmen Na artı-glukoz birlikte taşınımındaki artışa atfedilebilen, proksimal tübüller boyunca artan yeniden emiliminin, SNGFR'deki artışta birincil bir role sahip olduğunu öne sürdüler: artmış proksimal tübüler taşıma azalır tübüloglomerüler geri besleme sinyali, yani makula densa hücreleri tarafından algılanan luminal [Cl一 ], SNGFR'de geri besleme kaynaklı bir artışa neden olur. Bu "tübül merkezli" hipotez, sıçanlarda yapılan mikrodelinme deneyleriyle desteklenmiştir [36,37]. Mevcut insanın tahminleriböbrekmodel bu tübül merkezli hipotezle tutarlıdır: diyabette artmış proksimal tübüler transportun makula densadaki luminal [Cl一 ]'yi orta derecede diyabet vakasında yüzde 24-27 ve şiddetli diyabet vakasında yüzde 32-52 oranında düşüreceği tahmin edilmektedir. diyabetli olmayanlara kıyasla diyabet vakasıböbreknefron tipine göre değişir. Özellikle, yüzeyel nefronun makula densasındaki lümen [Cl- ]'nin diyabetik olmayan, orta derecede diyabet ve ağır diyabet vakalarında sırasıyla 28.3, 21.3 ve 18.6 mm olduğu tahmin edilmektedir. Orta ve şiddetli diyabet vakalarında GFR diyabetik olmayan seviyelere ayarlansaydı, tahmin edilen makula densa luminal [Cl一 ] sırasıyla 17.7 ve 15.6 mM'de daha düşük olurdu. Bu nedenle, eğer bir insanda tübüloglomerüler geri besleme mevcutsaböbrekdiyabette öngörülen vazodilatif sinyal, glomerüler hiperfiltrasyona katkıda bulunabilir. Simülasyonlarda SNGFR'nin önceden bilindiği varsayılmasına rağmen, makula densada öngörülen lümen [Cl一 ] verildiğinde varsayılan SNGFR'yi veren bir negatif geri besleme fonksiyonu tanımlanabilir.

Ayrıca model, Na artı-glukoz taşınmasını sınırlayarak, SGLT2 inhibisyonunun makula densa luminalini [Cl一 ] önemli ölçüde arttırdığını ve bunun daha sonra tübüloglomerüler geri besleme yoluyla glomerüler hiperfiltrasyonu azaltabileceğini tahmin eder. Özellikle, orta dereceli diyabet modeline bir SGLT2 inhibitörünün uygulanmasını takiben, yüzeyel nefron boyunca makula densa luminal [Cl一 ]'nin varsayılan GFR düşürücü etki ile 39.2 mM ve olmaksızın 51.4 mM olduğu tahmin edilmektedir. Şiddetli diyabet modeli için karşılık gelen tahminler, GFR düşürücü etkisi olan ve olmayan sırasıyla 36.4 ve 48.1 mM'dir. Benzer eğilimler juxtamedüller nefronlarda da gözlenir. Bu sonuçlar, kronik SGLT2 inhibisyonunun, kronik böbrek hastalığı olanlarda bile tip 2 diyabetli hastalarda eGFR'de bir azalmaya neden olduğunu gösteren klinik verilerle tutarlıdır [38]. SGLT2 inhibisyonu ile tek nefron seviyesinde glomerüler hiperfiltrasyonun düşürülmesi, diyabetik hastalarda uzun vadeli faydalı etkiler sağlayabilir.böbrek. Bir soru şudur: SGLT2 inhibisyonu nefron boyunca tübüler Na artı taşınmasını ve oksijen tüketimini ne ölçüde azaltır? Model, diyabetik bir hastada SGLT2 inhibitörlerinin uygulanmasınınböbrektoplam TNA'yı yüzde 21,8 oranında azaltır, ancak bu azalmanın çoğu paraselüler yoldan meydana gelir ve aktif TNa ile yalnızca yüzde 3 oranında azalır.

Özetle, ayrıntılı epitel taşımanın ilk hesaplamalı modelini geliştirdik.böbrekdiyabetli bir hastanın. Model, kemirgenlere benzer şekilde, insanlarda diyabetin neden olduğu tübüler hipertrofinin (varsayımlanmış) bir tübüloglomerüler geri besleme sinyali [36] yoluyla glomerüler hiperfiltrasyona katkıda bulunabileceğini ve bunun da taşıma yükünde ve metabolik talepte büyük artışlarla sonuçlanacağını tahmin etmektedir. Model, anjiyotensin II sisteminin blokerleri gibi yaygın olarak reçete edilen diğer ilaçların diyabette böbrek fonksiyonu üzerindeki etkilerini değerlendirmek ve bu etkilerin bir hastalığa ne ölçüde dönüştüğünü değerlendirmek için kullanılabilir.böbrekazalmış nefron sayısı ve bozulmuş fonksiyon ile.

Mevcut modelin, bir ortamda yapılan varsayımların çoğunu benimsemiş olması dikkat çekicidir.böbrekerkek sıçan modeli [14,16,39]. Erkek ve dişi kemirgenlerde elektrolit taşıyıcıların, kanalların ve claudinlerin bolluğunda majör cinsel dimorfizm ortaya çıkarılmıştır [40,41]. Veritas ve ark. erkek sıçan nefronları ile karşılaştırıldığında, dişi sıçan nefronlarının renal tübülün (proksimal tübül) proksimal kısmı boyunca majör Na artı ve su taşıyıcılarının daha düşük aktivitelerini sergilediğini ve bunun da aşağı akış nefrona Na artı ve suyun önemli ölçüde daha büyük fraksiyonel iletimi ile sonuçlandığını belirtti. Kadın böbreklerinde segmentler. Distal nefron segmentleri ile birlikte dişiböbrekcinsiyetler arasında benzer idrar atılımı ile sonuçlanan, erkeklere göre daha yüksek bir anahtar Na artı taşıyıcı bolluğu sergiler. Kemirgen böbrek fonksiyonundaki bu cinsiyet farklılıklarından bazıları muhtemelen insanlara dönüşür. Erkeklerin, menopoz öncesi aynı yaştaki kadınlara kıyasla daha yüksek kan basıncına sahip oldukları bilinmektedir [42,43]. Böbreğin kan basıncı kontrolünde anahtar rolü göz önüne alındığında, hipertansiyon prevalansında gözlenen cinsiyet farklılıkları kısmen böbrek yapısı ve işlevindeki farklılıklara atfedilebilir [44-46]. Kemirgen ve insan arasındaki temel farklarböbreklerbuna rağmen, dişi kemirgenlerde [47-49] renal taşıma modelinden esinlenen bir kadının böbreğinin hesaplamalı bir modeli, diyabetli bir kadın hastanın böbrek fonksiyonunu analiz etmede ve gözlemlenen cinsiyeti açıklayan mekanizmaları tanımlamada faydalı olabilir. diyabetik böbrek hastalığındaki farklılıklar [50].

4. Malzemeler ve Yöntemler

Daha önce bir insanın nefronları boyunca epitel hücre tabanlı bir çözünen taşıma modeli geliştirdik.böbrek[10,25]. Bu çalışmada, diyabetik bir böbreği simüle etmek için bu modeli genişletiyoruz. Model altı nefron sınıfını temsil eder: dış-iç medüller sınırında dönen yüzeysel bir nefron ve iç medullanın farklı seviyelerine ulaşan beş juxtamedüller nefron. Yüzeysel nefronlar, nefron popülasyonunun yüzde 85'ini oluşturur ve Bowman kapsülünden papiller uca kadar uzanır. Nefronların geri kalan yüzde 15'i, iç medullada farklı derinliklere ulaşan Henle halkalarına sahip olan yan yana nefronlardır; uzun ilmeklerin çoğu üst iç medulla içinde döner. Her model nefron, hücre tipine göre değişen apikal ve bazolateral taşıyıcılar ile bir epitel hücre tabakası ile kaplı bir tübül olarak temsil edilir. Model, bağlantı tübüllerinin korteks içinde art arda birleştiğini ve bunun sonucunda ilmek-kortikal toplama kanalının 10:1 oranında olduğunu varsayar [51]. Model toplama kanalları dış medulladan geçer ve iç medullaya ulaştıklarında toplama kanalları tekrar art arda birleşir. Model için şematik bir diyagram Şekil 5'te gösterilmiştir. Diyabetik olmayan bir böbrekte, tek nefron glomerüler filtrasyon hızı (SNGFR) yüzeysel ve yan nefronlar için sırasıyla 100 ve 133 L/dk'ya ayarlanmıştır. Her birinde toplam 1 milyon nefron varsayarsakböbrek, bu tek bir sonuç verir -böbrek105 mL/dk GFR.

Model şu 15 çözünen için hesaplar: Na plus , K plus , Cl一, HCO3一, H2CO3, CO2, NH3, NH4 plus , HPO42一, H2PO4一, H plus , HCO2一, H2CO2, üre ve glukoz. Model, kararlı durum için formüle edilmiştir ve geniş bir birleştirilmiş adi diferansiyel denklemler ve cebirsel denklemler sisteminden oluşur [10]. Model çözüm, lümen sıvı akışını, hidrostatik basıncı, lümen sıvısı çözünen konsantrasyonlarını ve inen uzuv segmenti hariç, sitozolik çözünen konsantrasyonlarını, membran potansiyelini ve hücre içi ve hücre dışı akışları tanımlar. Diyabetik olmayan bir kişiyi tanımlayan model parametreleriböbrekRef'de bulunabilir. [10].

4.1. Proksimal Tübülde Glikoz Taşınması

Fizyolojik koşullar altında, filtrelenmiş glikoz yükü, apikal taraftaki SGLT'ler ve bazolateral taraftaki glikoz taşıma kolaylaştırıcıları (GLUT) aracılığıyla proksimal tübülde tamamen geri emilir. Proksimal kıvrımlı tübül, bazolateral GLUT2 ile birlikte yüksek kapasiteli, düşük afiniteli taşıyıcı SGLT2'yi ifade ederken, S3 segmenti daha düşük kapasiteli, daha yüksek afiniteli taşıyıcı SGLT1 ve bazolateral GLUT1'i ifade eder. SGLT1 ekspresyon seviyesi, SGLT2 inhibisyonunu takiben diyabetik olmayan modelin filtrelenmiş glikozun ~ yüzde 60'ının SGLT1-aracılı taşınmasını öngöreceği şekilde seçilmiştir [52]. SGLT2 ve SGLT1 ortak taşıyıcıları boyunca glikoz ve Na artı akışlarının ve GLUT1 ve GLUT2 boyunca glikoz akışlarının modellenmesi önceki çalışmalarımızda tarif edilmiştir [14,16,17,39].

4.2. Diyabetik Böbreği Simüle Etme

Biri plazma glukozunun diyabetik olmayan 5 mM değerinden 8.6 mM'ye yükseldiği ("orta diyabet vakası" olarak adlandırırız) ve diğeri plazma glukozunun 20 mM olduğu (en çok "şiddetli diyabet vakası"). Diyabet renal hipertrofiye, hiperfiltrasyona ve taşıyıcı ekspresyonunda değişikliklere neden olur. Bu nedenle, artan plazma glukoz konsantrasyonuna ek olarak, hem orta hem de şiddetli vakalarda SNGFR'yi yüzeysel ve jukstamedüller nefronlarda sırasıyla yüzde 27 ve 10 oranında [4] artırarak diyabetik koşulları simüle ettik. Tübüler hipertrofiyi simüle etmek için, proksimal tübüllerin tübüler çapını ve uzunluğunu orta vakada yüzde 10 ve ağır vakada yüzde 28 oranında artırdık; ve orta vakada distal segmentlerin çapını ve uzunluğunu sırasıyla yüzde 18 ve 7 ve ağır vakada sırasıyla yüzde 42 ve yüzde 7 artırdık [17,53]. Ayrıca, SGLT2'nin aktivitesi artı yüzde 38, GLUT2 artı yüzde 50 ve NKCC artı yüzde 10 oranında yukarı regüle edilir. SGLT1 etkinliği yüzde 33 oranında azaltılır. Na/K-ATPase aktivitesi, kalın çıkan uzuv ve iç medüller toplayıcı kanal dışında tüm nefron segmentleri ile birlikte artı yüzde 10 artar. Çıkan kalın uzuvlarla birlikte Na/K-ATPase aktivitesi artı yüzde 20 oranında artar. İç medüller toplayıcı kanal için, Na/K-ATPase aktivitesi ilk 2/3 ile birlikte artı yüzde 50 ve orta dereceli diyabet vakasında segmentin geri kalanıyla birlikte artı yüzde 150 ve artı yüzde 150 oranında artar. Şiddetli diyabette tüm segment. Transselüler su geçirgenliği, kortikal ve iç medüller toplama kanalı segmentleri ile birlikte sırasıyla yüzde 55 ve yüzde 40 oranında arttırılır [17].

Yazar Katkıları:Kavramsallaştırma, AL; metodoloji, AL; yazılım, sağ; doğrulama, AL ve RH; biçimsel analiz, AL ve RH; araştırma, AL ve RH; kaynaklar, AL; veri iyileştirme, AL; yazma—orijinal taslak hazırlama, AL; yazma—inceleme ve düzenleme, AL ve RH; görselleştirme, RH; denetim, AL; proje yönetimi, AL; fon alımı, AL Tüm yazarlar, makalenin yayınlanan versiyonunu okudu ve kabul etti.

Finansman:Bu araştırma, Kanada 150 Araştırma Başkanı programı ve Kanada Doğa Bilimleri ve Mühendislik Araştırma Konseyi tarafından, AL'ye bir Keşif ödülü (RGPIN-2019-03916) aracılığıyla desteklenmiştir.

Kurumsal İnceleme Kurulu Açıklaması:Uygulanamaz.

Bilgilendirilmiş Onam Beyanı:Uygulanamaz.

Veri Kullanılabilirlik Bildirimi:Bilgisayar kodu, bu makalenin kabul edilmesi üzerine kamuya açık hale getirilecektir.

Çıkar çatışmaları:Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir. Finansörlerin çalışmanın tasarımında hiçbir rolü yoktu; verilerin toplanması, analizi veya yorumlanmasında; makalenin yazılmasında veya sonuçların yayınlanması kararında.

Referanslar

1. Saidi, P.; Petersohn, I.; Salpea, P.; Malanda, B.; Karuranga, S.; Unwin, N.; Colagiuri, S.; Guariguata, L.; Motala, AA; Ogurtsova, K.; et al. 2019 için küresel ve bölgesel diyabet prevalansı tahminleri ve 2030 ve 2045 için projeksiyonlar: Uluslararası Diyabet Federasyonu Diyabet Atlası'ndan sonuçlar. Diyabet Araş. Klinik. Pratik yapın. 2019, 157, 107843.

2. Foley, RN; Collins, AJ Amerika Birleşik Devletleri'nde son dönem böbrek hastalığı: Amerika Birleşik Devletleri Renal Veri Sisteminden bir güncelleme. J. Am. Soc. Nefrol. 2007, 18, 2644–2648.

3. Koye, DN; Magliano, DJ; Nelson, RG; Pavkov, ME Diyabet ve böbrek hastalığının küresel epidemiyolojisi. Reklam Kronik Böbrek Hastalığı 2018, 25, 121–132.

4. Mogensen, C. Kısa süreli ve uzun süreli juvenil diabetes mellitusta glomerüler filtrasyon hızı ve renal plazma akışı. Tarama. J. Clin. Laboratuvar. Araştırın. 1971, 28, 91-100.

5. Eaton, DC; Pooler, J.; Vander, AJ Vander's Renal Physiology, 7. baskı; McGraw-Hill Medical: New York, NY, ABD, 2009.

6. Hoenig, MP; Zeidel, ML Homeostasis, çevre Interieur ve nefronun bilgeliği. Klinik. J. Am. Soc. Nefrol. 2014, 9, 1272–1281.

7. Dantzler, WH; Pannabecker, TL; Layton, AT; Layton, HE Memeli böbreğinin iç medullasındaki idrar konsantre etme mekanizması: Üç boyutlu mimarinin rolü. Acta Physiol. 2011, 202, 361-378. [Çapraz Referans]

8. Palmer, LG; Schnermann, J. Nefron boyunca Na taşınmasının entegre kontrolü. Klinik. J. Am. Soc. Nefrol. 2015, 10, 676-687.

9. Layton, AT Bir uyumlu kalın yükselen uzuv modelinde geri besleme aracılı dinamikler. Matematik. Biosci. 2010, 228, 185–194.

10. Layton, AT; Layton, HE İnsan Nefronu Boyunca Epitelyal Çözünen ve Su Taşımasının Hesaplamalı Modeli. PLoS Hesaplama. Biol. 2018, 15, e1006108.

11. Weinstein, AM Sıçan böbreğinin matematiksel bir modeli: K artı kaynaklı natriürez. Ben. J. Physiol. Böbrek Fizyol. 2017, 312, F925–F950.

12. Layton, AT; Edwards, A.; Vallon, V. Subtotal nefrektomili sıçanlarda renal potasyum kullanımı: Modelleme ve Analiz. Am.J. Fizol. Böbrek Fizyol. 2017, 314, F643–F657.

13. Edwards, A.; Castrop, H.; Laghmani, K.; Vallon, V.; Layton, AT NKCC2 izoformu düzenlemesinin kalın çıkan kol ve makula densada NaCl taşınması üzerindeki etkileri: Bir modelleme çalışması. Ben. J. Physiol. Böbrek Fizyol. 2014, 307, F137–F146.

14. Layton, AT; Laghmani, K.; Vallon, V.; Edwards, A. Nefronlar boyunca çözünen taşıma ve oksijen tüketimi: Na artı taşıma inhibitörlerinin etkileri. Ben. J. Physiol. Böbrek Fizyol. 2016, 311, F1217–F1229.

15. Layton, AT; Vallon, V. Nefron Sayısı Azalmış Bir Böbrekte SGLT2 İnhibisyonu: Solute Transport ve Metabolizmanın Modellenmesi ve Analizi. Ben. J. Physiol. Böbrek Fizyol. 2018, 314, F969–F984.

16. Layton, AT; Vallon, V.; Edwards, A. Proksimal tübülde oksijen tüketiminin modellenmesi: NHE ve SGLT2 inhibisyonunun etkileri. Ben. J. Physiol. Böbrek Fizyol. 2015, 308, F1343–F1357.

17. Layton, AT; Vallon, V.; Edwards, A. Diyabet ve SGLT inhibisyonunun bir sıçan nefronu boyunca taşıma ve oksijen tüketimi üzerindeki tahmini sonuçları. Ben. J. Physiol. Böbrek Fizyol. 2016, 310, F1269–F1283.

18. Layton, AT; Vallon, V.; Edwards, A. Subtotal Nefrektomize Böbreklerde GFR, Tübüler Morfoloji ve Nakilde Uyarlamalı Değişiklikler: Modelleme ve Analiz. Ben. J. Physiol. Böbrek Fizyol. 2017, 313, F199–F209.

19. Sgouralis, İ.; Evans, RG; Gardiner, BS; Smith, JA; Fry, M.Ö.; Layton, AT Kardiyopulmoner baypasta gerçekleştirilen kalp cerrahisi sırasında renal hemodinamik, fonksiyon ve oksijenasyon: Bir modelleme çalışması. Fizol. 2015, 3, e12260.

20. Layton, AT Tatlı başarı? SGLT2 inhibitörleri ve diyabet. Ben. J. Physiol. Böbrek Fizyol. 2018, 314, F1034–F1035.

21. Neal, B.; Perkoviç, V.; Mahaffey, KW; de Zeeuw, D.; Fulcher, G.; Erondu, N.; Shaw, W.; Hukuk, G.; Desay, M.; Matthews, DR Canagliflozin ve tip 2 diyabette kardiyovasküler ve renal olaylar. N. İngilizce J. Med. 2017, 377, 644-657.