COVID-19- İlişkili Akut Böbrek Hasarının Patofizyolojisi

Matthieu Legrand^1,2,Samira Çan³ve diğerleri

Soyut |Solunum yetmezliği ve hipoksemi hastalığın ana belirtileri olmasına rağmenCOVID-19, böbrekkatılımı da yaygındır. Mevcut kanıtlar, akut böbrek hasarının (AKI) gelişebileceği bir dizi potansiyel patofizyolojik yolu desteklemektedir.SARS-CoV-2enfeksiyon. Histopatolojik bulgular, AKI arasındaki hem benzerlikleri hem de farklılıkları vurgulamıştır.COVID-19ve KOVID ile ilişkili olmayan sepsiste AKI olanlarda. Akut tübüler yaralanma, belirgin bir şekilde azalmasına rağmen, genellikle hafif olmasına rağmen yaygındır.böbrekişlev. Sistemik hemodinamik instabilite büyük olasılıkla tübüler yaralanmaya katkıda bulunur. COVID-19'in bir sitokin fırtınası sendromu olarak tanımlanmasına rağmen, dolaşımdaki sitokin seviyeleri genellikle daha düşüktür.COVID-19dışındaki nedenlerle akut solunum sıkıntısı sendromu olan hastalardan dahaCOVID-19. Doku iltihabı ve lokal immün hücre infiltrasyonu tekrar tekrar gözlemlenmiştir ve bu durumun önemli bir rolü olabilir.böbrekendotel hasarı ve mikrovasküler trombüs gibi yaralanma. AKI ile ölen hastalarda yüksek viral yük bulguları, renal tropizm konusu tartışmalı olmasına rağmen, böbreklerde viral invazyonun katkısı olduğunu düşündürmektedir. Şiddetli hastalığı olan hastalarda bozulmuş tip I interferon yanıtı da bildirilmiştir.COVID-19. Bu gözlemler ışığında, olası patofizyolojik mekanizmalarCOVID-19-ilişkili AKI, terapötik stratejiler hakkında fikir verebilir.

İletişim:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

cistanche tubulosa özü tozuiçinböbrek

Şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2 (SARS-CoV-2) ilk olarak Aralık 2019'da tanımlanmıştır ve 2019 koronavirüs hastalığı (COVID-19) ve mevcut küresel pandemiden sorumludur. COVID-19'nin pulmoner belirtileri en belirgindir, ancak akutböbrekyaralanma (AKI) de artık hastalığın yaygın bir komplikasyonu olarak kabul edilmektedir ve genellikle hastaneye yatışta kendini göstermektedir. Çin'den gelen ilk raporlar böbrek tutulumunun nispeten düşük oranlarını öne sürse de1-4, ABD ve Avrupa'dan gelen sonraki raporlar, özellikle yoğun bakım ortamında, hastaların yüzde 45'ine kadarı yoğun bakım ünitesindeki (YBÜ) çok daha yüksek AKI oranlarına işaret ediyor. ) böbrek replasman tedavisi gerektiren (KRT)5-8. Hastanede yatan COVID-19-ilişkili AKI (COVID-19 AKI) hastalarındaki ölüm oranı, böbrek tutulumu olmayanlara göre daha yüksektir8,9. Yoğun bakım ünitesine kabul gerektiren çoklu organ yetmezliği bağlamındaki tüm AKI vakalarında olduğu gibi, KRT gerektiren COVID-19 AKI ile yoğun bakım ünitesine kabul edilen hastalardaki ölüm oranı özellikle yüksektir10. Diğer AKI formları için bildirilenlere kıyasla hayatta kalanlarda böbrek iyileşmesi eksikliğine ilişkin anekdot raporları özellikle endişe vericidir7,9,10. Bununla birlikte, uzun süreli hasta sonuçları, uzun süreli hastaneye yatışlar ve rapor edilen takip eksikliği nedeniyle karmaşık oldukları için henüz tam olarak anlaşılamamıştır. İncelenen popülasyonların altta yatan komorbiditelerindeki farklılıkların yanı sıra AKI teşhisi ve raporlaması uygulama ve yöntemlerindeki olası farklılıklar nedeniyle, COVID-19 AKI'nin gerçek epidemiyolojisini tespit etmek zordur. Yaş, hipertansiyon öyküsü ve diabetes mellitus, COVID-19 hastalarında tekrar tekrar daha yüksek AKI riski ile ilişkilendirilmiştir. Kronik böbrek hastalığı (KBH), hastanede yatan hastalarda AKI için iyi tanımlanmış bir risk faktörüdür ve COVID'li 3.099 kritik hastada KRT gerektiren AKI için en alakalı risk faktörü olduğu belirtilmiştir-19 (ref.9). Gerçekten de, birkaç epidemiyolojik çalışma, CKD'nin COVID-19'de daha kötü sonuçlar için ilgili ve bağımsız bir risk faktörünü temsil ettiğini açıkça göstermiştir. COVID-19 hastalarını yaş, cinsiyet ve komorbiditeler açısından eşleştirilmiş Danimarka genel nüfusuyla karşılaştıran 2021 vaka kontrol çalışması, düşük tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) ile hastanede teşhis edilen COVID{{{{ 29}} ve ölüm10. ~17 milyon hastada COVID-19-ilişkili ölümle ilişkili değişkenlerin bir OpenSAFELY analizi, KBH'yi mortaliteyle ilişkili en yaygın komorbiditelerden biri olarak tanımladı (eGFR'li hastalar için HR 2.52<30 ml/min/="" 1.73="" m2)11.="" moreover,="" ckd="" is="" often="" associated="" with="" other="" comorbidities="" such="" as="" diabetes="" mellitus,="" hypertension,="" and="" obesity,="" which="" have="" also="" been="" linked="" to="" mortality="" in="" patients="" with="" covid-19="" (ref.3).="" in="" this="" clinical="" scenario,="" the="" high="" mortality="" observed="" in="" comorbid="" and="" elderly="" patients="" may="" be="" related="" to="" a="" reduction="" in="" renal="" functional="" reserve="" (rfr),="" an="" impaired="" capacity="" of="" the="" kidney="" to="" increase="" gfr="" in="" response="" to="" stress,="" and="" reduced="" functioning="" nephron="">¹².

Azalan GFR ve RFR seviyeleri, epidemiyolojik çalışmaların önerdiği gibi AKI gelişimini de destekleyebilir. Çin, Wuhan'da art arda hastaneye yatırılan 0COVID-19 hastası 20 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada, 285'inde (yüzde 7,09) ABH olduğu tespit edildi. AKI'nin hem erken hem de geç formları (yani, başvuru sırasında AKI ve başvurudan sonra gelişen AKI), hastane içi mortalite riskinin artmasıyla ilişkilendirildi. Ayrıca, CKD, ileri yaş ve inflamatuar biyobelirteç seviyeleri, geç AKI13 riskinin artmasıyla ilişkilendirildi. İspanya'da bir üniversite referans hastanesine arka arkaya başvuran 1.603 hastayla ilgili bir başka çalışmada, hastaların yüzde 21.0'i başvuru sırasında yüksek serum kreatinin seviyeleri gösterdi ve bunların yüzde 43.5'i daha önce CKD'ye sahipti; Başvuru sırasında serum kreatinin düzeyi normal olan hastaların yüzde 11,4'ünde AKI14 gelişmiştir. İtalya, Cenova'da hastaneye kaldırılan 777 hasta üzerinde yapılan başka bir çalışmada, 176 (yüzde 22,6) AKI geliştirdi; bunların 79'u (yüzde 45) önceden var olan CKD'de akut kötüleşme gösterdi ve 21'i (yüzde 12) KRT gerektirdi. AKI gelişimi için bağımsız değişkenler, CKD varlığı, C-reaktif protein seviyesi ve ventilatör desteği gereksinimiydi15. Bununla birlikte, patofizyolojisinin çok faktörlü olduğu ve COVID-19 AKI'nin farklı alt fenotiplerinin mevcut olduğu açıktır. Bu İncelemede, SARS-CoV-2 enfeksiyonunun böbrek üzerinde doğrudan ve dolaylı etkilere neden olabileceği potansiyel mekanizmaları ve olmayan faktörleri inceleyerek COVID-19 AKI'nin patofizyolojisine ilişkin mevcut anlayışı tartışıyoruz. COVID-19'e özgüdür ancak hemodinamik değişiklikler ve/veya organ karışması yoluyla böbrek fonksiyonunu etkileyebilir (Şekil 1).

COVID-19 AKI'nin Özellikleri

epidemiyoloji

COVID-19 ortamında bildirilen ABH insidansı ve şiddeti, kullanılan klinik duruma ve tanımlara bağlıdır. Çoğu çalışma, Böbrek Hastalığı İyileştirme Küresel Sonuçları (KDIGO) AKI konsensüs tanımını kullanmıştır ve bu tanımı kullanan birkaç çalışma, hastaneye yatırılan COVID-19 hastalarının %30-50'sinden fazlasının bir tür AKI geliştirdiğini bildirmiştir. Yoğun bakıma ihtiyacı olanlarda artan oran ile^3,7,9,12,13. 2020'ye ait bir meta-analize göre, hastanede yatan COVID-19 hastaları arasında AKI'nin havuzlanmış insidansı ABD ve Avrupa'da yüzde 28,6 (yüzde 95 GA 19,8-39.5) ve yüzde 5,5 (yüzde 95 GA 4.1-7.4) idi. ) Çin'de16. Dünya çapında, yoğun bakım ünitesine kabul edilen hastaların tahminen yüzde 29'unda AKI vardır; bu oran entübasyon gerektirenlerde yüzde 78'e kadar çıkıyor17. Diğer çalışmalar, yoğun bakım ünitesindeki hastaların yüzde 20'sine kadarının KRT18-22 gerektirdiğini bildirmiştir. Bir New York City sağlık sisteminin geniş ölçekli bir retrospektif, gözlemsel kohortunda, 3.993 yatan hastanın yüzde 46'sında AKI gelişti, sırasıyla yüzde 39, yüzde 19 ve yüzde 42'si KDIGO evre 1, 2 ve 3 AKI'ye sahipti19. Bu veriler, yüzde 42,7, yüzde 21,8 ve yüzde 35,5'i evre 1, 2 ve 3 AKI, sırasıyla8. Hem servisteki hem de yoğun bakım ünitesindeki hastaları da içeren bu ikinci kohortta, evre 3 AKI'li 1370 hastanın 638'i (yüzde 46.5 veya toplamın yüzde 16,6'sı) KRT aldı. Daha da önemlisi, bu kohort çalışmalarının her ikisi de, AKI'lileri tanımlamak için yalnızca KDIGO konsensüs tanımlarının serum kreatinin kriterlerini kullandıkları için sınırlıdır. Dikkat çekici bir şekilde, COVID-19 ile hastaneye yatırılan ABD'li gazi hastalar arasında ABH insidansında yüzde 10 ile yüzde 56 arasında değişen geniş coğrafi farklılıklar bildirilmiştir 23. Bu bulgu, COVID{{64} oranlarına ilişkin kanıtlarla birleştirilmiştir. } AKI zamanla azaldı (Mart 2020'de yüzde 40'tan Temmuz 2020'de yüzde 27'ye)23 ve New York'ta bir çalışmada bildirilen benzer bulgular24, hasta yönetimindeki değişikliklerin böbrek sonuçları ve AKI insidansı üzerinde olumlu bir etkisi olduğunu öne sürüyor COVID-19 hastaları arasında.

Klinik özellikler

Early reports of COVID-19 AKI noted the presence of haematuria and/or proteinuria1,18. In one cohort study of 701 patients with COVID-19, 44% and 26% of patients presented with proteinuria and haematuria, respectively2; severity of haematuria or proteinuria (2–3+ on dipstick) was associated with the risk of hospital mortality in a step-wise manner2,18. A more recent cohort study demonstrated much higher rates of proteinuria (defined as a protein-to-creatinine ratio of >0.5, 1+ or higher on dipstick or>30mg/dl on urinalysis) and haematuria (defined as 1+or higher on dipstick or urinalysis), in 80% of patients with COVID-19 AKI19. Furthermore, >KDIGO serum kreatinin kriterleri tarafından tanımlanan AKI'si olmayan hastaların yüzde 50'sinde hematüri vardı ve yüzde 70'inden fazlası proteinüri ile başvurdu. AKI tanımını karşılamayanlarda idrar tahlili anormalliklerinin varlığı, böbrek fonksiyonunda belirgin akut değişiklikler olmaksızın böbrek hasarının varlığını düşündürür. Fanconi sendromunun (proteinüri, renal fosfat kaçağı, hiperürikozüri ve normoglisemik glikozüri ile karakterize) AKI25 ataklarından önce geldiği bildirilmiştir (Şekil 2). Bu sunum, kreatinin ve idrar çıkışı kriterleri tarafından tespit edilmeyen böbrek hasarı kanıtı mevcut olduğunda AKI evrelemesi için yeni önerilerin 1. evresi ile uyumludur.²⁶

COVID-19 AKI'nin patofizyolojisi

COVID-19 AKI'nin patofizyolojisinin lokal ve sistemik inflamatuar ve immün yanıtları, endotel hasarını ve pıhtılaşma yollarının ve renin-anjiyotensin sisteminin aktivasyonunu içerdiği düşünülmektedir31,35. Virüsün renal tropizmi ile doğrudan viral enfeksiyon da önerilmiştir, ancak tartışmalıdır36.

Mekanik ventilasyon, hipoksi, hipotansiyon, düşük kalp debisi ve nefrotoksik ajanlar gibi kritik hastalarda yaygın olan spesifik olmayan faktörler de en ciddi şekilde etkilenen hastalarda böbrek hasarına ve/veya fonksiyonel düşüşe katkıda bulunabilir (Kutu 1) .

SARS-CoV-2 enfeksiyonlu ve çoğunlukla hafif COVID-19 semptomları olan 17 hastadan alınan böbrek biyopsi örneklerinin bir başka analizi, sırasıyla 15 ve 11 hastada AKI ve proteinüri tanımladı. Akut tübüler yaralanma (n=14; yüzde 82), çöken glomerülopati (n=7; yüzde 41) ve endotel hasarı veya trombotik mikroanjiyopati (n=6; yüzde 35) en yaygın histolojik hastalıklardı. bulgular41 (Ek Tablo 1). Virüs tespiti (SARS-CoV-2 nükleokapsid ve RNA in situ hibridizasyonu için immünohistokimya kullanılarak), üzerinde gerçekleştirildiği yatan hasta negatif örnekleriydi. Fransa'dan başka bir seri, en ağır hasta kohortunda tübüler yaralanma gösterirken, glomerüler patoloji yoğun bakım ünitesi dışındaki hastalarla sınırlıydı34. Unutulmamalıdır ki, biyopsilerin çoğu COVID-19 semptomlarının başlamasından birkaç hafta sonra yapıldı ve çoğu böbrekte kayda değer SARS-CoV-2 enfeksiyonu göstermedi. Böbreğin doğrudan viral tropizmini bildiren bazı erken çalışmaların metodolojisi ve yorumlanmasıyla ilgili başlangıçtaki endişelere rağmen36,42-44, ölüm sonrası böbrek dokusundan SARS-CoV-2 tanımlayan ve izole eden bir çalışma, virüsün insan olmayan primat böbrek tübüler epitel hücrelerinde çoğalır, böbrek hücrelerini enfekte etme yeteneğini gösterir45. Araştırmacılar ayrıca AKI'li 32 hastanın 23'ünün (yüzde 72) böbrek dokusunda viral RNA gösterdiğini, buna karşın AKI olmayan 7 hastanın sadece 3'ünde (yüzde 43) viral RNA'nın tanımlandığını tespit etti. COVID-19 olan 6 hastadan alınan böbreklerin mikrodiseksiyonunu gerçekleştiren başka bir otopsi çalışmasında, özellikle glomerulusta olmak üzere farklı böbrek bölümlerinde SARS-CoV-2 tespit edildi43. Viral RNA ve protein, konfokal mikroskopi ile in situ hibridizasyon yoluyla böbreklerde de tespit edildi. Buna ek olarak, idrar numunelerinde SARS-CoV-2 partikülleri gözlemlenmiştir33,46,47 - bu bulgu ya virüs bulaşmış, hasarlı tübül epitel hücrelerinden salınımını ya da viral fragmanların filtrasyonunu yansıtan bir bulgudur. SARS-CoV'nin ağırlığı-2 (600kDa) sağlam glomerüler filtrasyon bariyerinden süzülmesini engellemelidir48. Bu nedenle, artık önemli miktarda kanıt SARS-CoV-2'nin böbrek dokusunu enfekte edebileceğini gösteriyor; bununla birlikte, virüsün AKI gelişimindeki doğrudan rolü henüz doğrulanmamıştır.

Çöken glomerülopati

COVID-19 olan birkaç hastada çöken glomerülopati bildirilmiştir (Ek Tablo 1). Bu varlık, COVID-19-ilişkili nefropati (COVAN) olarak tanımlanmıştır ve çoğunlukla COVID-19 ve izole ABH'nin şiddetli olmayan solunum semptomları olan hastalarda veya glomerüler proteinüri ile başvuran hastalarda ortaya çıkmaktadır30,32, 34. Dikkat çekici bir şekilde, çöken glomerülopati daha önce HIV parvovirüs B19, sitomegalovirüs ve Epstein-Barr virüs enfeksiyonları dahil olmak üzere diğer viral enfeksiyonlar bağlamında tarif edilmiştir. COVAN, yüksek riskli APOL1 genotipleri ile ilişkilidir ve çoğunlukla Siyah hastalarda gözlenmiştir. Çöken glomerülopatinin gerçek insidansı ve altta yatan diğer koşulların (örneğin hipertansiyon veya KBH) etkileriyle karşılaştırıldığında COVID-19 bağlamında böbrek yetmezliğine katkısı bilinmemektedir. COVAN'ın kesin patofizyolojisi bilinmemekle birlikte, HIV ile ilişkili nefropati, otofaji ve mitokondriyal homeostazın bozulması yoluyla podosit hasarı ile ortak mekanizmaları paylaşabilir31.

Endotel disfonksiyonu ve pıhtılaşma

Pıhtılaşma ve fibrinoliz aktivasyonunun biyobelirteçleri (örneğin, fibrinojen ve D-dimer), COVID-19 hastalarında artan ölüm riski ile tekrar tekrar ilişkilendirilmiştir. Otopsi çalışmaları, COVID-19 hastalarının akciğerlerinde gözlemlenen mikrovasküler ve makrovasküler tromboz insidansının influenza pnömonisi olan hastalara göre dokuz kat daha yüksek olduğunu bildirmiştir49. Böbrekler de dahil olmak üzere organlarda sistemik mikrovasküler ve makrovasküler tromboz da COVID-19 bağlamında tekrar tekrar rapor edilmiştir (refs50–52). Birçok kritik hastalık mikrovasküler ve endotel hasarı ile ilişkilidir ancak SARS-CoV-2'un özellikle endotelyumu etkilediğine inanılmaktadır. Ölüm sonrası çalışmalar, COVID-19 hastalarında vasküler endotelinler bildirmiştir (refs49,53). Ayrıca, en az bir rapordan elde edilen bulgular böbrek endotel hücrelerinin viral enfeksiyonunu gösterir53; bununla birlikte, bu rapor, yeterince spesifik olmayan viral elementleri tanımlamak için elektronik mikroskopi kullanmıştır ve bu nedenle böbrek endotel hücrelerinin doğrudan viral enfeksiyonuna dair kesin kanıtlar yoktur. Bununla birlikte, endotel hasarının plazma biyobelirteçlerinin artan seviyeleri (örneğin, çözünür(ler) E-selektin, sP-selektin, ANG2, sICAM1 ve von Willebrand faktör antijeni) ve trombosit aktivasyonunun (çözünür trombomodülin) kötü prognoz ile ilişkilidir54-56 . Mikrovasküler inflamasyon endotel aktivasyonunu tetikleyerek vazodilatasyona, artmış vasküler geçirgenliğe ve protrombotik koşullara yol açabilir57-59. C5b–9 ve C5a çözünür kompleman bileşenlerinin artan dolaşım seviyeleri ve akciğer ve böbrek dokularında C5b–9 ve C4d doku birikimi ile kanıtlanan kompleman aktivasyonu60-62 – COVID'de inflamasyon ve pıhtılaşma yollarını daha da teşvik edebilir-19. Nekroz geçiren hücrelerden hasarla ilişkili moleküler kalıpların salınması, COVID-19'de endotel hasarına daha fazla katkıda bulunabilir (ref.63). SARS-CoV-2'nın ayrıca ACE2 yoluyla trombositlere bağlandığı ve trombosit aktivasyonuna ve immünotromboza yol açtığı gösterilmiştir64-66. Bu nedenle trombosit aktivasyonu, COVID-19 AKI67,68 patofizyolojisinde potansiyel bir oyuncuyu temsil edebilir. Fosfolipidleri ve fosfolipid bağlayıcı proteinleri hedef alan dolaşımdaki protrombotik otoantikorlar da bildirilmiştir69. Hastanede yatan COVID-19 olan 172 hastadan oluşan bir kohortta, daha yüksek protrombotik antikor titreleri, daha düşük eGFR ile ilişkilendirildi. In vitro çalışmalar, otoantikorların endotel hücre aktivasyonunun itici güçleri olduğunu doğruladı ve ciddi COVID-19'de gözlemlenen trombo-inflamatuar etkilere potansiyel olarak katkıda bulundu (ref.70).

Bununla birlikte, mikrotrombi ve mikrotrombüs, COVID-19 ile ölen veya yalnızca küçük bir renal kapiller oranı tutmuş hastaların böbreklerinde tutarsız bir şekilde gözlenmiştir. ABD, New York'ta yapılan küçük bir otopsi çalışmasında, 7 vakadan sadece 1'inde glomerüllerde trombotik mikroanjiyopati gözlemlendi51. Hafif COVID-19 semptomları olan 17 hastadan alınan bir başka böbrek biyopsisi serisi, çoğu trombotik mikroanjiyopatinin laboratuvar özelliklerini gösteren 6 hastada akut glomerüler endotel hücre hasarının kanıtlarını tanımladı41. Dikkat çekici bir şekilde, bu çalışmada peritübüler vasküler yaralanma kanıtı gözlenmedi. Nötrofiller ve nötrofil hücre dışı tuzakları - sıklıkla trombositlerle birlikte - böbrekler de dahil olmak üzere birçok organda gözlemlenmiştir, ancak histolojide bir virüsün sporadik varlığına rağmen, intravasküler trombüs gelişiminde inflamasyonun bir rolü olduğunu düşündürmektedir71. Renal arter trombozu vakaları da anekdot olarak bildirilmiştir72,73. Son olarak, şiddetli COVID-19 hastaları sıklıkla, kendileri azalmış endotelyal nitrik oksit sentaz aktivitesi ve majör bir vazodilatör ve antitrombotik faktör olan nitrik oksidin biyoyararlanımı ile ilişkili olan hipertansiyon veya diyabet gibi kronik endotelyal disfonksiyonla ilişkili komplikasyonlarla başvurur74 .

Enflamasyon.Enflamatuar aracıların bağışıklık ve yerleşik böbrek hücreleri tarafından geliştirilmiş salınımı, muhtemelen COVID-19 hastalarında doku hasarının temel bir mekanizması olacaktır. TNF ve FAS gibi inflamatuar aracılar, renal endotelyal ve tübül epitel hücreleri tarafından eksprese edilen spesifik reseptörlerine bağlanarak doğrudan hasara neden olabilir76,77. Bu tür etkileşimler deneysel sepsis modellerinde gözlenmiştir ve sepsis ile ilişkili AKI78 hastalarında plazma sitokin düzeylerinin ölçümleriyle desteklenmektedir, ancak bunların COVID-19 AKI'deki rolleri henüz net olarak gösterilmemiştir.

interferon.Diğer çalışmalar, tip I interferon yanıtlarının viral replikasyonu baskılamada ve COVID-19 bağlamında bağışıklık yanıtını düzenlemede önemli bir rol oynadığını göstermiştir. Mevcut kanıtlar, SARS-CoV-2 enfeksiyonunun interferon salınımının baskılanmasına yol açabileceğini düşündürmektedir; dahası, interferon ile tedavi edilen hastalar, IL-6 ve C-reaktif protein 79 seviyelerinde eş zamanlı bir azalma ile birlikte iyileştirilmiş viral klirens göstermiştir. Bir çalışma, doğuştan tip I interferon bağışıklığı hataları olan ve aşırı düşük serum IFN düzeyleri olan hastaların (<1pg l)="" are="" at="" a="" greater="" risk="" of="" severe="" covid-19="" than="" those="" with="" higher="" ifnα="" levels="" (1–60pg/ml))80.="" the="" same="" group="" of="" researchers="" also="" identified="" individuals="" with="" severe="" covid-19="" with="" autoantibodies="" directed="" against="" type="" i="" interferon,="" suggesting="" a="" possible="" autoimmune="" basis="" to="" the="" inefficient="" blockade="" of="" sars-cov-2="" infection="" as="" a="" result="" of="" low="" interferon="" plasma="" levels81.="" these="" findings="" justify="" the="" ongoing="" clinical="" trials="" of="" therapeutic="" interferon="" administration="" for="" patients="" with="" covid-19="" (refs82,83).="" however,="" a="" note="" of="" caution="" is="" warranted="" given="" that="" interferons="" are="" well-known="" mediators="" of="" glomerular="" injury.="" indeed,="" ifnα="" and="" ifnβ="" exert="" differential="" effects="" on="" parietal="" epithelial="" cells="" and="" podocytes,="" acting="" to="" enhance="" podocyte="" loss="" and="" promote="" glomerulosclerosis,="" respectively84.="" moreover,="" proteinuria="" occurring="" in="" the="" context="" of="" inflammation="" has="" been="" ascribed="" to="" podocyte="" injury="" following="" cytokine="" release="" and="" the="" activation="" of="" type="" i="" interferon="" signalling85.="" finally,="" apol1="" risk="" alleles="" may="" promote="" glomerular="" damage="" via="" a="" process="" that="" involves="">

Tamamlayıcı.Viral enfeksiyonlara karşı doğuştan gelen bağışıklık tepkisi, kompleman kaskadının aktivasyonunu içerir; bununla birlikte, kalıcı ve kontrolsüz aktivasyonu, doku hasarını indükleyen inflamatuar süreçleri destekleyebilir. Daha önce bahsedildiği gibi, plazma çözünür C5b–9 ve C5a seviyeleri, COVID-19 hastalarında, özellikle ciddi hastalığı olanlarda, sağlıklı kontrollere göre daha yüksektir62. Kompleman bileşenleri, inflamasyonu, pıhtılaşmayı ve endotelyal hasarı tetiklemek için diğer faktörlerle uyum içinde hareket edebilir. Bir dizi çalışma, COVID-19 hastalarında böbrek de dahil olmak üzere farklı organlarda kompleman kaskadı aktivasyonunu göstermiştir. Bir çalışma, renal arterlerde ve glomerüler kılcal damarlarda C3c ve C3d'yi, tübüler bölmede C3d'yi ve peritübüler kılcal damarlarda, renal arteriyollerde ve tübüler bazal membranda membran atak kompleksi C5b–9'u saptadı60. Baskı öncesi formda yayınlanan başka bir çalışma, glomerüllerde sadece hafif C5b-9 boyanması ile tübüler epitel hücreleri ve damarlarda kompleman birikintilerini tanımladı61. Bu bulgular, peritübüler kılcal damarlarda ve renal arterlerde lektin ve klasik yolların aktivasyonunu gösterirken, alternatif yolun bir tübüler hasara aracılık etmede daha belirgin bir rol60.

Kompleman aktivasyonunun COVID-19-ilişkili endotelyal disfonksiyonda baskın bir rolü var gibi görünüyor: C5a, endotel hücreleri üzerindeki C5aR reseptörüne doğrudan bağlanarak doku faktörünün (TF) yukarı regülasyonunu ve trombomodulin kaybını indükleyebilir. Bu süreçler pıhtılaşmayı, P-selektinin ekzositozunu ve ultra-büyük von Willebrand faktör multimerlerinin oluşumunu indükleyerek trombosit adezyonunun ve agregasyonunun artmasına neden olur. C5b–9 ayrıca endotel disfonksiyonuna, artan vasküler geçirgenliğe katkıda bulunur ve inflamasyon ve pıhtılaşmayı tetikler87,88. Ayrıca, tübül epitel hücrelerinde C5a'nın C5aR'ye bağlanması, hücresel yaşlanma ile ilgili genlerin DNA metilasyonunu teşvik eder, böylece potansiyel olarak AKI kalıcılığını ve pro-fibrotik süreçlerin aktivasyonu nedeniyle CKD'ye doğru ilerlemeyi destekler89. Bu bulgular birlikte, COVID-19'in trombo-inflamatuar bir hastalık olarak kabul edilebileceğini ve kompleman kaskadı blokajının COVID ile ilişkili ABH'yi, çoklu organ yetmezliğini ve hastalık şiddetini sınırlamak için potansiyel bir terapötik seçenek olabileceğini düşündürmektedir90. Bu öneri doğrultusunda, COVID-19 olan küçük bir hemodiyaliz hastası kohortu üzerinde yapılan bir çalışmada, ciddi hastalık gelişmeden önce yüksek plazma C3a ve C5a seviyeleri tanımlandı ve bu da kompleman aktivasyonunun şiddetli semptomlardan önce geldiğini düşündürdü91.

Adaptif bağışıklık.Birkaç çalışma, yetersiz adaptif bağışıklığın COVID-19'de kötü sonuçlara katkıda bulunabileceğini ve CD4 plus ve CD8 plus T lenfopeninin en şiddetli COVID-19 tipik özelliklerini temsil ettiğini göstermektedir (ref.92). Plazmasitoid dendritik hücrelerin (önemli bir IFN kaynağı), eozinofillerin ve doğal öldürücü hücrelerin tükenmesi de bildirilmiştir93. Ek olarak, nükleer faktör eritroid 2-ilgili faktör 2 (NRF2) ve aşağı akış sinyal bileşenleri de COVID-19 hastalarından alınan akciğer biyopsi örneklerinde bastırılır (ref.94). NRF2, hücresel antioksidan tepkileri düzenleyen bir transkripsiyon faktörüdür. Normalde inhibitör proteini Kelch benzeri ECH ile ilişkili protein 1 (KEAP1) ile birleşerek sitozolde aktif olmayan bir durumda tutulur, ancak viral enfeksiyonlarda gözlenen gibi oksidatif strese yanıt olarak KEAP1 inaktive edilir ve NRF2 salınır. , stres kaynaklı hücre ölümünü azaltmak için NRF2-yanıt veren genleri indükler. Bu işlevler, NRF2'nin bir enfeksiyon sırasında doku hasarının ana düzenleyicisi olarak hareket edebileceğini düşündürür - bu teori, NRF2 agonist ilaçlarının interferondan bağımsız mekanizmalar aracılığıyla antiviral aktiviteyi indükleyebileceğinin bulgusu ile desteklenir ve benzer bir yaklaşımın tedavide değeri olabileceğini düşündürür. COVID-19. NRF2 aktivasyonunun COVID-19 AKI'de koruyucu bir rolü olabileceği önerisi şu anda spekülatiftir; ancak, diğer ortamlardaki deneysel AKI verileri bu hipotezi desteklemektedir. Bir fare iskemi-reperfüzyon hasarı modelinde, örneğin, NRF2'nin T hücresine özgü ekspresyonunun arttırılması, daha düşük TNF, IFN ve IL seviyeleri ile ilişkili renal fonksiyonel ve histolojik koruma sağladı-17 (ref.95) . Tersine, NRF2 eksikliği, iskemik ve nefrotoksik doku hasarına duyarlılığı artırarak, bu transkripsiyon faktörünün potansiyel bir terapötik hedef olarak rolünü destekler96.

Hümoral bağışıklık.Hümoral bağışıklık açısından, COVID-19 hastalarının, Ebola97 gibi diğer viral enfeksiyonlarda da gösterildiği gibi, dolaşımdaki bellek B hücrelerinin sayısında azalma veya dolaşımdaki plazmablastlarda artış ile karakterize farklı fenotipik tepkiler sergileyebildiği kaydedilmiştir. . Yeterli bir IgG bileşeni ile spesifik antikor yanıtının indüklenmesi www.nature.com/nrneph Reviews0123456789();: genel olarak viral enfeksiyonu kontrol etmek için gereklidir; ancak, COVID-19 bağlamında, immüno-yaşlanma, T hücrelerinin tükenmesine ve dokuya özgü otoantikorların anormal üretimine yol açabilir. Anti interferon otoantikorları için bildirildiği gibi, bu immüno-yaşlanma, çözünür bir ACE2 formuna (sACE2) yönelik bir otoimmün yanıtın altında yatabilir. Kanda ve hücre dışı sıvılarda bulunan sACE2'nin, diğer patojenik virüsler için diğer çözünür reseptörler için tarif edildiği gibi, SARS-CoV-2 için sahte bir reseptör ve etkisizleştirici bir molekül olarak hareket ettiği düşünülmektedir98. Bununla birlikte, SARS-CoV-2 spike proteininin ACE2'ye yüksek afinitesi, SARS-CoV-2-sACE2 komplekslerinin oluşumuna ve doku ACE2'sini hedefleyebilecek anti-ACE2 otoantikorlarının gelişmesine yol açabilir. — hücrelere viral girişe izin veren reseptör — virüsün erken enfektif fazından sonra vaskülit benzeri lezyonlar oluşturur99,100. Bu nedenle, ACE2'nin hedeflenmesi, hastalığın ilk aşamalarında hücreler tarafından viral alımını önlemek için yararlı olsa da (daha sonra tartışılacaktır), enfektif fazdan sonra ACE2-hedefli otoantikorların varlığı zararlı olabilir ve organ hasarına neden olabilir.

Cistanche ilaçlarıtedavi edebilirkronik böbrek hastalığıve Covid-19'den kurtulmaya yardımcı olun. Daha fazla bilgi için buraya tıklayın.

ACE2'ye karşı bir IgM otoantikor yanıtı raporları, COVID-19'in güçlü bir otoimmün yanıtla ilişkilendirilebileceği fikrine daha fazla destek sağlar. Saflaştırılmış anti-ACE2 IgM, endotel hücrelerinde kompleman bileşenlerini aktive edebilir - bu bulgu ölüm sonrası akciğer dokusunun histolojik analiziyle desteklenir ve şiddetli hastalığın anjiyosentrik patolojisini vurgular101. Not olarak, anti-ACE2 IgM üretimi, güçlü bir anti-SARS-CoV-2 başak proteini IgG yanıtı ile ilişkilendirilmiştir, bu da ACE2 ile çapraz reaksiyona giren bir anti-idiotip IgM yanıtının varlığını düşündürür (ref.100). ACE2'nin böbrek dahil farklı organlarda geniş ekspresyonu göz önüne alındığında, otoantikor üretiminin ACE'nin ACE2 oranında bir dengesizliğe yol açabileceği (çünkü ACE2, ACE'nin negatif düzenleyicisidir), bu da doku ödemi, iltihaplanma ve hasarın kötüleşmesine neden olur102. Bununla birlikte, bu teori şu anda spekülatiftir ve doğrulanmayı beklemektedir. Ayrıca, reseptörler arasındaki homoloji, ACE2 ve ACE reseptörleri arasında çapraz reaktiviteye yol açabilir103. Son olarak, COVID-19 patogenezinde otoimmünitenin rolüne dair kanıt, çeşitli hücre dışı ve salgılanan hücrelere karşı yönlendirilen otoantikorların üretimini gösteren hızlı hücre dışı antijen profili oluşturma adı verilen yüksek verimli bir otoantikor keşif tekniği kullanan bir çalışma ile sağlanır. bağışıklıkla ilgili veya dokuya özgü proteinler^104–106.

Sitokin fırtına sendromunun rolü

Cytokine storm syndrome (CSS) is viewed as a life-threatening condition characterized by organ failure and the rapid proliferation and hyperactivity of all immune system components, including T cells, macrophages, natural killer cells, and the increased production and release of numerous chemical mediators and inflammatory cytokines107. The inflammatory response of COVID-19 bears similarities to other conditions that are associated with CSS, including primary haemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)108. Indeed, CSS has been proposed to contribute to the 'hyperinflammatory state' of severe COVID-19, contributing to marked elevations in acute phase reactants, lymphopenia, and coagulation defects. Elevated levels of cytokines, including IL-6, have been documented in some patients with COVID-19, suggesting hyperactivation of the humoral immune response. Of note, IL-6 is a critical mediator of multi-organ dysfunction, including AKI109,110. A meta-analysis reported that IL-6 levels are elevated and significantly associated with adverse clinical outcomes, including ICU admission, acute respiratory distress syndrome (ARDS), and death, in patients with COVID-19 (ref.111). Serum IL-6 levels were nearly threefold higher in patients with severe disease than in those with the non-complicated disease, although variations in the timing of IL-6 measurement, the type of essay, as well as differences in adjuvant immunomodulatory medications, such as corticosteroids, may have affected both IL-6 response and patient outcomes. However, the levels of IL-6 observed in these severe COVID-19 cases (7.9–283pg/ml) are much lower than those observed in patients with sepsis (frequently >20,000 pg/ml) ve COVID olmayan ARDS (sitokin salınım sendromunda 10,000 pg/ml'ye yaklaşıyor)112. Bu gözlemler, şiddetli COVID-19'deki IL-6 düzeylerinin sepsis, septik şok veya hiperinflamatuar ARDS112 hastalarına göre daha düşük olduğunu ortaya koyan bir meta-analiz ile desteklenmektedir. Benzer şekilde, Hollanda'da yapılan ve kritik durumdaki COVID-19 hastalarındaki proinflamatuar sitokinlerin (IL-6, IL-8 ve TNF) düzeylerini diğer kritik hastalardakilerle karşılaştıran bir çalışma bireyler113, COVID-19 hastalarında dolaşımdaki sitokin konsantrasyonlarının bakteriyel sepsisli hastalara göre daha düşük olduğunu ve diğer kritik hastalarınkine benzer olduğunu gösterdi. Bununla birlikte, COVID-19-ilişkili ARDS'li hastaların APACHE2 puanları diğer rahatsızlıkları olan hastalardan daha düşüktü, bu da daha düşük bir kritik hastalık ciddiyetine işaret ediyor. Bu bulgular, COVID-19'in CSS ile karakterize edilemeyebileceğini ve bu nedenle COVID-19 AKI'nin gelişimindeki rolünün sorgulanabilir olduğunu göstermektedir. Daha sonra tartışıldığı gibi, bu önerinin ekstrakorporeal kan saflaştırma tekniklerinin kullanımı için önemli etkileri vardır. Önemli olarak, CSS için patojenik bir rolün hariç tutulması, C-reaktif gibi yüksek düzeyde akut faz reaktant inflamatuar biyobelirteçlerin kanıtlarıyla desteklenen COVID-19 patojenitesinde bölgesel inflamasyonun rolünü dışlamaz. protein, COVID-19 hastalarında (ref.112).

ACE2 ve renin-anjiyotensin sistemi

ACE2, SARS-CoV-2'un hücrelere girişini sağlayan klasik reseptör olarak kabul edilse de, baskı öncesi formda yayınlanan bir çalışma, böbrek hasarı molekülü 1'i (KIM1; T hücresi immünoglobulin müsin alanı 1 olarak da bilinir) tanımladı. tübül epitel hücrelerinde SARS-CoV-2 için alternatif reseptör114. Böbrek hücreleri ayrıca ACE2'yi proteolitik olarak parçalayan ve viral giriş için gerekli olan bir enzim olan trans-membran proteaz serin 2'yi (TMPRSS2) ifade eder43,115. TMPRSS2, ekspresyonu distal tübüllerde en yüksek olmasına rağmen, böbreğin farklı kompartmanlarında aynı yerde bulunurken, ACE2 ağırlıklı olarak proksimal tübüllerde eksprese edilir.^116–118

ACE2, hücrelere SARS-CoV-2 girişine aracılık etmenin yanı sıra, renin-anjiyotensin sistemi içinde bir enzim görevi görür ve anjiyotensin(1-7) oluşturmak üzere bir terminal peptidi parçalayarak anjiyotensin II'yi metabolize eder (Ang1-7)119,120 . Ang(1–7) genellikle endotel ve trombosit aktivasyonu, vazokonstriksiyon ve proinflamatuar sitokinlerin salınımını içeren anjiyotensin II'nin etkilerine karşı çıkar. SARS-CoV-2'un insan ACE2'sine bağlanmasının ardından, ACE2'nin aşağı regüle olduğu121, bunun anjiyotensin II düzeylerinin artmasına ve Ang(1–7)122–124'ün azalmasına yol açtığı düşünülmektedir. Bu öneri, endojen sACE2 gibi, SARS'ı bağlamak ve sekestre etmek için kukla bir reseptör olarak hareket edebilen rekombinant insan sACE2'sinin uygulanmasından sonra COVID-19 olan bir hastada gözlemlenen anjiyotensin II plazma seviyelerinde gözlemlenen düşüşle uyumludur. -CoV-2 (ref.125). Rekombinant insan sACE2'si ayrıca IL-6 ve IL-8'da belirgin bir azalmaya yol açtı (ref.125). COVID-19 hastalarında sağlıklı kontrollere ve yoğun bakım ünitesinde olmayan hastalara göre daha düşük Ang1 ve Ang(1–7) plazma seviyeleri de rapor edilmiştir.¹¹¹.

Önemli olarak, böbrekte anjiyotensin II'den Ang(1-7) oluşumuna ağırlıklı olarak ACE2 aracılık etse de, plazma ve akciğerlerde Ang(1-7) oluşumunun büyük ölçüde ACE2'den bağımsız olduğu bildirilmektedir (ref.126). Not olarak, dolaşımdaki sACE2 seviyeleri çok düşüktür110, bu da teoride böbreği anjiyotensin II ve Ang(1-7) dengesine göre ACE2 aktivitesine daha duyarlı hale getirir. Anjiyotensin II ve Ang(1–7) arasındaki bir dengesizliğin endotel aktivasyonunda doğrudan bir rolü olup olmadığı ve COVID-19 AKI şu anda spekülatif olmaya devam ediyor⁵⁹.

ACE2'deki polimorfizmler tanımlanmıştır ancak bunların COVID-19 AKI127 ile ilişkileri hakkında hiçbir bilgi bulunmamaktadır. Bu polimorfizmlerin bazıları, tübül epitel hücrelerine SARS-COV-2 girişini artırabilse de, gelecekteki çalışmalar bu genetik farklılıkların spesifik yaralanma paternleri ile ilişkili olup olmadığını araştırmalıdır.

Mevcut veriler birlikte, ACE2 ve anjiyotensin II arasındaki ilişkinin COVID-19'de böbrek hasarına katkıda bulunduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, düşük anjiyotensin II seviyeleri kritik hastalarda kötü sonuçlarla ilişkilendirilebileceğinden, bu etkileşim hastalığın ciddiyetine ve şoka karşı adaptif bir yanıtı temsil etme derecesine bağlı olabilir128,129. COVID-19 olan kritik hastalardaki küçük, tek merkezli bir çalışma, düşük anjiyotensin II aktivitesinin göstergesi 130, AKI ile plazma renin seviyelerindeki artış arasında bir ilişki olduğunu gösterdi. Bu ilişki, pozitif bir geri besleme döngüsü aracılığıyla renin salınımını indükleyen görece anjiyotensin II eksikliğinin bir sonucu olarak dağıtım şoku veya kalp cerrahisi gibi diğer kritik bakım ortamlarında da gözlenir129,130. COVID-19'da benzer bir mekanizmanın varlığı, daha hafif hastalığı olan hastalara göre COVID-19 ve ARDS hastalarında daha düşük anjiyotensin II düzeylerinin varlığı ile öne sürülmektedir131.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ve anjiyotensin-reseptör blokerleri gibi renin-anjiyotensin sistemi blokerlerini durdurmanın COVID-19 hastalarındaki etkisi yoğun bir şekilde tartışılmıştır, ancak sonuçları etkilemiyor gibi görünmektedir132,133. Farelerde yapılan çalışmalar, kaptopril veya telmisartan uygulamasının izole böbrek zarlarında ACE2 ekspresyonunda bir azalmaya yol açtığını, izole akciğer zarlarında ACE2 aktivitesi üzerinde hiçbir etkisi olmadığını, böbrek ve akciğer üzerinde farklı etkiler olduğunu düşündürmektedir134. Ayrıca, COVID-19 ile hastaneye kabul edilen hastaların randomize kontrollü bir çalışmasında, renin-anjiyotensin sistem inhibitörlerinin kesilmesinin hastalık şiddeti veya böbrek fonksiyonu üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.¹³⁵.

Spesifik olmayan faktörler

Virüse özgü yanıtlara ek olarak, AKI'nin COVID-19 bağlamında patogenezi büyük olasılıkla virüse özgü olmayan ancak hemodinamik dahil olmak üzere kritik hastalığa veya tedavisine genel bir yanıtın parçası olan faktörleri de içerir. faktörler, ilaç toksisitesi ve organ destek sistemlerinin etkisi.

Organ karışması ve akciğer-böbrek etkileşimleri. Kritik hastalıklarda akciğer ve böbrek arasında karışma tespit edilmiştir; bu etkileşimler karmaşıktır ve şiddetli COVID-19 hastalarında da var olması muhtemel olan birkaç olası mekanizmayı136 içerir (şekil 1). Örneğin, akut hipoksemi böbrek fonksiyonunu değiştirebilir ve renal vasküler direnci artırabilir74,137, bu da renal hipoperfüzyon138 ve akut tübüler hasar139'a katkıda bulunabilir.

Ayrıca, AKI gelişimini takiben, azalmış böbrek klirensinin ve artan üretimin bir sonucu olarak IL-6 gibi inflamatuar sitokin seviyelerinde artışlar bildirilmiştir ve bunlar böbrek-akciğer karışması yoluyla solunum yetmezliğine katkıda bulunabilir128.

Şiddetli hastalığı olan hastalarda mekanik ventilasyon, immün aracılı süreçler ve hemodinamik etkiler yoluyla AKI gelişimine katkıda bulunabilir140. Mekanik ventilasyon, COVID-19 hastaları arasında artan AKI riski ile ilişkilendirilmiştir. ABD'de COVID-19 olan kıdemli bir hasta kohortunda AKI, daha sık mekanik ventilasyon kullanımı ile ilişkilendirilmiştir (OR 6.46; yüzde 95 GA 5.52–7.57)23. Bu ilişkinin hastalığın ve sistemik inflamasyonun daha büyük ciddiyetini mi yansıttığı yoksa mekanik ventilasyonun etkisinin doğrudan bir etkisi mi olduğu belirsizdir, ancak muhtemelen her ikisinin bir kombinasyonudur.

Hemodinamik faktörler. Kardiyovasküler sistem ve böbrekler arasındaki karışma da muhtemelen COVID-19 AKI'ye katkıda bulunur. COVID-19 olan hastalarda, potansiyel olarak kalp fonksiyonunun bozulmasına ve dolayısıyla kalp debisinde azalma veya renal ven tıkanıklığı yoluyla potansiyel olarak böbrek perfüzyonunu tehlikeye atan akut miyokardit141,142 ve miyokardiyal hasar143 vakaları tanımlanmıştır144,145 . ARDS'nin diğer formlarında olduğu gibi, yüksek pozitif ekspiratuar sonu basıncı ve/veya tidal hacimlerin kullanımı intratorasik basıncı, sağ atriyal basıncı ve sağ ventrikül ard yükünü arttırır ve kalp debisini azaltabilir140. Sağ taraflı kalp disfonksiyonu ve artan venöz basınçlar, kapsüllenmiş böbrek içinde artan interstisyel ve tübüler hidrostatik basınçla sonuçlanabilir, bu da net GFR'yi ve böbreğe oksijen iletimini azaltır146. AKI riski ile mekanik ventilasyon veya vazopresör kullanımı arasında gözlemlenen ilişki ayrıca hemodinamik faktörlerin COVID-19 AKI5,147,148'e katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.

Nefrotoksinler.AKI riski taşıyan tüm hastalarda olduğu gibi, potansiyel nefrotoksik ilaçlarla ilgili ilaç yönetimi en üst düzeyde olmalıdır. COVID-19 AKI bu bakımdan diğer nedenlerden AKI'den farklı değildir. Özellikle vankomisin ve aminoglikozitler gibi antibiyotiklerin, özellikle kritik hastalık bağlamında uygulanması, etiyolojisinde önemli bir role sahip olabilir149,150. Nefrotoksinlerin (örneğin vankomisin, kolistin ve aminoglikozitler) uygulanması da COVID-19 hastalarında artan AKI riski ile ilişkilendirilmiştir (ref.151).

ABH'li hastalarda COVID-19 tedavisinde kullanılan antivirallerin güvenliği konusunda çeşitli belirsizlikler mevcuttur. Remdesivir, viral RNA'ya bağımlı RNA polimerazı inhibe eden ve ağırlıklı olarak böbrekler yoluyla atılan bir nükleotid analoğudur. Etkinliğine dair kanıtlar tüm çalışmalarda olmasa da bazıları tarafından bildirilmiş olsa da, yeniden dağıtım, renal tübül epitel hücrelerinde mitokondriyal hasarın indüklenmesi yoluyla nefrotoksik etkiler gösterebilir. Bu renal toksisitenin uzun süreli maruziyetten sonra veya yüksek dozlarda ortaya çıkması muhtemeldir. 1.062 hastadan oluşan randomize kontrollü bir çalışma, remdesivir kullanımıyla COVID-19 semptomlarından daha kısa bir iyileşme süresi bildirdi - bu, kritik hastalarda değil, esas olarak semptomların başlangıcından sonra tedavi edilen hastalarda gözlenen bir faydadır152. Plasebo grubundaki hastaların yüzde 14'ünde ve tedavi edilen grupta yüzde 10'unda eGFR'de bir düşüş gözlendi; Ancak, eGFR'si olan hastalar<30 ml/min/="" 1.73="" m2="" were="" excluded="" from="" the="" trial,="" thereby="" largely="" excluding="" those="" with="" aki.="" of="" note,="" another="" randomized="" controlled="" trial="" failed="" to="" show="" a="" benefit="" of="" remdesivir="" for="" patient="" outcome153.="" in="" that="" study,="" baseline="" egfr="" was="" 99ml/min="" and="" 110ml/min="" in="" the="" short="" (5="" days)="" and="" extended="" duration="" (10="" days)="" treatment="" groups,="" respectively,="" and="" the="" trial="" again="" excluded="" patients="" with="" evidence="" of="" impaired="" kidney="" function.="" a="" decline="" in="" creatinine="" clearance="" was="" seen="" in="" 30%="" of="" patients="" in="" the="" control="" group,="" 15%="" of="" patients="" in="" the="" short="" duration="" treatment="" group,="" and="" 26%="" of="" patients="" in="" the="" extended="" duration="" treatment="" group.="" thus,="" available="" evidence="" from="" clinical="" trials="" is="" not="" suggestive="" of="" notable="" nephrotoxic="" activity="" in="" patients="" without="" severely="" impaired="" kidney="" function="" at="" baseline.="" beyond="" clinical="" trials,="" however,="" some="" evidence="" of="" renal="" toxicity="" has="" been="" identified.="" an="" analysis="" of="" the="" international="" pharmacovigilance="" post-marketing="" databases="" of="" the="" world="" health="" organization="" revealed="" a="" statistically="" significant="" nephrotoxicity="" signal,="" demonstrating="" a="" 20-fold="" higher="" risk="" of="" aki="" with="" remdesivir="" use="" than="" that="" associated="" with="" other="" drugs="" frequently="" used="" in="" covd-19="" (hydroxychloroquine,="" tocilizumab,="" and="" lopinavir/="" ritonavir)154.="" cases="" ofaki="" associated="" with="" lopinavir="" and="" low-dose="" ritonavir="" therapy="" in="" the="" course="" of="" covid-19="" management="" were="" also="" reported155.="" finally,="" rhabdomyolysis="" represents="" a="" potential="" non-pharmacological="" mechanism="" of="" nephrotoxicity="" in="" covid-19="" aki="" through="" the="" precipitation="" of="" myoglobin="" and="" the="" release="" of="" free="" radicals,="" as="" has="" been="" described="" for="" other="" forms="" of="" aki="" associated="" with="" viral="">

Ekstrakorporeal membran oksijenasyonu. COVID-19 olan iki Avrupa çok merkezli hasta kohortunda, ekstrakorporeal membran oksijenasyonu (ECMO) uygulanan hastaların yüzde 22'sinin ve yüzde 46'sının KRT158,159'a ihtiyaç duyduğu bulundu. ECMO'nun AKI'ye katkıda bulunabileceği potansiyel mekanizmalar arasında venöz tıkanıklık, daha yüksek ikincil enfeksiyon riski, hemoliz, majör kanama ve inflamasyon yer alır. ECMO gerektiren COVID-19 hastalarından oluşan bir kohortta, hastaların yüzde 42'sinde majör kanama, yüzde 13'ünde hemoliz, yüzde 23'ünde kanül enfeksiyonu ve yüzde 87'sinde ventilatörle ilişkili pnömoni meydana geldi 159.

COVID olmayan-19 AKI ile benzerlikler

İlgi çekici olan, sepsis ile ilişkili AKI ve COVID-19 AKI'nin benzerlikleri ne ölçüde paylaştığıdır. Sepsis ile ilişkili AKI, GFR'de bir düşüş ile karakterize edilirken, renal kan akımı normal hızlardan daha düşük veya daha yüksek olabilir160. Sepsis ile ilişkili AKI'ye katkıda bulunan faktörler arasında bölgesel inflamasyon, mikrovasküler değişiklikler ve hemodinamik değişiklikler (glomerüler şant, tübüloglomerüler geribildirimin aktivasyonu ve artan interstisyel ve dolayısıyla intratübüler basınç dahil)161,162 yer alır. Filtrelenmiş hasarla ilişkili moleküler modeller ve patojenle ilişkili moleküler modeller, proksimal tübül epitel hücrelerinin fırça sınırında TLR2 ve TLR4'ün aktivasyonu yoluyla interstisyel inflamasyonun tetikleyicileri olarak kabul edilir163,164. Ek olarak, lökositlerin glomerüler infiltrasyonu ve intraglomerüler trombüs oluşumu endotelyal hasarın göstergesidir ve hayvan modellerinde filtrasyon bariyeri geçirgenliğinin ve albüminürinin artmasına neden olur165,166. İnflamatuar sitokinler ayrıca endotelyal hücrelerden ultra büyük von Willebrand faktör multimerlerinin salınımını teşvik eder ve bu protrombotik ajanların metalloproteinaz ADAMTS13 (ref.166) tarafından parçalanmasını ve temizlenmesini engeller. Bu mekanizma, endotel hasarı ve inflamatuar mediatörler tarafından glikokaliksin dökülmesi ile birleştiğinde, glomerüler ve peritübüler kapillerlerin mikrotrombi oluşumuna ve tıkanmasına duyarlılığını artırabilir ve tübül epitel hücrelerinin inflamasyon ve hipoksiye maruz kalma süresini uzatabilir. Dikkat çekici bir şekilde, sepsis ile ilişkili ABH'li hastalardan alınan ölüm sonrası böbrek örneklerinin histolojisi, böbrek fonksiyonundaki derin bozulmaya rağmen, genel olarak oldukça mütevazı tübüler ve glomerüler hasar gösterir165,167,168. Doku hasarı ve büyük ölçüde değişmiş böbrek fonksiyonu arasındaki nispi ayrışma, COVID-19 AKI'deki bulgularla tutarlıdır. Bu nedenle, COVID-19 AKI ile viral sepsis169 dahil olmak üzere diğer sepsis türleri arasındaki en büyük fark, COVID-19 AKI'de daha belirgin vasküler değişikliklerle birlikte epitel hücrelerinde virüs parçacıklarının tutarsız bulgusu gibi görünmektedir. Bununla birlikte, viral enfeksiyon ve vasküler değişikliklerin böbrek fonksiyon bozukluğuna potansiyel katkısı henüz tam olarak anlaşılamamıştır.

ARDS, şiddetli COVID-19'in bir komplikasyonudur. ve plazminojen aktivatör inhibitörü-1, IL-6 ve çözünür TNF reseptörleri gibi proinflamatuar mediatörlerin sistemik salınımı, COVID olmayan hastalarda AKI gelişimi ile ilişkilendirilmiştir{{5 }} ARDS170,171 ve benzer süreçlerin COVID-19 hastalarında ABH gelişimi ile ilişkili olması muhtemeldir. Ek olarak ve daha önce bahsedildiği gibi, renal vasküler direnci artırabilen hipoksemi172 ve sağ kalp yetmezliği, yüksek intratorasik basınçlar veya pulmoner vasküler trombüsten kaynaklanan yüksek santral venöz basınç145 dahil ARDS ile ilişkili diğer faktörler, kapsüllenmiş böbrek içinde artan interstisyel ve tübüler hidrostatik basınca, böbrek perfüzyonunu ve GFR'yi tehlikeye atar.

Araştırma ve terapi için çıkarımlar

Bölgesel inflamasyon, İmmün tromboz, vasküler patoloji ve potansiyel doğrudan viral renal toksisite etrafında merkezlenen bir hastalık modelinin, devam eden terapötik arayışlar için önemli çıkarımları vardır173 (Kutu 2).

Böbreğe özgü olmayan stratejiler

Böbreğe özgü olmayan birkaç önlemin, özellikle organ karışması bağlamında böbrek sonuçlarını etkilemesi beklenmektedir. Pandeminin erken evrelerinde erken liberal entübasyon ve mekanik ventilasyon savunulmasına rağmen, şimdi tipik olarak daha kısıtlayıcı bir yaklaşım uygulanmaktadır. İnvaziv ventilasyon için endikasyonların sınırlandırılması ve dolayısıyla ventilatörün neden olduğu akciğer hasarını ve yüksek pozitif ekspirasyon sonu basıncının sonuçlarının sınırlandırılması, pandemi süresince AKI oranının azalmasına katkıda bulunmuş olabilir23,174. Aşırı sıvı tükenmesini ve aşırı sıvı yüklenmesini önleme stratejileri de dahil olmak üzere, COVID olmayan ARDS'den COVID ile ilgili ARDS'ye bilgi aktarmanın da COVID'de böbrek koruması sağlaması muhtemeldir-19.

Daha önce tartışıldığı gibi, bölgesel inflamasyon, corvid-19 patogenezinde önemli bir role sahip olabilir. Bu öneri doğrultusunda, bir WHO çalışma grubu tarafından gerçekleştirilen ileriye dönük bir meta-analiz, glukokortikoid kullanımı ile daha düşük 28-gün arasında bir ilişki tanımladı.

COVID{{0}} olan kritik hastalarda ölüm oranı (ref.175). Daha sonra yayınlanan RECOVERY denemesi, deksametazon kullanımının ventilasyon veya oksijen gerektiren COVID-19 hastalarında 28-günlük mortaliteyi azalttığını göstermiştir176. Randomizasyonda KRT gerektirmeyen hastalar arasında, deksametazon alanların KRT alma olasılığı kontrol grubundakilere göre daha düşüktü (yüzde 4,4'e karşı yüzde 7,5, RR 0.61; yüzde 95 CI 0 0,48-0,76), deksametazonun böbrek üzerinde koruyucu bir etkisi olduğunu düşündürür. Tocilizumab, -6 ve reseptörlerinin bağlanmasını engelleyen ve böylece IL-6 sinyalini ve ilişkili iltihabı bloke eden rekombinant hümanize bir anti-IL-6 reseptör monoklonal antikordur177. RECOVERY denemesinden elde edilen ön sonuçlar, COVID-19, hipoksi ve inflamasyon kanıtı olan hastanede yatan hastalara tocilizumab uygulamasının 28 günde hayatta kalma ve hastaneden taburcu olma şansını iyileştirdiğini göstermektedir. Ayrıca, ön rapor, tocilizumabın ABH'yi önleme ve/veya böbrek iyileşmesini destekleme üzerindeki yararlı etkilerini öne sürerek KRT gereksiniminde önemli bir azalma olduğunu göstermektedir.¹⁷⁸.

İnterferon tedavisi, COVID-19'in erken evrelerinde viral klirensi iyileştirmeye yönelik en umut verici yaklaşımlardan biridir. Bununla birlikte, küçük girişimsel denemeler interferon tedavisi ile cesaret verici sonuçlar bildirmiş olsa da, daha sağlam denemelere ihtiyaç vardır179,180. Not olarak ve daha önce de belirtildiği gibi, interferonun podosit hasarındaki rolü göz önüne alındığında, çöken glomerülopati riski taşıyan popülasyonlarda dikkatli olunması zorunludur32. Şu ana kadar nekahat eden plazma tedavisinin kullanımı mevcut kanıtlarla desteklenmemektedir. Plazmada bulunabilen ve daha kötü sonuçlarla ilişkili tip I interferonlara karşı dolaşımdaki otoantikorların varlığı nedeniyle potansiyel güvenlik endişeleri de ortaya çıkmıştır181. Mikrotrombotik ve makrotrombotik olayların yüksek insidansı ve bazı COVID-19 hastalarında mikrovasküler trombüslerin gösterilmesi, bu ortamda antikoagülasyon stratejilerinin daha iyi anlaşılmasını gerektirmektedir; ancak bu stratejilerin COVID AKI üzerindeki potansiyel etkisi bilinmemektedir.

Daha önce bahsedildiği gibi, COVID-19 hastalarının çoğunda CSS gözlenmez ve histoloji bulguları karmaşık bir inflamatuar yanıta işaret eder, bu da ekstra-korporeal sitokin çıkarılmasının böbrek sonuçlarını iyileştirme açısından anti-inflamatuar ilaçlardan üstün olma ihtimalini düşük kılar. hastaların büyük çoğunluğu. Şiddetli COVID-19 hastaları arasında KRT gerektiren AKI oranı yüzde 5 ile yüzde 21 arasında değişmektedir - diğer kritik hastalıklarda gözlenene benzer bir insidans16. COVID-19'de KRT zamanlamasının etkisini özel olarak araştıran bir araştırma olmamasına rağmen, COVID-19 dışı kritik hastalık ortamında yapılan denemeler, KRT'nin liberal kullanımının sağkalımı iyileştirmediğini, ancak artan yan etki riski ile ilişkili olduğunu göstermiştir. ve kaynakların kullanımı182.183. KRT'nin muhafazakar kullanımı, diyaliz tesisleri gibi kritik kaynakların sınırlandırılabileceği bir pandemi ortamında da oldukça önemlidir.

COVID-19 AKI için özel stratejiler

COVID AKI tedavisi veya önlenmesi için özel stratejiler şu anda eksiktir. Diğer kritik hastalıklara gelince, COVID AKI'nin patofizyolojisini anlamak, böbrek dokusuna erişimdeki zorluklar ve insanlarda böbrek hemodinamisini değerlendirmedeki zorluklarla sınırlıdır. Hayvanlarda COVID-19 modelleme girişimleri, çoğunlukla türler arası özellikler nedeniyle zorlu olmuştur. Örneğin, SARS-CoV-2, hücreye viral giriş için fare veya sıçan ACE2'sini etkin bir şekilde kullanamaz. Bu sorunun üstesinden gelmek için, fare ACE2'sine bağlanmayı sağlamak için virüs spike proteininin modifikasyonu veya insan ACE2'sini eksprese eden genetiği değiştirilmiş farelerin oluşturulması dahil olmak üzere çeşitli stratejiler geliştirilmiştir (refs184,185). Bununla birlikte, insan ACE2'sinin doku ekspresyon seviyelerindeki farklılıklar, böbrek dokusunun viral enfeksiyonunu araştırmak için bu genetik modellerin kullanımını sınırlayabilir. Ek olarak, bu modeller, böbrek dahil ekstrapulmoner organ hasarının belirtileri dahil olmak üzere ciddi hastalığı indüklemede sıklıkla başarısız olur. Benzer şekilde, bir COVID-19 hamster modelinde ne böbrek hasarı ne de böbrek hücrelerinin viral enfeksiyonu tespit edilmedi (ref.184). İnsan olmayan primatlar da dahil olmak üzere diğer türler de COVID-19'i modellemek için kullanılmıştır, ancak bilgimize göre bunlarda böbrek hasarı henüz keşfedilmemiştir.

Son olarak, SARS-CoV-2 ve ACE2 arasındaki spesifik etkileşim, özel bir araştırmayı hak ediyor. Böbrek hasarına, böbrek hücrelerine doğrudan viral giriş neden oluyorsa, ACE2'nin bloke edilmesi doku enfeksiyonunu ve sonraki hasarı sınırlayabilir. Bu öneriye uygun olarak, rekombinant insan sACE2'nin uygulanması, tasarlanmış insan kan damarı organoidlerinin ve insan böbrek organoidlerinin SARS-CoV-2 enfeksiyonunu inhibe etti186. Kullanımı şu anda klinik ortamda araştırılmaktadır.^125,187,188.

Sonuçlar

Akut tübüler yaralanma, COVID-19 ABH hastalarında yaygın bir durum gibi görünmektedir, ancak ciddi şekilde değişmiş böbrek fonksiyonuna rağmen genellikle hafiftir. COVID-19 AKI'li hastalarda endotel hasarı, mikrovasküler trombüs, lokal inflamasyon ve immün hücre infiltrasyonu tekrar tekrar gözlenmiştir; bununla birlikte, COVID-19 AKI ve COVID olmayan sepsis ile ilişkili AKI'nin patofizyolojisindeki farklılıklar ve benzerlikler henüz belirlenmemiştir. Yüksek trombüs ve intravasküler pıhtılaşma insidansı çarpıcı bir fark olabilir. Akciğer ve böbrek arasındaki etkileşimler göz önüne alındığında, hastalığın ilerlemesini engelleyen tedavi ve stratejilerin ve mekanik ventilasyon ihtiyacının böbreği koruma olasılığı çok yüksektir. Bölgesel inflamasyon, COVID-19-ilişkili organ hasarına katkıda bulunur; Bu organ hasarı mekanizmasına uygun olarak, mevcut veriler steroidlerin ve IL-6 reseptör antagonistlerinin şiddetli AKI'yi önlemede umut verici olabileceğini düşündürmektedir, ancak bu bulguları doğrulamak ve böbrek iyileşmesi üzerindeki etkilerini değerlendirmek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Hastalığın başlangıcından birkaç hafta sonra alınan doku örneklerinin analizleri de dahil olmak üzere çeşitli kohortlarda böbrek hücrelerinin doğrudan viral enfeksiyonu gözlenmiştir. Bununla birlikte, AKI gelişiminde doğrudan viral enfeksiyonun rolü tartışmalıdır. Dikkat çekici bir şekilde, COVID-19 olan ağır hasta hastalarda bozulmuş tip I interferon yanıtı bildirilmiştir ve bu yanıt, bir hasta alt grubunda virüsün böbrek hücrelerinden etkisiz temizlenmesine katkıda bulunabilir. Bununla birlikte, COVID-19 hastalarında çöken nefropati, yüksek riskli APOL1 genotipi ile ilişkili görünmektedir ve interferon aracılı podosit hasarına bağlı patojenik yolları içerebilir. Bununla birlikte, COVID-19'de böbrek hasarının altında yatan süreçlere ilişkin gelişen içgörülere rağmen, özellikle böbreği hedefleyen terapötik stratejiler eksiktir. İnsan rekombinant sACE2'nin in vitro olarak böbrek hücrelerinin viral enfeksiyonunu önlediği gösterilmiştir ve gelecekte COVID-19 AKI için umut verici bir spesifik tedaviyi temsil edebilir.

Referans

1. Guan, W.-J. et al. Çin'de 2019 koronavirüs hastalığının klinik özellikleri. N. Engl. J. Med. 382, 1708-1720 (2020).

2. Batlle, D. ve ark. COVID-19'de akut böbrek hasarı: belirgin patofizyolojinin ortaya çıkan kanıtları. Reçel. Soc. Nefrol. 31, 1380–1383 (2020).

3. Cheng, Y. ve diğerleri. Böbrek hastalığı, COVID-19 hastalarının hastane içi ölümüyle ilişkilidir. Böbrek İnt. 97, 829-838 (2020).

4. Cheng, Y. ve diğerleri. 2019 Coronavirüs Hastalığı olan erişkin hastalarda akut böbrek hasarı insidansı, risk faktörleri ve prognozu. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 15, 1394–1402 (2020).

5. Hirsch, JS ve diğerleri. COVID-19 ile hastaneye yatırılan hastalarda akut böbrek hasarı. Böbrek İnt. 98, 209–218 (2020).

6. Mohamed, MMB ve ark. Kentsel New Orleans'ta Coronavirus Hastalığı 2019 ile ilişkili akut böbrek hasarı. Böbrek360 1, 614–622(2020).

7. Cummings, MJ ve ark. New York'ta COVID-19'li kritik hastalığı olan yetişkinlerin epidemiyolojisi, klinik seyri ve sonuçları: ileriye dönük bir kohort çalışması. Lancet 395, 1763–1770 (2020).

8. Ng, JH ve ark. COVID-19 ve akut böbrek hasarı nedeniyle hastaneye kaldırılan hastalar arasındaki sonuçlar. Ben. J. Böbrek Dis. 77, 204–215.e1 (2021).

9. Gupta, S. ve diğerleri. AKI, COVID-19'li kritik hastalarda renal replasman tedavisi ile tedavi edildi. J. Am. Soc. Nefrol. 32, 161–176 (2021).

10. Carlson, N. ve diğerleri. Kronik böbrek hastalığında COVID-19'e karşı artan güvenlik açığı. J. Stajyer. Med. https://doi.org/10.1111/joim.13239 (2021).

11. Williamson, EJ ve ark. OpenSAFELY kullanarak COVID-19-ilişkili ölümle ilişkili faktörler. Doğa. 584, 430-436 (2020).

12. Cantaluppi, V. et al. COVID-19 hastalarında renal fonksiyonel rezervi değerlendirmek için bir harekete geçirici mesaj. Ben. J. Physiol. Böbrek Fizyol. 319, F792–F795 (2020).

13. Peng, S. ve diğerleri. COVID-19 hastaları arasında erken ve geç akut böbrek hasarı — Wuhan, Çin'den çok merkezli bir çalışma. Nefrol. Aramak. Transpl. 35, 2095–2102 (2020).

14. Portoles, J. et al. COVID-19 İspanya salgınında kronik böbrek hastalığı ve akut böbrek hasarı. Nefrol. Aramak. Transpl. 35, 1353-1361 (2020).

15. Russo, E. ve diğerleri. Kuzey İtalya, Cenova'da hastaneye yatırılan COVID-19 hastalarında böbrek hastalığı ve tüm nedenlere bağlı ölüm. J. Nefrol. 34, 173-183 (2021).

16. Fu, EL ve diğerleri. COVID-19'de akut böbrek hasarı ve böbrek replasman tedavisi: sistematik bir inceleme ve meta-analiz. Klinik. Böbrek J. 13, 550-563 (2020).

17. Argenziano, MG ve ark. New York'ta COVID-19 olan 1000 hastanın karakterizasyonu ve klinik seyri: geriye dönük vaka serileri. BMJ 369, m1996 (2020).

18. Pei, G. ve ark. COVID-19 pnömonisi olan hastalarda böbrek tutulumu ve erken prognoz. J. Am. Soc. Nefrol. 31, 1157–1165 (2020).

19. Chan, L. ve diğerleri. Hastanede yatan COVID-19 hastalarında AKI. Reçel. Soc. Nefrol. 32, 151–160 (2021).

20. Heung, M. ve diğerleri. Akut böbrek hasarı iyileşme paterni ve müteakip CKD riski: Gaziler Sağlık İdaresi Verilerinin bir analizi. Ben. J. Böbrek Dis. 67, 742–752 (2016).