Yaygın Nörodejeneratif Bozuklukların Gözden Geçirilmesi: Güncel Tedavi Yaklaşımları ve Nanoterapötiklerin Potansiyel Rolü Bölüm 1

Soyut:

Nörodejeneratif bozukluklar öncelikle nöron kaybıyla karakterize edilir. En yaygın nörodejeneratif bozukluklar Alzheimer ve Parkinson hastalığını içerir.

Nörodejeneratif hastalık yaşlıların fiziksel ve ruhsal sağlığını ciddi şekilde etkileyen bir hastalıktır. Başlıca belirtileri beyin fonksiyonlarının kademeli olarak azalması ve hafıza kaybıdır. Nörodejeneratif hastalık çok korkunç bir hastalık olmasına rağmen, olumsuz etkilerine takılıp kalmamalı, bu hastalığın nasıl önleneceğini ve tedavi edileceğini aktif olarak araştırmalıyız.

Bellek ile nörodejeneratif hastalık arasındaki ilişki çok yakındır. Nörodejeneratif bir hastalık ortaya çıktığında hastanın beyni değişen derecelerde hasar görecektir. Bu hasar hastanın sadece fiziksel sağlığını etkilemekle kalmayacak, aynı zamanda hastanın bilişsel yeteneğini ve hafızasını da etkileyecektir. Bu nedenle nörodejeneratif hastalıklarla mücadelede beyin sağlığının korunması en önemli önceliğimizdir.

Peki beyin sağlığı nasıl korunur? İşte birkaç öneri:

1. Egzersiz yapmaya devam edin: Doğru egzersiz kan dolaşımını teşvik edebilir, vücudun bağışıklığını ve dayanıklılığını artırabilir, nörodejeneratif hastalıkların gelişimini yavaşlatmaya yardımcı olabilir ve hastalık riskini azaltabilir.

2. Sağlıklı beslenmeyi sürdürün: Sağlıklı yiyecekler yemek beyne yeterli beslenmeyi sağlayabilir, bu da nörodejeneratif hastalıkların gelişimini yavaşlatmaya yardımcı olur. Diyette yağ ve şeker alımına dikkat edin ve aşırı yemekten kaçının.

3. Sosyal aktiviteleri sürdürün: Sosyal aktivitelere düzenli katılım beyin aktivitesini destekleyebilir ve nörodejeneratif hastalıkların gelişiminin yavaşlatılmasına yardımcı olabilir.

4. Aktif öğrenme: Öğrenme heyecanını sürdürmek beynin canlılığını uyarabilir ve nörodejeneratif hastalıkların gelişiminin yavaşlatılmasına yardımcı olabilir.

Kısacası nörodejeneratif hastalıkların olumsuz etkilerine kapılmak yerine olumlu bir şekilde yüzleşmeliyiz. Yalnızca olumlu bir tutum sergileyerek nörodejeneratif hastalıkları etkili bir şekilde önleyebilir, tedavi edebilir ve beynimizi sağlıklı ve canlılık dolu tutabiliriz. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir. Cistanche hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche'nin antioksidan, antiinflamatuar ve yaşlanma karşıtı etkileri vardır, bu da beyindeki oksidasyonu ve inflamatuar reaksiyonları azaltmaya yardımcı olabilir, böylece sinir sisteminin sağlığını korur. Ek olarak Cistanche, sinir hücrelerinin büyümesini ve onarımını da destekleyerek sinir ağlarının bağlantısını ve işlevini geliştirebilir. Bu etkiler hafızayı, öğrenme yeteneğini ve düşünme hızını geliştirmeye yardımcı olabilir ve ayrıca bilişsel işlev bozukluklarının ve nörodejeneratif hastalıkların ortaya çıkmasını önleyebilir.

Kısa Süreli Belleği Nasıl Geliştirebileceğinizi Bilin'e tıklayın

Nörodejeneratif bozuklukların tedavisi için şu anda onaylanmış birçok ilaç olmasına rağmen, bunların büyük çoğunluğu yalnızca ilişkili semptomların giderilmesine yardımcı olmaktadır.

Patogenezi hedef alan tedavilerin bu eksikliği öncelikle tüm "yabancı maddelerin" yaklaşık %99'unu beynin dışında tutan kan-beyin bariyerinin (BBB) ​​kısıtlayıcı etkilerinden kaynaklanmaktadır.

Keşfedilmelerinden bu yana nanopartiküller, beyin de dahil olmak üzere birçok organa hedeflenen dağıtım için başarıyla kullanıldı. Bu derlemede Alzheimer, Parkinson hastalığı ve amyotrofik lateral sklerozun patofizyolojisi ve güncel tedavi yaklaşımları kısaca anlatılmaktadır.

Daha sonra beyne ilaç verilmesindeki başlıca zorlukların altını çizeceğiz ve ardından çeşitli nörolojik bozuklukların tanı ve tedavisinde nanoterapötiklerin rolünü inceleyeceğiz.

Anahtar Kelimeler: nanopartikül; nörodejeneratif bozukluk; nörojenez; Alzheimer hastalığı; Parkinson hastalığı; kan-beyin bariyeri; amyotrofik lateral skleroz.

1. Giriş

Nörodejenerasyon, beyinle ilgili bozuklukların çoğunda temel patofizyolojik değişiklik olarak tanımlanmıştır [1]. Modern bilimin tıbbi veya cerrahi bir çözüm yaratmak için gösterdiği aralıksız çabalara rağmen sonuç olumlu olmadı.

Alzheimer ve demans gibi nörodejeneratif bozukluklar (ND'ler), çoğu yaşlı insanda klinik bir sorun olmaya devam etmektedir [2,3]. Oldukça etkili kan-beyin bariyeri (BBB), ND'lerin başarılı yönetiminin önünde gerçek bir engel olmaya devam ediyor.

Ameliyatlar ve son derece kaçamak tekniklerle gösterilen çeşitli başarılara rağmen, beyin bariyerindeki potansiyel hasar nedeniyle uzun vadeli yararları konusunda değişen endişeler nedeniyle klinik kabulleri sınırlıdır.

Nörodejenerasyonu durdurmak veya tersine çevirmek için uygun bir alternatif olarak, BBB'yi (bariyerlere zarar vermeden) geçme potansiyeline sahip nanoterapötikler birçok durumda önerilmiş ve gösterilmiştir [4,5]. Nanoterapötik kullanım, geleneksel dozaj formlarına kıyasla çeşitli faydalar nedeniyle ilgi kazanmaktadır [6].

Bu büyük ilerlemeye rağmen, optimum sonuçların sağlanması için nanoterapötiklerin geliştirilmesine ihtiyaç vardır. Bu derlemede öncelikle majör ND'lerin patofizyolojisini ve mevcut tedavi stratejilerini tanımlayacağız.

Ayrıca beyin hedefli ilaç dağıtımında BBB'nin rolünü ve diğer zorlukları da tartışıyoruz. Ayrıca nörodejenerasyona karşı mücadelede nanoterapötiklerin potansiyel rolüne bakıyoruz. Son olarak, ND'leri yönetmek ve gelecekteki uygulamalar için perspektifler sağlamak amacıyla nanoterapötiklerdeki atılımları ve güncel bulguları tartışıyoruz.

2. Nörodejeneratif Bozukluklar (ND'ler)

Nöronlar iletişimde kritik bir rol oynadıkları için insan beyninin düzgün işleyişinde merkezi öneme sahiptirler [7,8]. Çoğu nöron beyinden kaynaklanır; ancak nöronlar vücudun her yerinde mevcuttur [9,10].

Çocukluk döneminde, nöral kök hücreler nöronların çoğunluğunu üretir ve bunların sayısı yetişkinlikte önemli ölçüde azalır [11]. Nöronlar ölümsüz olmasa da, nörodejenerasyon olarak bilinen nöronların, nöron yapısının ve/veya işlevlerinin ilerleyici kaybı, çeşitli beyin bozukluklarının patofizyolojisinde merkezi bir öneme sahiptir [12] ve aynı zamanda önemli bir sağlık sorunudur.

Nörodejenerasyon, sinaps ve sinir ağının işlevsizliği ve beyinde fizyokimyasal olarak değiştirilmiş protein varyantlarının birikmesi ile ilişkilidir (Şekil 1) [13-16].

Belirgin özelliği nörodejenerasyon olan hastalıklar toplu olarak ND'ler olarak adlandırılır [17,18]. En yaygın ND'ler Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, prion hastalığı, Amyotrofik lateral skleroz, motor nöron hastalığı, Huntington hastalığı, spinal müsküleratrofi ve spinoserebellar ataksiyi içerir [17, 19–21].

Şekil 1. Nörodejenerasyonda bilişsel gerilemeye giden yol. Amiloid-beta (A) monomerleri bir araya gelerek farklı yapıdaki oligomerleri oluşturur. Daha sonra oligomerler, A plaklarını oluşturacak şekilde yanlış düzenlenen A liflerini oluşturmak üzere bir araya gelir. Plak oluşumu inflamatuar bir tepkiye neden olur Şekil 1. Nörodejenerasyonda bilişsel gerilemeye giden yol.

Amiloid-beta (A) monomerleri bir araya gelerek farklı yapılardaki oligomerleri oluşturur. Daha sonra oligomerler, A plaklarını oluşturacak şekilde yanlış düzenlenen A liflerini oluşturmak üzere bir araya gelir.

Plak oluşumu, sağlıklı nöronların hastalıklı nöronlara dönüşmesine yol açan tau agregatlarının oluşumunu içeren inflamatuar bir tepkiyi tetikler.

Daha fazla hastalıklı nöronun varlığı, başka bir inflamatuar yanıtı tetikleyerek daha fazla nöron kaybına ve ardından beyin fonksiyonunda kayba ve bilişsel gerilemeye yol açar.

Nörodejeneratif bozukluklar dünya çapında milyonlarca insanı etkilemektedir. Her ne kadar yaş, tüm ND'lerin gelişimine en çok katkıda bulunan risk faktörü olsa da, son bulgular, bireyin genetik yapısı ile çevresel faktörlerin birleşiminin ND riskinin artmasına eşit derecede katkıda bulunabileceğini ortaya koymaktadır. Ayrıca, ND'lerden sorumlu spesifik genlerin (bir birey içinde) ekspresyonuna rağmen [22], nörodejenerasyonun süresi ve kapsamı büyük ölçüde yakın çevrelerine bağlıdır [23,24].

Daha yeni çalışmalar, birden fazla patolojinin tek bir nörodejeneratif bozukluğun altını çizebileceğini ortaya koymaktadır [25-28]. Bu nedenle, ND'ler çok ciddi olabilir ve hatta bazı durumlarda yaşamı tehdit edebilir; ancak bu yalnızca hastalığın türüne ve evresine bağlıdır.

Beyin, vücut fonksiyonunun çeşitli yönlerini kontrol ettiğinden, nörodejeneratif hastalıklar sonuç olarak insan işleyişinin birçok yönünü etkiler ve hem temel (örn. konuşma, hareket, stabilite ve denge) hem de karmaşık görevleri (örn. mesane ve bağırsak fonksiyonları) gerçekleştirme yeteneğini sınırlandırır. bilişsel yetenekler).

ND'lerin çoğu gerileme olmadan ilerlerken, bazı durumlarda tedaviler semptomların iyileştirilmesini, varsa ağrının hafifletilmesini ve/veya denge ve hareketliliğin yeniden sağlanmasını hedefler. Aşağıdaki bölümlerde bazı yaygın ND'leri kısaca tartışacağız.

2.1. Alzheimer Hastalığı (AH)

Alzheimer hastalığı patofizyolojisi üzerine daha yeni çalışmalar, amiloid-beta (A) ve tau proteinlerinin birikiminin AD ilerlemesinde merkezi rol oynadığını göstermiştir [29,30].

Beyin içinde, hiperfosforile tau'dan oluşan nörofibriler yumaklarla (NFT'ler) bağlantılı A içeren plakların oluşumu, AD'nin klasik özelliği olarak tanımlanmıştır [31-33].

Plak oluşumu hipokampal devreyi bozar ve kısa süreli belleğin uzun vadeli izlere doğru zayıf bir şekilde birleştirilmesine yol açar [34]. AD'de yoğun nöron kaybı, hatalı sinaptik bağlantılar ve hafıza da dahil olmak üzere beyin fonksiyonları için gerekli olan temel nörotransmiter sistemlerinde hasar vardır. Bu nedenle erken evre AD'de en sık görülen klinik semptom seçici hafıza bozukluğudur.

Ek olarak, hipokampus ve bildirimsel epizodik bellek gibi medial temporal loba bağımlı işlevler de sıklıkla etkilenir. Son olarak, yürütücü işlev bozukluğu, yargılama ve problem çözme ek klinik bulgulardır ve genellikle erken ortaya çıkar [35].

2.2. Parkinson Hastalığı (PD)

Parkinson hastalığı titreme, kas sertliği, dengesiz yürüme, denge ve koordinasyon zorluklarına yol açan ilerleyici bir nörolojik hastalıktır. Hem genetik hem de genetik olmayan uyaranlar PH'ye neden olur.

Yaş, PD için birincil risk faktörü olarak kabul edilir [36,37]. Ek olarak, aşırı kafein alımı, sigara içme ve çevresel toksinlere maruz kalma gibi diğer bazı faktörlerin de Parkinson hastalığının gelişme riskini modüle ettiği bilinmektedir [38], ancak kesin mekanizma belirsizliğini korumaktadır [39-41]. PH'nin patofizyolojisi öncelikle frontal korteks atrofisini ve ventriküler genişlemeyi içerir.

Bununla birlikte Parkinson hastalığında gözlenen en belirgin morfolojik değişiklik, dopaminerjik (DA) nöromelanin içeren nöronların ölümünden kaynaklanan locuscoeruleus ve substantia nigra pars kompakta'da (SNpc) pigmentasyon kaybıdır [42].

PH'de bu önemli hücre kaybı, nigrostriatal yolun işlev bozukluğuna yol açar, bu da striatum içindeki dopamin konsantrasyonunun azalmasına ve sonuç olarak kardinal motor semptomlara yol açar [42].

Meynert'in bazalis çekirdeği, raphe çekirdeği, locus coeruleus, pedunculopontine çekirdeği, vagus sinirinin dorsal motor çekirdeği, hipotalamus ve koku alma soğanı dahil olmak üzere farklı bölgelerdeki hücre kaybı, PH'nin motor olmayan semptomlarından sorumludur. 43].

PH hastalığının ilerlemesinde anahtar rol oynadığı çeşitli mekanizmalar tanımlanmıştır ve bunlar arasında -sinüklein yanlış katlanması ve toplanması, mitokondriyal işlev bozukluğu, işlevsiz protein temizleme sistemleri, ubikuitin-proteazom sistemi ve otofaji-lizozom sistemi ve nöroinflamasyon yer alır [37,42, 44].

Mikroskobik olarak, nöronal hücre gövdelerinde Lewy cisimciklerinin (protein-sinüklein için immünreaktif olan anormal sitoplazmik birikintiler) varlığı ve buna distrofik nöritlerin (Lewy nöritleri) eşlik etmesi PD'yi karakterize eder [36,45].

Lewy cisimcikleri fosforile olabilir ve CNS'nin diğer bölgelerine yayılabilir. AD'ye benzer şekilde, PD'de de protein yanlış katlanması meydana gelir [45] ve yaygın olarak yanlış katlanan protein, tau proteinidir. Tau proteininin anormal hiperfosforilasyonu NFT oluşumuna yol açar. Parkinson hastalarının bir alt grubunda yaygın NFT plakları ve amiloid-beta plakları mevcuttur [46].

2.3. Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS)

Daha yaygın olarak motor nöron hastalığı veya Lou Gehrig hastalığı olarak adlandırılan ALS, sinir hücrelerinin ve omuriliğin ilerleyici bir hastalığıdır ve kas güçsüzlüğü ve felce neden olur [47,48]. ALS'de motor nöronlar ölmeden önce yavaş yavaş bozulur [49].

Motor nöronlar hasar gördüğünde veya öldüğünde beyne gönderilmesi gereken sinyaller artık iletilmez. Her ne kadar 30'dan fazla farklı gen ALS ile ilişkilendirilmiş olsa da, dört ana gendeki (C9orf72, TARDBP, SOD1 ve FUS) mutasyonlar ALS vakalarının %70'inden fazlasını oluşturmaktadır [49].

Bu dört gen, DNA onarımı, homeostaz, mitokondriyal fonksiyon ve glial hücre fonksiyonu gibi ana motor fonksiyon yönlerinde yer alan proteinleri kodlar. Bu bozulmuş fonksiyonların bir kombinasyonunun, ALS'de gözlenen motor nöronların dejenerasyonuna katkıda bulunduğuna inanılmaktadır. İntranöronal protein agregatlarının birikmesi ALS'nin patolojik özelliğidir.

Çoğu ALS hastasında gözlenen en bol protein, TAR DNA bağlayıcı proteindir; ancak süperoksit dismutaz-1 ve nörofilament gibi diğer proteinler de agregatlar oluşturabilir [50,51]. Bununla birlikte, protein agregatlarının mı yoksa protein komplekslerinin mi nöron hasarından önce geldiği veya tam tersinin mi meydana geldiği açık değildir.

3. ND Tedavisinde Güncel Terapötik Yaklaşımlar

Nörodejeneratif bozuklukların yönetimi genellikle hastalığa özgüdür. Hastalığın patogenezini hedef alan veya yaşanan semptomları iyileştirmeye çalışan çeşitli yönetim yaklaşımları şu anda kabul edilmektedir. Bu derlemede, majör ND'lerin tedavisinde şu anda pratikte uygulanan terapötik yaklaşımları ele alıyoruz (Tablo 1).

3.1. AD için Tedavi Yaklaşımları

AD'yi yönetmeye yönelik terapötik yaklaşımlar esas olarak hastalığın ilerlemesi için farklı yolları hedeflemeye odaklanır. Şu anda AD'nin yönetimi için ABD FDA tarafından onaylanmış üç ilaç sınıfı bulunmaktadır ve bunların her biri aşağıda açıklanmıştır.

3.1.1. Amiloid-Beta (A) Plaklarını Hedefleyen Antikor

Aducanumab (Aduhelm), AD hastaları için onaylanan ilk hastalık değiştirici ilaçtır ve Haziran 2021'de onaylanmıştır [52]. Her dört haftada bir yaklaşık bir saat boyunca intravenöz (IV) infüzyon olarak uygulanır.

Aducanumab, beyindeki hücre dışı A plaklarına spesifik bir IgG1 monoklonal antikorudur ve plaklara bağlanarak bunların temizlenmesine yardımcı olur [52,53]. Şartlı olarak onaylanmış olmasına rağmen, aducanumab ile ilgili klinik veriler A plaklarının yükünde azalma olduğunu göstermektedir, ancak hastalardaki bilişsel işlevlerde iyileşme ile hiçbir ilişkisi yoktur.

İlacın bilişsel işlevlere yardımcı olup olmadığına dair kesin kanıt sağlamak için daha fazla klinik veri toplanmaya devam edilecek. Ancak aducanumab'ın onaylanması Alzheimer hastalarında ve savunucu gruplarında da bir heyecan dalgası yarattı. Hastalığın patolojisini değiştirmeyi hedefleyen ilk tedavi olmasının yanı sıra, yakın zamanda benzer tedavilere de yol açacağına inanıyorlar.

Farklı biyoaktif moleküller (örneğin, sekretaz inhibitörleri ve terapötik antikorlar) kullanılarak çok sayıda klinik çalışma gerçekleştirilmiştir, ancak bunların çoğu şu ana kadar sonlandırılmıştır. AAB-003, MEDI1814, RO7126209 ve SAR228810-'yi hedefleyen bazı A antikorları, klinik deneme aşama I'i tamamlamıştır. Aducanumab, klinik deneme aşama III'ü tamamlamış olsa da, aynı zamanda A toplanmasına da spesifiktir.

Benzer şekilde, tau veya TREM 2'ye özgü antikorlar, yani BIIB076, bepranemab, JNJ-63733657, klinik deneme aşama I'i tamamlamışken, gosuranemab klinik deneme aşama 2'dedir [54]. Bu nedenle, ek antikor bazlı hedefleme ilaçları kısa sürede AD tedavisi için FDA onayını alabilir.

For more information:1950477648nn@gmail.com