Laktat ve Karbon Monoksit Etkileşimlerinin Nöroproteksiyon ve Nöroprezervasyon Üzerindeki Etkileri Bölüm 3

Moleküler

pH'ın düzenlenmesi

Değişiklikler sıkı bir şekilde düzenlenen mikro devreleri etkilediğinden, CNS'nin normal işleyişi pH'dan etkilenir.

Sinir sistemi ile hafıza arasında yakın bir ilişki vardır. Sinir sistemi insan vücudundaki en önemli sistemlerden biridir. Dış bilgilerin, iç bilgilerin ve faaliyet talimatlarının alınması, iletilmesi ve işlenmesinden sorumludur. Aynı zamanda hafıza, insanın bilişsel yeteneğinin temellerinden biridir ve sinir sisteminin normal işleyişinden ayrılamaz.

Sinir sistemindeki nöronlar insan beyninde son derece önemli hücrelerdir. Son derece yüksek esneklik ve bağlantıya sahiptirler ve nöronlar arasındaki kimyasal ve elektriksel sinyal alışverişi yoluyla bilgiyi iletebilir ve işleyebilirler. Plastik nöronlar arasındaki kendi kendini organize etme ve geri bildirim kontrolü sayesinde, çeşitli sinir ağlarını kurup sürdürebilir ve ardından öğrenme, hafıza, düşünme vb. dahil olmak üzere bilişsel yeteneklerimizi gerçekleştirebiliriz.

Bellek, insanların deneyimleri, bilgileri ve bilgileri koruma ve yeniden üretme yeteneğini ifade eder. Sinir sisteminde hafızanın oluşumu ve depolanması, nöronlar arasındaki kimyasal ve elektrik sinyallerinin alışverişi yoluyla tamamlanır. Huangpu Education'dan alınan derin öğrenme, "nöral plastisitenin" insan hafızasının oluşumu ve depolanmasında önemli mekanizmalardan biri olduğunu gösteriyor. Nöroplastisite, nöronların bilgi ve uyarı aldıktan sonra morfoloji, yapı ve fonksiyondaki değişiklikler yoluyla yeni bilgileri uyarlama ve depolama yeteneğini ifade eder.

Nöroplastisite üzerine daha fazla araştırma, sürekli egzersiz ve eğitim yoluyla sinir sistemindeki nöronal aktivitenin uyarılabileceğini, böylece hafıza oluşumunu ve gelişimini teşvik edebileceğini bulmuştur. Örneğin, daha fazla kitap ve gazete okumak yalnızca insanların bilgisini genişletmekle kalmaz, aynı zamanda nöroplastisiteyi teşvik ederek hafızayı da geliştirir. Aynı zamanda fiziksel egzersiz ve sağlıklı bir yaşam tarzı da nöroplastisiteyi ve hafızayı güçlendirmenin önemli yollarıdır.

Kısacası sinir sistemi ile hafıza arasında yakın bir ilişki vardır. Uygun egzersiz ve eğitim yoluyla nöroplastisite ve hafızanın güçlendirilmesi geliştirilebilir, böylece insanın bilişsel yetenekleri daha iyi kullanılabilir. Bu nedenle sağlıklı bir yaşam tarzına dikkat etmeli, daha fazla bilgi ve beden eğitimi yapmalı, sinir sistemi aktivitelerini uyarmalı, kendi bilişsel seviyemizi ve yaşam kalitemizi sürekli geliştirmeliyiz. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche aynı zamanda hafıza ve öğrenme için çok önemli olan asetilkolin ve büyüme faktörlerinin seviyelerini arttırmak gibi nörotransmitterlerin dengesini de düzenleyebilir. Ayrıca Cistanche kan akışını iyileştirebilir ve oksijen dağıtımını destekleyebilir, bu da beynin yeterli beslenme ve enerji almasını sağlayarak beyin canlılığını ve dayanıklılığını artırır.

Kısa süreli hafızayı geliştirmek için Bil'e tıklayın

CNS'de H+'yı düzenleyen birçok süreç vardır: hücre içi H+ tutulması, CO2 difüzyonu, H+ tamponlanması, hücre zarları boyunca asit/baz eşdeğerlerinin membrandan taşınması, karbonik anhidraz aktivitesi, monokarboksilik asit taşıyıcıları, vakuolar tip protonATPaz, vb.

Asit ekstrüzyonunun yanı sıra Na+/H+ değişimi, Na+-HCO3– birlikte taşınması ve Na+-bağımlı Cl–/HCO– değişimi pH seviyelerine aracılık eder.143-146 Omurilikte hücrelerde iki tane bulunur hücre zarındaki, biri asidik pH'a (asit algılayan iyon kanalı alt birimi 3) ve diğeri alkalin pH seviyelerine (PKD2L 1) tepki veren pH seviyelerini tespit eden molekül türleri. Nöronal aktiviteyle laktat salınır ve pH daha asidik hale gelir.

Daha düşük pH ve daha yüksek pH, pH'ı algılayan merkezi kanal hücrelerinin sinir terminallerinden somatostatin salgılanması yoluyla motor aktiviteyi inhibe eder.147 İyon kanalı geçişi/iletkenlikleri, metabolit değişimi ve nöronal uyarılabilirlik, sinaptik iletim ve aralık bağlantıları aracılığıyla hücreler arası iletişim pH'a bağlıdır. ve sonraki bilgi işleme.

CNS laktat ve CO, pH'ta değişikliklere neden olabilir. Yukarıda belirtildiği gibi pH'ın normalleşmesi birden fazla seviyede gerçekleşebilir ve hem laktat hem de CO bu süreçlerin birçoğunu etkiler. Laktat ve CO2'nin CNS pH'ı üzerindeki etkileşimini değerlendirmeye yönelik çalışmalar yapılmamıştır.

Su taşınması ve homeostazis

CNS'de suyun taşınması ve homeostazisi kısmen yardımcı taşıyıcılara bağlıdır; aktif ve pasif modlar önerilmiştir. Hücre başına yardımcı taşıyıcıların sayısı ve türü ve birim su geçirgenliği farklılık gösterir.

Su kanalı proteinleri, AQP'ler, insan beynindeki su taşınması ve homeostazis için tamamlayıcı olan ve CNS'deki dört su bölmesi arasında su akışına aracılık eden büyük bir temel protein ailesindendir. Beyinde sekiz AQP ifade edilir - AQP1, AQP3, AQP4, AQP5, AQP7, AQP8, AQP9 ve AQP11 ile AQP1 ve AQP4 en yüksek konsantrasyonlarda ifade edilir.

Ortodoks AQP'ler yalnızca suyu iletirken aquagliseroporinler diğer küçük molekülleri de iletebilir. AQP9, plazma membranlarından su akışında rol oynar ve aynı zamanda monokarboksilatlara (yani laktat) karşı da geçirgendir. Beyindeki en bol AQP olan AQP4, astrositik ayak süreçlerinde yoğunlaşmıştır, BBB savunması, nöroplastisite, atıkların uzaklaştırılması ve suyun homeostazisi (suyu beyne taşır, aynı zamanda ödem zamanlarında suyu beyinden dışarı taşır) için önemlidir. 148-150AQP'ler ayrıca gaz moleküllerini de iletir.

AQP1, lipit kesecikleri içinde ve in vivo olarak yeniden oluşturulduğunda nitrik oksit geçirgenliği ile ilişkilendirilmiştir. Nitrik oksit, hem nöronal nitrik oksit sentaz hem de endotelyal nitrik oksit sentaz tarafından üretilir –AQP4, hem nöronal nitrik oksit sentazın hem de endotelyal nitrik oksit sentazın yakınında bulunur (kılcal damarların endotel hücrelerini çevreleyen astrositlerin uç ayaklarının plazma zarlarında bulunur).

AQP4, AQP1 ile karşılaştırıldığında gaz iletimine daha uygundur.151-154 AQP'lerin gaz moleküllerini (ve hangi gazları) iletip iletemeyeceği ve AQP aracılı gaz iletiminin klinik olarak önemli olup olmadığı açık değildir. İlk çalışmalar laktat ve CO'nun muhtemelen AQP'lerden etkilendiğini öne sürüyor. AQP'lerin laktat ve CO üzerindeki etkilerini ve laktat, CO ve AQP'ler arasındaki etkileşimleri belirlemek için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Nörotransmiter homeostazisi

İnsan CNS'sinde 40'tan fazla nörotransmitter vardır; uyarıcı (glutamat, asetilkolin, histamin, dopamin, norepinefrin, epinefrin), inhibitör (GABA, serotonin, dopamin), nöromodülatörler (dopamin, serotonin, asetilkolin, histamin, norepinefrin) ve nörohormonlar (salgılayan hormonlar, oksitosin, vazopressin).

Bunların homeostazisi, yani beyindeki bir hücrenin/hücreler sisteminin bir değişikliği tanımlama ve temel işlevi geri getiren telafi edici bir yanıtla yanıt verme yeteneği, nörotransmiterlerin otoreseptörler tarafından salınmasının düzenlenmesi, nörotransmiterlerin sinaptik olmayan üretimi dahil olmak üzere çeşitli mekanizmaların etkileşimi ile sonuçlanır. , presinapstan nörotransmitter veziküler salınımı, taşıyıcılar tarafından alımı ve nörotransmitterlerin difüzyonu. Nörotransmiter gradyanları mevcuttur ve bunların bakımı nörolojik süreçler için çok önemlidir; sinapsı çevreleyen glia, sonuçların ana etkenidir.

Hesaplamalı modeller, spesifik glial konfigürasyonların gerekli olabileceğini, nörotransmiterlerin, taşıyıcıların hücre dışı konsantrasyonlarını korumak için sinaptik olmayan kaynaklara ihtiyaç duyulduğunu ve sinaptik olmayan kaynak yoğunluklarının, presinaptik otoreseptörler üzerinde tonu sağlamak için birlikte değişebileceğini ve sinaptik glial konfigürasyonun, belirli bir nörotransmitter ve belirli bir hücre dışı nörotransmitter konsantrasyonu.155-157CO (ve nitrik oksit) aynı zamanda bir nörotransmiterdir.

Sinaptik veziküllerde depolanmayan CO'nun depolarizasyonla salınması, biyosentetik enzimlerin aktivasyonuyla sonuçlanır - kazein kinaz tarafından fosforilasyonla aktive edilen hem-oksijenaz 2. 2.158,159 Laktat ve CO'nun CNS nörotransmiterlerinin homeostazisi üzerindeki etkileri araştırılmaya devam etmektedir. Laktat, nöronlara daha fazla noradrenalin salınması için bir sinyal görevi görür ve CNS hücre etkileşimlerinin CO aracılı olarak kolaylaştırılması, sinir devrelerini etkiler.160-162 Bu yanıtları etkileyen laktat ve CO arasındaki etkileşim bilinmemektedir ve üzerinde çalışılması gerekmektedir.

İyon homeostazisi

Ca2+

CO, Ca2+ sinyalini etkiler (sinaptik iletim, gen transkripsiyonu, CNS uyarımı ve hafıza depolama için gereklidir) ve CNS aktivasyonu, sinaptik aktivite ve nöropatoloji sırasında glikoz ve laktat kullanımı arasındaki geçişi kontrol edebilir.

Normal CNS fonksiyonunun sürdürülmesi, kalsiyum homeostazisinin düzenlenmesini gerektirir - kalsiyum kanallarının CO2 düzenlemesi (kalsiyumla aktifleştirilmiş K+ - hem uyarılabilir hem de uyarılamaz hücrelerde dağıtılır, hücre içi kalsiyum konsantrasyonlarına ve voltaja oldukça duyarlıdır ve voltaja bağlı Ca2'yi azaltabilir) } membran hiperpolarizasyonu yoluyla giriş yapar ve negatif geri besleme düzenleyicileri olarak görev yapar - ve Ca2+ kanal aileleri) normal CNS fonksiyonu için gereklidir. CO'nun kalsiyum kanallarını düzenlediği mekanizmalar belirsizdir, tartışmalıdır ve daha fazla çalışma gerektirir.

Telezhkin ve ark.163 insan BKCa alt biriminin C terminal kuyruğundaki 911 numaralı sistein kalıntısının CO tarafından aktivasyon için önemli olduğunu bulmuşlardır. Bak ve ark.164 ön-aspartat mekiklerini tanımlayan malat-aspartat mekiğinin bölümlendirilmiş Ca2+- ile indüklenen sınırlandırılmasını önermiştir. ve glikozu ve glikoz artı laktatı metabolize eden post-sinaptik bölmeler vardır; burada ikincisi, glikozun oksidatif metabolizması ile Ca2+ sinyali arasında pozitif bir korelasyon gösterir. Laktat, kalsiyum homeostazisi için de gereklidir.

Takata ve arkadaşları165 laktat kullanımıyla sinaptik fonksiyonun desteklenmesinin NMDA ve L tipi kalsiyum kanallarının aktivasyonu ile ilişkili olduğunu belirledi. Laktat ve CO2'nin kalsiyum homeostazisi üzerindeki ilişkisini belirlemeye yönelik çalışmalara ihtiyaç vardır.

Cl-

Klorür (Cl-) homeostazisi birçok karmaşık etkileşimi içerir ve sinaptik inhibisyon ve hacim düzenlemesi için kritik öneme sahiptir ve glisin aracılı ve GABA nörotransmisyonunun etkilerini belirler.166 Klorür taşıyıcılarının ve kanallarının yokluğu/varlığı ve işlevi (beyin hücresi türlerine göre farklılık gösterir) Cl- akışlarının yönü ve hücre fizyolojisi. CNS gelişimi sırasında uyarıcı bir nörotransmiter olan GABA, yetişkinlerde inhibitördür. GABA'nın uyarıcıdan inhibitöre geçişi, Cl-'nin hücre içi konsantrasyonuyla ilişkilidir - erken gelişimde hücre içi Cl- hücre dışı konsantrasyonlardan daha yüksektir, ancak yetişkinlerde hücre içi Cl-, hücre dışı Cl-'den daha düşüktür.

GABA, GABAA reseptörlerine bağlandığında, Cl- iyon kanalı açılır, Cl- içeri girer ve postsinaptik nöronun Ca2+ akışının engellenmesiyle postsinaptik membran hiperpolarize olur.167Rol değişimi, katyon/klorür taşıyıcıları NKCC1'in ekspresyonuyla ilişkilidir. ve KCC2'dir ve CNS'nin olgunlaşmasına paraleldir. GABA tarafından inhibisyon, Cl- akışına ve bunun hücreden Cl- ekstrüzyonuna devam etmesine bağlıdır (elektrokimyasal Cl- gradyanı tükenmez) - yetişkin CNS'de, KCC2, GABA'nın (ve glisinin) sinaptik devrelerdeki inhibitör etkileri için çok önemlidir.168 Katyon/klorür yardımcı taşıyıcıların farklılaşma, hastalık, nöronal proliferasyon, hasar, iyileşme ve plazmalemma reseptörü ve kanal aracılı etkilerle (yani sinaptik plastisite) ilişkili işlevlerde temel rolleri vardır.

Bu iyon taşıyıcıları, Na+-K+ ATPase ve onun modülatörleri ile etkileşime giren Na+ ve K+ iyonlarının elektrokimyasal kuvvetine bağlıdır; NKCC1 ve KCC2'nin düzenlenmesi, insülin benzeri büyüme faktörü, beyinden türetilen nörotrofik faktör ve kistik fibrozis transmembran iletkenliği tarafından gerçekleştirilir. düzenleyici ve enzimlerin fosforilasyonu yoluyla.169 Bu iki katyon/klorür ortak taşıyıcısının yapısı ve mekanizması, sodyum, klorür ve/veya potasyumun membranlar boyunca elektronötral taşınmasını belirler ve dolayısıyla iyon emilimi ve salgılanmasını, iyon homeostazisinin korunmasını ve hücre hacminin düzenlenmesini etkiler. – iyon translokasyon yolları, taşıma aktivitesi için anahtar kalıntılar ve iyon bağlama bölgeleri tanımlanmıştır.170,171 Bu iyon taşıyıcıları GABA eylemlerini belirler – laktat GABA salınımı ile ilişkilendirilmiştir ve hipotalamik supraoptik çekirdekteki CO (uyarıcı bir molekül olarak) etkileri GABA’ya bağlıdır .172,173 Bu ilişkiler, CNS sağlığı ve hastalığı üzerindeki Cl–, GABA, CO ve laktat arasındaki etkileşimleri tanımlayan ileri çalışmaları gerektirir.

K+

Dört ana iyon CNS'de ritmik ateşlemeyle dalgalanır. Bunlar arasında Ca2+, Na+, Cl– ve K+ bulunur. Bu iyonlar arasındaki sinerji, salınım aktivitesiyle sonuçlanır. Astrositler, hücre dışı konsantrasyonları etkileyerek nöronal ateşlemeyi düzenler.

CNS'deki hücre dışı K+ düzeyleri, hücre içi düzeylere göre düşüktür ve eğim, sinaptik iletişim ve elektriksel sinyalleme için önemlidir (nöronal aktiviteyle birlikte, hücre dışı düzeylerde geçici bir artış görülür). Homeostaz sağlanmazsa, CNS hücrelerinde yaygın depolarizasyon meydana gelebilir ve normal sinapsları, nöronal ateşlemeyi ve nörotransmitter alımını tehlikeye atabilir.174-177Nöronal deşarj, K+'nın hücre dışı boşluğa taşınmasıyla voltaj kapılı potasyum kanallarının aktivasyonuyla sonuçlanır.

Biriken K+, komşu astrositler tarafından alınır ve boşluk bağlantılarının aktivasyonu yoluyla sinsityum yoluyla yeniden dağıtılır.178,179 Astrositlerde, artan hücre dışı K+'nın alımı için glikojenoliz gereklidir.180,181 Kir kanalları (her biri birden fazla üyeye sahip yedi alt aile) ve Na{{ 6}}K+ pompası, hücre dışı K+'nın düzenlenmesi için gereklidir.174 Kir kanalları, uyarılabilir hücrelerin dinlenme membran potansiyelini oluşturur ve düzenler ve astrositlerde potasyum tamponlamayı (ve dolayısıyla nöronal uyarılabilirliği) etkiler.182 CNS'de, Kir4.1, beyin kaynaklı nörotrofik faktörün bir modülatörü.

Astrositik Kir4.1 kanallarının disfonksiyonu, astrositlerdeki ekspresyonunu kolaylaştırır (Ras/Raf/mitojenle aktifleşen protein kinaz kinazı/hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz yolunu aktive ederek) ve psikiyatrik bozukluklarla bağlantılı olabilir.183,184CO ve laktat ile Kir kanalları arasındaki ilişki ve muhtemelen CNS'de beyin kaynaklı nörotrofik faktörler tanımlanmamıştır. Ancak CO, H2S gibi kardiyomiyositlerdeki Kir kanallarını da inhibe eder.185,186 Gazotransmiter Kir kanallarının CNS'deki etkileri araştırılmamıştır. CO'nun beyindeki Kir kanalları ve beyin kaynaklı nörotrofik faktörler üzerindeki etkilerini ve laktatın bu metabolik süreçlerdeki rolünü (glikojenoliz önemlidir) değerlendirmek için çalışmalara ihtiyaç vardır.

Organ

Lenfatik sistem üzerindeki etkiler

CNS immün ayrıcalığı ve drenajı, CNS glifatik sistemi (CSF ve ISF tarafından CNS perfüzyonuna izin veren bir sistem) ve meningealfatikler (ISF, CSF, CNS'den türetilen moleküllerin ve bağışıklık hücrelerinin CNS ve meninkslerden drenajında ​​ana rol) arasındaki ilişkiden etkilenir. toperiferal lenf düğümleri).

Aynı zamanda BOS ve ISF arasındaki çözünebilir içeriklerin değişiminde de önemli olan meningeal lenfatik damarlar, hücresel atıkların, çözünen maddelerin ve bağışıklık trafiğinin CNS'den uzaklaştırılmasında anahtardır.97,187,188 İki sistem arasındaki Bağlantı, beyni besleyen ve boşaltılacak olan CSF'nin sürekli akışına izin verir. periferik düğümlere.96 Laktat kısmen bu iki sistem tarafından CNS'den temizlenir.

Hem oksijenazı subaraknoid kanamada ve bunun meningeal lenfatikler yoluyla temizlenmesinde rol oynasa da,189 laktat klirensi, CO ve CNS lenfatik sistemleri arasındaki etkileşimler tanımlanmamıştır ve çalışma gerektirir.

BBB üzerindeki etkiler

BBB bütünlüğü normal CNS sağlığının bir ön koşuludur. Felçte olduğu gibi bozulması beyin ödemi ve nörolojik yetersizlik ile ilişkilidir.190,191 Bu bozulma, Evans mavisi sızıntısını ve beyin ödemini azaltan, trombosit türevli büyüme faktörü reseptörü Zonula'nın ekspresyonunu artıran CO salgılayan molekül-3 tarafından hafifletilir. occludens-1 ve laminin, matriks metallopeptidaz-9'ın ekspresyonunu azaltarak perisitleri, sıkı bağlantı proteinlerini ve matriks proteinlerini korur.192 Hem oksijenaz-1 yolları aynı zamanda göç ve farklılaşma için de önemlidir. KBB bütünlüğü için önemli olan endotel progenitör hücrelerin etkileşimi.193,194 Laktat ayrıca bariyer oluşumunu ve KBB'nin işleyişini de etkiler.14 KBB üzerindeki CO ve laktat arasındaki etkileşimler tanımlanmamıştır ve bunların üzerinde çalışılması gerekmektedir.

Hücresel ve ağ

Sinaptik esneklik

Sinaptik esneklik, vücutta homeostazın korunması, nöronlar arasında temel bilgilerin paylaşılması ve sinaptik iletimin veya nöron ağlarına elektrik sinyali iletiminin düzenlenmesi için önemlidir. CO'nun yukarı veya aşağı regülasyonu bu plastisiteyi ve dolayısıyla nöropatolojileri etkiler.195,196 Laktat aynı zamanda sinaptik plastisitede bir sinyal molekülüdür – L-laktat, NMDA reseptörünü içeren bir mekanizma aracılığıyla Arc, c-Fos ve Zif268 gibi sinaptik plastisite ile ilişkili genlerin ekspresyonunu uyarır. aktivite ve bunun aşağı yöndeki sinyalleşme kaskadı hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz 1/2.129,197,198 İkincisinin inhibisyonu, L tipi kalsiyum kanalları yoluyla kalsiyum akışını artırarak sinaptikvezikül ekzositozunu artırır.199 Mitojenle aktifleşen protein kinaz kinaz/hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz 1/2 sinyal yollarının aşağı regülasyonu CO'nun olası bir mekanizma olduğu öne sürülmüştür.200,201 CO ile laktat arasındaki etkileşimler ve bunların sinaptik plastisite üzerindeki etkileri daha fazla çalışma gerektirmektedir.

Sinaptogenez/bakım/eliminasyon

Deneyimledikçe, öğrendikçe ve uyum sağladıkça beyin yapısı ve organizasyonunda meydana gelen değişiklikler nöroplastisitedir (yaşam boyunca devam eder). Beyindeki bağlantılar sürekli olarak güçleniyor veya zayıflıyor.

Bu karmaşık biçimde düzenlenen ve çok adımlı süreç, nöronal sinaps oluşumu/olgunlaşmasıyla tanımlanır ve temel düzenleyicilere bağlıdır, farklı beyin bölgelerinde ve farklı nöron türleri arasında eşzamanlı olarak meydana gelir (tek bir nöron binlerce sinaptik girdi alır) ve dışsal girdiden, nöronal aktiviteden etkilenir. , içsel sinyal yolları ve duyusal deneyim. Sinaptik veya nöroplastisitedeki değişiklikler, çoklu nöropsikiyatrik durumlarla ilişkilidir.

CO, MSS'deki nöroplastisitenin yeniden sağlanmasında ve sinaptik plastisitenin yapılandırılmasında önemlidir ve nöroterapötik olarak değerlendirilmektedir.194,195 CO ile meydana gelen biyokimyasal değişiklikler iyi tanımlanmamıştır ve daha fazla değerlendirilmektedir. Laktat, sinaptik genlerin düzenleyicisidir ve sinaptogenezi, bakımı ve eliminasyonu etkiler.70,194,202 CO ile laktat sinaptogenezi/sürdürülmesi/eliminasyonu arasındaki ilişki tanımlanmamıştır.

Nörojenez

Beyinde yeni nöronların oluştuğu süreç, yani nörojenez, embriyonun gelişimi sırasında çok önemlidir ve doğumdan sonra ve yaşamımız boyunca beynin belirli bölgelerinde devam eder.

Nöronların çeşitliliği, embriyonik gelişim sırasında düzenlenmiş nörogenezden kaynaklanır - sinir kök hücreleri (sakinlik/aktivasyon/ara alt tipler arasında değişen karmaşık kimlik/fonksiyonlar), CNS'de belirli zamanlarda ve bölgelerde farklılaşır ve uzmanlaşmış bir hücre tipi haline gelir ve dış faktörlerden etkilenir. Mitokondriyal dinamiklerin artık bu süreçte ve sinir kök hücre kaderi kararlarında (nöral gelişimle bağlantılı mitokondri tarafından düzenlenen enerji) önemli olduğu biliniyor. Bu sürecin ayrılmaz bir parçası olan mitokondri, CNS'deki bu öncü hücrelerin replikasyonunu ve farklılaşmasını belirlemede merkezi bir rol oynar.

Daha farklılaşmış bir hücre tipine geçişe, glikoliz ve yağ asidi oksidasyon yollarının ve mitokondriyal biyogenezin aşağı regülasyonu eşlik eder.203-206 Laktat seviyeleri, CO'nun varlığı gibi nörojenezi de etkiler.116,207-211Daha fazla değerlendirme için çalışmalara ihtiyaç vardır. laktat ve CO2'nin nörogenez üzerindeki etkileşimleri (ve nöropatolojiler üzerindeki etkileri).

Nöronal gelişim ve rehberlik

İnsan beyni 1 × 1011'den fazla nöron içerir ve her nöron diğer nöronlara bağlanır; aksonlar ve dendritler büyür, diğer hücrelerle etkileşime girer ve işlevsel, entegre, koordineli, çalışan bir ağ oluşturmak için seçici olarak çıkıntı yapar. Geç embriyonik aşamadan itibaren başlatılan ve nöral progenitör farklılaşmasını tanımlayan nöronal gelişim, akson hedefleme/büyüme, dendrit olgunlaşması, içsel genetik programların ve dış faktörlerin entegrasyonunu gerektiren sinaps oluşumu ve kemoafinite ile belirlenir.

Sürekli olarak oluşan ve ortadan kaldırılan sinaptik bağlantılar, sinir devresinin plastisitesini belirler.212-215 Dendritlerin ve aksonların sinir devrelerini olgunlaştıracak şekilde budanması normal CNS sağlığı için gereklidir. Yaşamın ilk 2 yılında (insanlarda) rahim içinde oluşan bağlantıların yarıdan fazlası ortadan kalkar. Budanmış nöritler ağların yeniden modellenmesi için önemlidir ve diğer nöronlara rehberlik edebilen, daha önceki kablolama sürecinde yapılan başlangıçta oluşan kapsamlı bağlantıları ortadan kaldırabilen, aşırı dalları ortadan kaldıran ve gelişimsel programları basitleştirebilen öncü nöronlar olarak hizmet edebilir.216-219Mikroglia (10'a kadar oluşur) -Memeli CNS'sindeki tüm hücrelerin %15'i) sinaps eliminasyonuyla ilişkilidir ve sinaptik gücü etkiler - nöronal aktivite doğrudan mikrogliaları aktive edebilir (nöronun fonksiyonel durumunu tespit eder). CNS olgunlaştıkça, mikroglia beyin boyunca farklı bölgelerde lokalize olur.

Bunun mikro çevre ve fonksiyonel farklılıklardan kaynaklandığı düşünülmektedir - klasik aktivasyon ve antiinflamatuar reaksiyonlar ve doku yeniden yapılanmasıyla ilgili alternatif aktivasyon. Mikroglia, CNS parankimini izler ve sağlıklı beyindeki hücrelerin temizlenmesini, nöronal uyarılabilirliği, nörojenezi ve sinaptik aktiviteyi etkiler.

Fenotipler, koşullara yanıt olarak gözetleyiciden pro- veya anti-inflamatuara doğru değişebilir. Uyaranlara dayalı olarak spesifik yolların yukarı regülasyonu, mitokondriyal metabolizmayı değiştirebilir; mikroglia aktivasyonuyla metabolizmadaki değişiklikler görülür. CO, mikroglia solunumunu etkiler ve konsantrasyona bağlıdır.220,221 CO salgılayan bir molekül 3, mikroglia aktivasyonunu etkiler.222 Mikroglial metabolizma (laktat metabolizması dahil) nöroinflamasyondan etkilenir.222,223 Bu iki sistem arasında budama ve nörodejeneratif hastalıklarla etkileşim tanımlanmamıştır.

CNS mimarisini tanımlamak

Beyin mimarisi zamanla gelişmeye devam eder ve doğumdan önce başlayıp yetişkinliğe kadar devam eden bir süreçtir. Beynin farklı bölgelerindeki bireysel nöronlar arasındaki milyarlarca bağlantıdan oluşur - önce daha basit sinirsel bağlantılar ve beceriler oluşur, ardından daha karmaşık devreler ve beceriler gelir - ve genlerin ve deneyimlerin etkileşimine bağlıdır.

Tüm beyin hacmi yaşam boyunca değişir; büyüme çocukluk döneminde ve ergenlik döneminde meydana gelir, daha sonra kademeli bir hacim azalması görülür ve muhtemelen 18 ila 35 yaşları arasında daha fazla büyüme veya hiç doku kaybı olmaz, ardından yaşla birlikte artan hacim kaybı gelir. Beynin karmaşık anatomik mimarisini tanımlayan beyin referans atlasları, yapı ile fonksiyon arasında bağlantı kurulmasına yardımcı olur.224,225 Doğumdan sonra bağlantılar, farklı hücre zarlarının oluşumunu etkileyen ve beyin için kullanılan molekülleri ve iyonları tanımlayan genlerle ilgili tek bir ortama ve deneyimlere dayalı olarak modüle edilmeye devam eder. işleyen CNS.

Sinapslar ve mikro devrelerin yanı sıra nöronlar, yerel devreler ve sistemler/yollar da etkilenir. Deneyimler beyin mimarisinin gelişimi açısından çok önemlidir ve genleri etkiler; genler açılıp kapatılabilir.226-228Deneyimlere yanıt olarak beynin mimarisini değiştirme yeteneği zamanla azalır. Anatomik mimari ve yapısal/işlevsel ağlar beyindeki fonksiyonel etkileşimleri etkiler; yapısal bağlantıdaki değişiklikler, işlevsel bağlantıdaki değişikliklerle paraleldir ve yaşlanmadaki beyin değişikliklerini karakterize eder.228 Beyin yaşlanmasıyla birlikte beyin laktatında bir artış görülür; mekanizma farklı beyin bölgelerine göre değişir. LDH durumu önemlidir.)229,230 Yaşlanan beynin değişen mimarisi oksidatif stres altındadır; hem oksijenaz genleri uyarılır. CO'nun (hem oksijenaz tarafından katalize edilen reaksiyon ürünleri) CNS üzerinde derin etkileri vardır.231,232 Laktat ve CO'nun CNS mimarisini değiştirmedeki rolleri ve etkileşimleri için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Sistemik seviye

Uyku üzerindeki etkiler

Laktat uykunun bir biyobelirtecidir; laktat konsantrasyonları, uykuya kıyasla uyanıkken ve zorunlu uyku yoksunluğunda daha yüksek kalır, uyanmayla artar ve uykudan sonraki dakikalar içinde azalır.84,233,234 Uyku sırasında, ISF konsantrasyonunda azalma, üretimde azalma ve laktatın perivasküler klerensinde artış olur.37 Glifatik sistemin durum değişikliği ile aktivasyonu, uyku sırasında CNSlaktatın azaltılmasıyla ilişkilidir.82 Bu, laktat/piruvat oranını (ve dolayısıyla NADH/NAD redoks potansiyelini) değiştirir.83

Obstrüktif uyku apnesi olan hastalarda nefesle verilen CO, uyku sırasındaki hipoksi ile ilişkilidir,235 uyku sonrası dolaşımdaki CO düzeyi başlangıçta artar,236 ve venöz laktat artar (sürekli pozitif hava yolu basıncı ile iyileşir).237,238 Proinflamatuar transkripsiyon faktörü nükleer faktör kappa B (laktat ve CO) da artar.239 Uyku sırasında ve obstrüktif uyku apnesinde CO, laktat ve nükleer faktör kappaB arasındaki etkileşimler için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Enerji dengesinin düzenlenmesi

Beyin, enerji dengesini korumanın ayrılmaz bir parçasıdır; enerji dengesinin düzenlenmesi için ana beyin bölgeleri olan hipotalamik çekirdekler ve beyin sapı, homeostatik olmayan ve homeostatik devrelerden (birbiriyle ilişkili ve entegre) etkilenir.

CNS'deki sinir devreleri, gıda tüketimi, gıda, gıdayla ilgili ipuçları ve beslenme ve enerji dengesi ile ilgili bilgileri işler; daha yüksek beyin fonksiyonları ve dejeneratif süreçlerle ilişkilidir.240-242 5' adenosin monofosfatla aktifleştirilen proteinkinaz (AMPK), beynin metabolik düzenleyicisi tüm organizma, AMP: ATP ve/veya adenozin difosfat/ATP oranlarını algılar ve katabolizmaya dahil olan proteinlerin aktivitesini/ekspresyonunu artırarak ve biyosentetik yolları kapatarak ATP'yi koruyarak ATP üretimini teşvik ederek enerji dengesini korur.

Hipotalamik AMPK'nin seçici aktivasyonu, hipotalamik glukoz/laktat algılama mekanizmalarını boşa çıkarır.243Aktive edilmiş AMPK ayrıca hem oksijenaz-1 gen ekspresyonunu uyarır ve nükleer faktör eritroid 2-ilişkili faktör 2/hem oksijenaz-1 sinyal eksenini yükseltir. 244,245 Enerji dengesinin düzenlenmesiyle ilişkili AMPK, laktat ve CO arasındaki ilişkilerin tanımlanması için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Kemosensing

Kemosensing (kimyasal bir uyaranın varlığına yanıtın üretilmesi) temel bir duyusal fonksiyondur ve reseptör aracılı transmembran sinyallerinin, lipid modifikasyonlarının, protein translokasyonlarının ve membrana bağlı ve sitozolik bileşenlerin diferansiyel aktivasyonu/deaktivasyonunun karmaşık bir kombinasyonuna bağlıdır.

Bunlardan bazıları trigeminal, glossofaringeal ve vagus sinirlerinin somatosensoriyel sinir uçları tarafından aracılık edilir; kimyasallar diğer duyu sistemlerinden farklı mekanizmalar yoluyla kemosensör reseptörleri aktive eder ve sinir uçları bir dizi duyu ve refleksi tetikleyebilir. Bireysel iyon kanallarının kimyasal agonistlere duyarlılığı örtüşebilir. Farklı sinir uçları sınıflarının tek bir kimyasal tarafından kombinatoryal aktivasyonunda. Kimyasal agonistler ve kemosensör reseptörler arasındaki karmaşık etkileşim, kimyasal olarak farklı ajanlar tarafından kemosensör taklitçiliğine izin verir.

Belirli bir kimyasal uyarıya yanıtın ortaya çıkarılmasında CNS'nin birçok alanı rol oynar. Kemosensör mekanizmalar bazı nörolojik hastalıklarda önemli bir nedensel faktör olabilir, ancak laktat ve/veya CO'nun kemosensör mekanizmalardaki rollerini değerlendirmeye yönelik çalışmalar eksiktir. Ancak laktat infüzyonu panik bozukluğu için provokatif bir zorluktur ve kemosensör mekanizmalarla ilişkili olduğu düşünülmektedir.{{ 0}} CO'nun bu konudaki etkileri bilinmiyor. Kemosensingde laktat ve CO2 etkileşimlerini değerlendirecek çalışmalara ihtiyaç vardır.

ÖZET

Laktat artık "sadece metabolizmanın atık ürünü" olarak görülmüyor. Genel CNS sağlığı, varlığından veya yokluğundan ve biyokimyasal özelliklerinden etkilenir. CO'nun artık laktat üretimi ve CNS'deki rolleri (bir yakıt, hormon ve/veya sinyal molekülü olarak) açısından kritik olduğu bilinmektedir. L-laktatın nöroprotektif yeteneği kısmen hem-oksijenaz sisteminin ve özellikle de CO'nun bütünlüğüne bağlıdır. L-laktat/hem-oksijenaz/CO etkileşimlerinin, CNS sağlığındaki uygulamaları üzerindeki etkilerini daha iyi anlamak için daha fazla değerlendirilmesi gerekmektedir. ve nöropatolojiler.

Referanslar

1. Bouzier-Sore AK, Voisin P, Bouchaud V, Bezancon E, FranconiJM, Pellerin L. Hem nöronlarda hem de astrositlerde oksidatif enerji substratları olarak glikoz ve laktat arasındaki rekabet: karşılaştırmalı bir NMR çalışması. Eur J Neurosci. 2006;24:1687-1694.

2. Medina JM, Tabernero A. Beyin hücreleri tarafından laktat kullanımı ve CNS gelişimindeki rolü. J Neurosci Arş. 2005;79:2-10.

3. Magistretti PJ, Allaman I. Beyindeki laktat: metabolik son üründen sinyal molekülüne. Nat Rev Neurosci. 2018;19:235-249.

4. Proia P, Di Liegro CM, Schiera G, Fricano A, Di Liegro I. Laktat, merkezi sinir sisteminde bir metabolit ve düzenleyicidir. Uluslararası JMol Sci. 2016;17:1450.

5. Adeva-Andany M, López-Ojén M, Funcasta-Calderon R, ve diğerleri. İnsan sağlığında laktat metabolizması üzerine kapsamlı bir derleme. Mitokondri. 2014;17:76-100.

6. Brooks GA. Laktat mekik teorisinin bilimi ve tercümesi. Hücre Metab. 2018;27:757-785.

7. Dienel GA. Metabolik üçlü, glikoz-glikojen-laktat, beyin enerjisinde, sinyalleşmede, hafızada ve gen ifadesinde astrositleri ve nöronları birbirine bağlar. Neurosci Lett. 2017;637:18-25.

8. Horvat A, Vardjan N, Zorec R. Nörolojik bozuklukların tedavisi için astrositlerin hedeflenmesi: laktatta karbon monoksit ve noradrenalin kaynaklı artış. Curr Pharm Des. 2017;23:4969-4978.

9. Ames A, 3. CNS enerji metabolizması fonksiyonla ilgilidir. BrainRes Brain Res Rev. 2000;34:42-68.

10. Baltan S. Laktat iyi günde, kötü günde, hastalıkta ve sağlıkta aksonlar için enerji substratı görevi görebilir mi? Metab Brain Dis.2015;30:25-30.

For more information:1950477648nn@gmail.com