Böbrek Fizyolojisi ve Patolojisi Bölüm 2'de Adams Ailesi

5. Böbrek hastalıklarında ADAM'lar

ADAMs sinyali, hücresel süreçleri modüle etmek için temeldir.böbrekgeliştirme, ADAM'lerin yukarı regülasyonu ve aktivasyonu iseböbrek hastalığıS. Bu derlemede, böbrek hastalıklarında her yerde ifade ile ADAM10 ve ADAM17'nin öne çıkan rollerine odaklanıyoruz. Özellikle, ADAM17/EGFR sinyali, yalnızca AKI'nin başlatılmasında ve bunun KBH'ye ilerlemesinde yer almaz, aynı zamanda diğer durumlarda da önemlidir.böbrek hastalıklarıŞekil 4'te gösterildiği gibi.

Cistanche'ninantioksidan ve anti-aging özellikleri, böbrekleri oksidasyondan ve serbest radikallerin neden olduğu hasarlardan korumaya yardımcı olur. Buböbrek sağlığını iyileştirirve komplikasyon gelişme riskini azaltır. Cistanche ayrıca yardımcı olurbağışıklık sistemini güçlendirmekBöbrek enfeksiyonlarıyla mücadelede gerekli olan veböbrek sağlığını geliştirmek.

Böbrek Hastalığı İçin Cistanches Herba'ya tıklayın

Daha fazlasını iste:

david.deng@wecistanche.com WhatsApp:86 13632399501

Geleneksel Çin bitkisel tıbbı ile modern batı tıbbını birleştirerek,böbrek hastalıklarıDurumu tedavi etmek ve yaşam kalitelerini iyileştirmek için daha kapsamlı bir yaklaşıma sahip olabilirler.Cistanchebir tedavi planının parçası olarak kullanılmalıdır, ancak geleneksel tıbbi tedavilere bir alternatif olarak kullanılmamalıdır.

5.1. Akut böbrek hasarı

AKI, serum kreatinin düzeyinde hızlı bir artış ile karakterizedir, oligüri veya anüri ile kendini gösterir ve renal fonksiyonel ve yapısal değişiklikler gösterir. Birçok çalışma, ADAM17 aktivasyonunun AKI gelişimine katkıda bulunduğunu doğrulayarak, ADAM17-aracılı dökülmenin hücresel homeostazı bozduğunu ve doku hasarını desteklediğini düşündürür [33, 48, 49]. ilerlemesindeAKI,ADAM17 aşırı ekspresyonu, esas olarak iltihaplanma ve proliferasyonu indüklemek için EGFR sinyalinin aktivasyonu ile tübüler epitel hücre yaralanmasına neden olur. AKI'den sonra ADAM17/EGFR sinyalinin sürekli aktivasyonu, makrofaj infiltrasyonunun yanı sıra renal fibrozise yol açan pro-inflamatuar ve pro-fibrotik faktörlerin sentezini ve salımını yukarı doğru düzenler [35, 50]. Ayrıca, ADAM17, kresentik glomerülonefriti [52, 53] ve lupus nefriti [54] tahrik ettiği gösterilen zara bağlı IL-6 reseptörünü [51] atarak IL-6 trans-sinyalini indükler. Öte yandan, ADAM17, KIM-1'in atılmasına neden olur. Yapısal ve indüklenmiş KIM-1'nin ADAM17 tarafından atılması, TEC'lerin apoptotik kapasitesini azaltır veböbrek[55]. Ek olarak, ADAM10 renal tübül hasarında önemli olabilir. Etkinleştirilmiş ADAM10, temel olarak AKI'nin deneysel modellerinde TEC'lerde ifade eder. ADAM10, AKI'de inflamasyon ve ECM'nin yeniden şekillenmesinden sorumlu olan Meprin A'nın salınmasında ve yeniden dağıtılmasında yer alır [56]. ADAM10 ayrıca KIM-1 ektodomain salınımında yer alır ve ADAM10-indüklenmiş KIM-1 saçılması, AKI'den sonra apoptotik hücrelerin fagositik klirensinin modülasyonu için esastır [57]. Toplu olarak, ADAM17 ve ADAM10, renal tübüler hücrelerde aşırı eksprese edilir ve aktive edilir ve AKI'de zararlı bir rol oynar.

5.2. Kronik böbrek hastalığı

ADAM'ler sadece AKI'nin başlamasına katılmaz, aynı zamanda KBH'nin ilerlemesi için de kritik öneme sahiptir. Daha yüksek ADAM17 ifadesi gözlendiKBH böbreklerifibrotik bölgelerde TGFa ile birlikte lokalize olan hastalar, ADAM17'nin ilerlemesinde proinflamatuar ve profibrotik rollerinin önemini vurgulamaktadır.KBH[13]. Ayrıca, dolaşımdaki ADAM17 aktivitesi KBH progresyonu ile belirgin şekilde artar ve renal sonuçlar için bağımsız bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır [58]. Tek taraflı üreteral obstrüksiyon (UUO) hayvan modelinde, ADAM17'nin aktivasyonu, çeşitli tübüler yaralanmalara böbrek fibrotik yanıtı ile ilgilidir [33, 34]. Ek olarak, hem KBH hastalarında hem de UUO farelerinde ADAM10'un yukarı regülasyonu gözlemlenmiştir, bu da böbrek hasarını şiddetlendirerek fibrotik faktörlerin ve tübüler epitelin EMT'sinin artmasına neden olur [59]. Ayrıca Li ve arkadaşları, IgA nefropatisinin ilerlemesi sırasında ADAM10 ekspresyonunun arttığını ve ADAM10'un sürekli aktivasyonunun sırayla böbrek interstisyel fibrozunu ve böbrek fonksiyon bozukluğunu desteklediğini göstermiştir [60]. Daha da önemlisi, son araştırmamız, şiddetli sınıfları olan IgA nefrolojisi hastalarının böbreğinde artan ADAM19 ekspresyonu ile birlikte akut-kronik böbrek modelinde ADAM19'un yukarı regüle edildiğini bulmuştur [61]. ADAM19'un yukarı regülasyonu doğrudan fibrotik genleri, CCL2'yi ve makrofaj infiltrasyonunu indüklerken, makrofajların tükenmesi ADAM19'un fibrotik etkilerini iyileştirebilir [61]. Ayrıca, ADAM19'un yukarı regülasyonu, Notch1 hücre içi alanının birikmesini indüklerken, Notch1 yolu antagonisti, CCL2 seviyesini ve makrofaj infiltrasyonunu azaltabilir [61]. Bu bulgular, sırasında ADAM19'un ifadesine ilişkin yeni bilgiler sağlar.böbrek hastalıklarıve böbrek fibrozunun altında yatan ADAM19'un potansiyel mekanizmalarını sunar.

Sekonder hiperparatiroidizm (SHPT) sık görülen bir komplikasyondur.KBHmineral ve iskelet anormallikleri ve damar sertliği ve kalsifikasyona yatkınlık ile karakterize edilen hastalar. Paratiroid hiperplazisi kısmen EGFR aktivasyonuna atfedilir ve EGFR aktivasyonunun inhibisyonu, SHPT'nin ilerlemesini etkili bir şekilde hafifletmelidir. Özellikle, SHPT'li hastalarda, paratiroid dokularında ADAM17 seviyeleri yükselir ve EGFR kaynaklı nodüler hiperplaziyi şiddetlendirir. Arcidiacono ve diğerleri, ADAM17 ekspresyonunun baskılanmasının, SHPT sıçanlarında paratiroid bezi büyümesini zayıflattığını ve paratiroid hormon düzeylerini düşürdüğünü bulmuşlardır [62]. Daha da önemlisi, ADAM17'nin 1,25-dihidroksi D vitamini inhibisyonu, yalnızca SHPT'nin ilerlemesini iyileştirmekle kalmaz, aynı zamanda ADAM17/TGFa kaynaklı sistemik enflamasyonu da azaltır [63].

KBH, kardiyovasküler (KV) olaylar için iyi bilinen bir risk faktörünü temsil eder. KV olayların oranı yüksekböbrek hastalığıilerleme ve bu popülasyondaki KV olayların geniş spektrumu, KBH prognozları için çok önemlidir. ADAM'ler, KV hastalık gelişimi ve ilerlemesinde yer alır, örneğin ADAM17, koroner arter hastalığı olan hastalarda artmış KV ölüm riski ile ilişkilidir [64]. KBH hastalarında böbrek fonksiyonunun ve KV olayların ilerlemesinde ADAM'lerin rolüne daha fazla dikkat edilmeyi hak ediyor. NEFRONA çalışmasında 2570 KBH hastasından elde edilen dolaşımdaki ADAM aktivitesi değerlendirilmiştir; bu, ADAM aktivitesinin KBH hastalarında KV olaylarla bağımsız olarak ilişkili olduğunu göstermektedir [58]. Ayrıca, yüksek ADAM17 düzeyi, KBH hastalarında oksidatif stres ve KV riskin önemli bir göstergesi olan yüksek düzeyde fibroblast büyüme faktörü 23 ile ilişkilidir [65]. Bu nedenle, bu koşullar arasındaki olası patojenik bağlantı, çapraz konuşma böbrek ve KV hastalığında bir aracı görevi gören ADAM17-salınan TGFb'nin gelişmiş üretimi ile temsil edilir. Son incelemelerde tartışıldığı gibi matris metaloproteinaz ailesi arasında da benzerlikler bulunmuştur [66, 67]. Tüm bu önemli kanıtlar, metalloproteinazların KBH'den KV hastalıklara kadar risk odaklılığı güçlendirmeye katkıda bulunduğunu doğrulamıştır.

5.3. diyabetik böbrek hastalığı

Diyabetik böbrek hastalığı (DKD)kalıcı albüminüri ve progresif azalma ile karakterizedir.Böbrek fonksiyonu, ECM ve fibrozis birikimi ile birlikte. Artan kanıtlar, ADAM10, ADAM17 ve ADAM19'un, DKD hastalarında hem glomerüllerde hem de tübüllerde açıkça indüklendiğini göstermiştir [68, 69]. Alan ve arkadaşları, serum ADAM10'un aşırı ekspresyonunun, diyabetik komplikasyonlara önemli katkıda bulunanlar olarak kabul edilen ileri glikasyon son ürünleri ile dikkat çekici bir şekilde ilişkili olduğunu bulmuşlardır [70]. Ayrıca, albüminürisi olan diyabetik hastalarda üriner ADAM17'nin yukarı regülasyonu gözlenir ve buna, ADAM17-aracılı ACE2'nin DKD patogenezinde potansiyel bir rolüne işaret edebilecek yüksek üriner anjiyotensin dönüştürücü enzim 2 (ACE2) eşlik eder [71].

Bunlara paralel olarak, tip 1 diyabetik farelerdeki hiperglisemi, renal ADAM17 ekspresyonunu yukarı doğru düzenler ve oksidatif stresi ve hücre dışı matris birikimini artıran ADAM17 aktivasyonunu indükler. Dikkat çekici bir şekilde, bir ADAM17 inhibitörü olan TMI-005 ile tedavi edilen fareler, tip Ⅳ kollajen, Nox4 ve NADPH oksidaz aktivitesini azaltarak böbrek hasarına karşı korunur [32]. Daha da önemlisi, ADAM17 nakavt fareler, tip 1 diabetes mellitusun neden olduğu renal pro-inflamatuar ve pro-fibrotik hasarın korunmasında kullanılmıştır; bu, spesifik endotel ADAM17 delesyonunun renal fibroz ve inflamasyonu önlediğini ve spesifik proksimal tübüler ADAM17 delesyonunun koruduğunu gösterir. pro-fibrotik olaylar, podosit kaybı ve renal RAS'ı zayıflatır [72]. db/db farelerde, ADAM17 upregüle edilir ve renal tübüllerde ACE2 ile birlikte lokalize edilir. Bir çalışma ADAM17'yi etkinleştirdiğini bildirdibozulmuş böbrek fonksiyonuACE2 aktivitesini indükleyerek ve rosiglitazon ile tedavi hiperglisemiyi iyileştirdi ve ADAM17'yi eski haline getirdi, böylece AGE kaynaklı AGE'yi hafiflettiböbrek hasarıdb/db farelerde [73]. Başka bir çalışma, db/db farelerde tek başına veya metforminle kombine egzersiz eğitiminin, ADAM17-aracılı renal ACE2 dökülmesini önleyerek albüminüriye karşı koruduğunu bildirdi [74]. ADAM17, streptozotosin (STZ) ile indüklenen diyabetik sıçanların böbreklerinde önemli ölçüde artarken, ADAM17 inhibisyonu renal enflamasyonu iyileştirebilir [75]. Ayrıca, STZ ile indüklenen diyabetik nefropatide Src'ye bağlı EGFR transaktivasyonu, podosit tükenmesine ve ECM birikmesine yol açarken, ADAM17 inhibisyonu, EGFR fosforilasyonunu ortadan kaldırarak ADAM17 ile DKD'de EGFR sinyali arasındaki etkileşimi vurgular [40]. Endojen bir ADAM17 inhibitörü olan TIMP3 eksikliği, diyabetik farelerde ağırlaştırılmış membran kalınlığı ve mezangiyal genişleme, FoxO1/STAT1 etkileşimi yoluyla oksidatif strese ve otofajiye katkıda bulunur [76]. Ayrıca, ADAM17'nin podosit silinmesi, STZ kaynaklı ECM birikimini, glomerüler hasarı ve idrar albümini azaltır; bu, ADAM17 sinyallemesini hedeflemenin DKD için terapötik olabileceğini gösterir.

5.4. Polikistik böbrek hastalığı

Polikistik böbrek hastalığı (PKD)ilerleyici fibrokistik böbrek hastalığı ve böbrek fonksiyon bozukluğu ile sonuçlanan, giderek büyüyen böbrek kistleri ile karakterizedir. PKD ilerledikçe, hücre proliferasyonu, apoptoz ve adezyonun yanı sıra artan ECM ve hücresel metabolizmadaki değişiklikler, böbrek hasarının şiddetlenmesinde kritik roller oynar. ADAM17/EGFR sinyali, PKD gelişiminde de önemli olabilir. ADAM17'nin aşırı ekspresyonu ve aktivasyonu, PKD hücrelerinde tanımlanırken, ADAM17-regüle edilmiş EFGR dökülmesi, EGFR/MAPK/ERK yolu aktivasyonunu indükler ve muhtemelen TEC'in çoğalmasını destekler. Ayrıca, hücresel metabolizma ve glikoz tüketimindeki değişikliklere renal kist oluşumu ve genişlemesi eşlik eder ve ADAM17 inhibisyonu, bu etkilerin bloke edilmesinde rol oynar [78]. Ek olarak, PKD1 mutasyonu, artan ADAM10 ile modüle edilen yoğunlaştırıcı E-kadherin dökülmesi yoluyla hücre polaritesini ve yapışmasını değiştirir. ADAM10'un spesifik inhibisyonu, sistogenezi iyileştirmek için bir strateji görevi görür [79]. Şu anda, PKD tedavisindeki bazı önemli ilerlemeler, PKD'nin ilerlemesini durdurmaya odaklanmıştır.böbrekkistlerin azalması ve azalmasıBöbrek fonksiyonupodositlerle ilgili daha yeni çalışmalar yayınlanmamıştır. ADAM'ler, böbrek kisti ilerlemesini azaltmak için umut verici terapötik hedefleri temsil etse de, PKD'nin gelecekteki yönetimi muhtemelen kist sıvısı sekresyonunu, hücre proliferasyonunu, inflamasyonu ve fibrozu etkileyen farklı moleküler yolakları hedefleyen çoklu ilaç tedavisini içerecektir.

5.5. Böbrek nakli disfonksiyonu

Düzensiz ADAM'ler, enflamasyona, bağışıklık tepkisine ve fibroza önemli katkıda bulunan allogreft nefropatisinde de kabul edilmiştir. Bir çalışma, masif ADAM10 ekspresyonunun, sızan T hücreleriyle birlikte olduğunu gözlemledi.böbrekakut interstisyel reddi olan transplant hastaları, ADAM10'un akut allogreft reddi sırasında immün yanıtı ve enflamasyonu düzenleyebileceğini düşündürmektedir [12]. Allogreft nefropatisi sırasında inflamasyonun indüklenmesinde yer alan ADAM17 sinyali de değerlendirilmiştir. ADAM17, nakledilen böbreklerin TEC'lerinde eksprese edilir ve aktive edilir ve ADAM17'nin aktivasyonu, tümör nekroz faktörü reseptörlerinin atılmasını destekler [80]. Diğer çalışmalar ayrıca ADAM17 ekspresyonunun, inflamasyon ve fibrozu modüle etmekten sorumlu olabilecek kronik renal allogreft reddinde yukarı regüle edildiğini göstermiştir [14, 81]. Ek olarak, kronik allogreft nefropatisinde glomerüler sklerotik lezyonlarda, renal tübülde ve enflamatuar CD4 artı hücrelerde ve böbrek allogreftlerinin akut reddi olan hastalarda artmış ADAM19 ekspresyonu saptandı [82].

6. Terapötik görünüm

ADAM ailesi, böbrek hastalıkları ve ilişkili komplikasyonları olan hastalarda yeni bir terapötik hedef olarak ortaya çıkmaktadır. Daha da önemlisi, ADAM'lerin insan böbrek hastalığındaki rolleri, yollarını hedefleyen spesifik tedavilerden sonra doğrulanacaktır. Bugüne kadar, metalloproteinazları modüle eden küçük moleküllü inhibitörler, esas olarak ADAM'lerin ve matris metaloproteinazların proteolitik aktivitesini aşağı doğru düzenlemeye odaklanmaktadır. İlk nesil küçük moleküllü inhibitörler, zayıf seçicilik ve çeşitli yan etkiler gösteren metalloproteinazların çinko iyonunu hedefler [83]. Bu nedenle, ADAM10 için yüksek seçiciliğe sahip GI254023X gibi spesifik olarak hedeflenen küçük moleküller geliştirme ve klinik deneyler aşamasındadır [84]. Öte yandan, antijen-antikor ve TIMP-ADAM etkileşimine dayanan protein terapötikleri, seçicilik ve stabilite için üstün potansiyel sunar. TIMP'ler, ADAM'ların uzay ve zamandaki aktivitesini tam olarak kontrol etseler de, TIMP'lerin ADAM'lardan bağımsız etkileşimleri, onları hastalıkları tedavi etmek için tartışmalı protein yapı iskeleleri haline getirir. Bu nedenle, TIMP'lerin ADAM'lardan bağımsız işlevini anlamak, verimli terapötikler olarak yeni nesil TIMP iskelelerini geliştirmek için kritik öneme sahiptir. Ayrıca, katalitik alanın yüzeyini hedef alan doğal antikorlar, düşük immünojenisite ve toksisite ile ortaya çıkmaktadır. Ayrıca, böbrek hastalıklarında ADAM'ların belirli substratlarının daha iyi anlaşılması, yüksek düzeyde hedeflenmiş tedavilerin geliştirilmesine yardımcı olabilir. ADAM'lerin ve düzenleyicilerin moleküler karakterizasyonu farklı dokularda farklılık gösterdiğinden, terapötik modülasyon için tam potansiyelinden yararlanmak için Adams'ın vücuttaki homeostazını anlamak gerekir.

7. Öne çıkan sorular

ADAM'larönemli düzenleyicilerdir.böbrekembriyogenez ve patolojik ilerleme. Böbrek embriyo gelişiminde,ADAM'lartemel olarak ADAM10-aracılı Notch sinyali ve ADAM17-aracılı EGFR sinyali aracılığıyla hücre çoğalmasına, farklılaşmasına ve göçüne katılır. Böbrek hasarı üzerine, ADAM'ler proksimal tübüllerde, glomerüler mesangiumda ve podositlerde yeniden ifade edilir ve aktive edilir, bu da enflamasyon ve fibroza katkıda bulunur. Hem ADAM'ın böbrek hastalıklarında substratının tanınması hem de ADAM ailesi ile böbrek hastalıkları arasındaki ilişkilerin temelini oluşturan mekanizmaların anlaşılmasıyla bu alan ilerlemeye devam ediyor. ADAM'lerin böbrek hasarındaki zararlı etkileri belirlenmiş olmasına rağmen, ADAM'lerin hücresel etkileri farklı böbrek hastalıklarında oldukça çeşitlidir ve ADAM'lerin aktivasyonuna bağlı kesin sinyalleşme büyük ölçüde belirsizliğini koruyor. Bu nedenle, daha fazla ele alınması gereken birkaç önemli soru var. Bir yandan, en önemli soru, ADAM'ların hangi substratlarının belirli böbrek patolojik süreçlerini belirlediği ve ADAM'lerin neden olduğu böbrek hasarının belirli efektörlerden kaynaklanıp kaynaklanmadığı bilinmemektedir. Öte yandan, ADAM aktivitesinin farklı hücrelerde çevreye bağlı bir şekilde nasıl düzenlendiğini anlamak, böbrek patolojisindeki rollerine ilişkin içgörüleri ortaya çıkarmak için çok önemlidir. Daha da önemlisi, deneysel verilerin insan sistemine klinik çevirisi zorlu olmaya devam ediyor. ADAM'lerin hedefleri, böbreğin ötesindeki hücresel süreçleri düzenleyebilir ve farmakolojik hedeflemeleri beklenmedik yan etkilere neden olabilir. Bu nedenle, doku özgüllüğü ve ADAM'lerin modülasyon derecesinin dikkate alınması, koruyucu etkisini en üst düzeye çıkarmak için gerekli olacaktır. ADAM'ların fizyoloji ve patolojideki yaygınlığı ve önemine dayanan bariz zorluklara rağmen, böbrekten elde edilen bilgi, Adams ailesinin potansiyel uygulamalarını anlamamızı ilerletebilir ve diğer organlara yeni translasyonel içgörüler sağlayabilir.

8. Arama stratejisi ve seçim kriterleri

Bu İnceleme için veriler, MEDLINE, Current Contents, PubMed aramaları ve " arama terimlerini kullanan ilgili makalelerden yapılan referanslarla belirlenmiştir.böbrek", "ADAM" ve "nefrogenez". Toplantı özetleri ve raporları yalnızca daha önce yayınlanmış çalışmalarla doğrudan ilgili olduklarında dahil edildi. Yalnızca 1980 ile 2021 yılları arasında İngilizce olarak yayınlanan makaleler dahil edildi.

katkıda bulunanlar

Rekabetçi Menfaat Beyanı

Yazarlar, rakip bir çıkar olmadığını beyan etmişlerdir.

teşekkürler

Bu çalışma, Çin Ulusal Doğa Bilimleri Vakfı (81770674) ve Zhejiang Eyaletinin Birincil Araştırma ve Geliştirme Planı'ndan (2020C03034) Fei Han'a sağlanan fonlarla desteklenmiştir. Finansman kuruluşunun bu inceleme makalesinin tasarımında, yorumlanmasında veya yazılmasında herhangi bir rolü yoktur.

Referanslar

[1] Edwards DR, Handsley MM, Pennington CJ. ADAM metalloproteinazları. Mol Aspects Med 2008;29:258–89.

[2] Primakoff P, Myles DG. ADAM gen ailesi: adezyon ve proteaz aktivitesine sahip yüzey proteinleri. Trendler Genet 2000;16:83–7.

[3] Moss ML, Lambert MH. ADAM ailesi proteazları tarafından membran proteinlerinin atılması. Denemeler Biochem 2002;38:141–53.

[4] Endres K, Anders A, Kojro E, Gilbert S, Fahrenholz F, Postina R. Tümör nekroz faktörü-alfa dönüştürücü enzim, proprotein-dönüştürücüler tarafından forbol ester stimülasyonu üzerine bozulan olgun formuna işlenir. Eur J Biochem 2003;270:2386–93.

[5] Takeda S, Igarashi T, Mori H, Araki S. VAP1'in kristal yapıları, ADAM'lerin MDC etki alanı mimarisini ve benzersiz C-şekilli yapı iskelesini ortaya koymaktadır. EMBO J 2006;25:2388–96.

[6] Prox J, Willenbrock M, Weber S, Lehmann T, Schmidt-Arras D, Schwanbeck R, et al. Tetraspanin15, ektodomain şeddaz ADAM10'un hücresel kaçakçılığını ve aktivitesini düzenler. Cell Mol Life Sci 2012;69:2919–32.

[7] Saraceno C, Marcello E, Di Marino D, Borroni B, Claeysen S, Perroy J, et al. Golgi ileri karakollarından SAP97-aracılı ADAM10 kaçakçılığı, PKC fosforilasyonuna bağlıdır. Hücre Ölümü Dis 2014;5:e1547.

[8] Seals DF, Courtneidge SA. ADAMs metalloproteaz ailesi: çoklu fonksiyonlara sahip çok alanlı proteinler. Genes Dev 2003;17.

[9] Jones JC, Rustagi S, Dempsey PJ. ADAM proteazları ve gastrointestinal fonksiyon. Annu Rev Physiol 2016;78:243–76.

[10] Shimoda M, Principe S, Jackson HW, Luga V, Fang H, Molyneux SD, et al. Timp gen ailesinin kaybı, CAF benzeri hücre durumunun kazanılması için yeterlidir. Nat Cell Biol 2014;16:889–901.

[11] Stoeck A, Keller S, Riedle S, Sanderson MP, Runz S, Le Naour F, et al. L1 ve CD44'ün yapıcı ve uyarıcı kaynaklı ektodomain bölünmesinde eksozomların rolü. Biochem J 2006;393:609–18.

[12] Schramme A, Abdel-Bakky MS, Gutwein P, Oberm€uller N, Baer PC, Hauser IA, et al. Normal ve nakledilen böbrekte CXCL16 ve ADAM10'un karakterizasyonu. Kidney Int 2008;74:328–38.

[13] Melenhorst WB, Visser L, Timmer A, van den Heuvel MC, Stegeman CA, van Goor H. İnsan böbrek hastalığında ADAM17 yukarı regülasyonu: TGF-alfa mevcudiyetinin modüle edilmesinde bir rol? Am J Physiol Renal Physiol 2009;297 F781-F90.

[14] Mulder GM, Melenhorst WBWH, Celie JWAM, Kloosterhuis NJ, Hillebrands JL, Ploeg RJ, et al. Böbrek nakli disfonksiyonunda ve nakille ilgili olmayan böbrek fibrozunda ADAM17 yukarı regülasyonu. Nefrol Kadran Nakli 2012;27:2114–22.

[15] Takeda S. ADAM ve ADAMTS ailesi proteinleri ve yılan zehiri metalloproteinazları: yapısal bir genel bakış. Toksinler (Basel) 2016;8.

[16] Stuart RO, Bush KT, Nigam SK. Böbrek gelişimi modellerinde üreter tomurcuğu ve metanefrik mezenkimdeki gen ekspresyon modellerindeki değişiklikler. Kidney Int 2003;64:1997–2008.

[17] Brose K, Bland KS, Wang KH, Arnott D, Henzel W, Goodman CS, et al. Slit proteinleri, Robo reseptörlerini bağlar ve itici akson rehberliğinde evrimsel olarak korunmuş bir role sahiptir. Hücre 1999;96:795–806.

[18] Piper M, Georgas K, Yamada T, Little M. Gelişmekte olan fare böbreğinde omurgalı Slit gen ailesinin ve bunların varsayılan reseptörleri olan Robo genlerinin ifadesi. Mech Dev 2000;94:213–7.

[19] Guo Q, Wang Y, Tripathi P, Manda KR, Mukherjee M, Chaklader M, et al. Adam10, böbrekteki ana hücreler ve ara hücreler arasındaki seçime aracılık eder. J Am Soc Nephrol 2015;26:149–59.

[20] Boyle SC, Liu Z, Kopan R. Böbrek gelişimi sırasında bir stromal mezenşim öncüsünden mezangiyal hücrelerin oluşumu için çentik sinyali gereklidir. Geliştirme 2014;141:346–54.

[21] Cheng HT, Kopan R. Gelişmekte olan fare böbreği içindeki podosit ve proksimal tübüllerin spesifikasyonunda Notch sinyalinin rolü. Kidney Int 2005;68:1951–2.

[22] Alabi RO, Glomski K, Haxaire C, Weskamp G, Monette S, Blobel CP. Notch1 ve Notch4 aracılığıyla ADAM10-bağımlı sinyal iletimi, organa özgü damar yataklarının gelişimini kontrol eder. Circ Res 2016;119:519–31.

[23] Farber G, Hurtado R, Loh S, Monette S, Mtui J, Kopan R, et al. Glomerüler endotel hücre olgunlaşması, Notch sinyalinin ana düzenleyicisi olan ADAM10'a bağlıdır. Anjiyogenez 2018;21:335–47.

[24] Gutwein P, Schramme A, Abdel-Bakky MS, Doberstein K, Hauser IA, Ludwig A, et al. ADAM10, insan podositlerinde eksprese edilir ve glomerüler böbrek hastalığı olan hastaların idrar veziküllerinde bulunur. J Biomed Sci 2010;17:3.

[25] Capone C, Dabertrand F, Baron-Menguy C, Chalaris A, Ghezali L, Domenga-Denier V, et al. Yapısal olarak serebral hemodinamiğin düzenlenmesiyle ilgilenen TIMP3-hassas yolağına ilişkin mekanik içgörüler. Elife 2016;5.

[26] Sakurai H, Tsukamoto T, Kjelsberg CA, Cantley LG, Nigam SK. EGF reseptör ligandları, embriyonik böbrekler tarafından salgılanan in vitro dallanan morfojenlerin büyük bir kısmıdır. Am J Physiol 1997;273 F463-F72.

[27] Rogers SA, Ryan G, Hammerman MR. İn vitro renal organogenez için metanefrik dönüştürücü büyüme faktörü alfa gereklidir. Am J Physiol 1992;262 K533-F9.

[28] Carev D, Saraga M, Saraga-Babic M. Erken insan böbrek gelişiminde ara filamentler, EGF ve TGF-alfanın ifadesi. J Mol Histol 2008;39:227–35.

[29] Takemura T, Hino S, Kuwajima H, Yanagida H, Okada M, Nagata M, et al. Heparin bağlayıcı epidermal büyüme faktörü benzeri büyüme faktörü ile in vitro olarak toplama kanalı morfojenezinin uyarılması. Am Soc Nephrol 2001;12:964–72.

[30] Niranjan T, Bielesz B, Gruenwald A, Ponda MP, Kopp JB, Thomas DB, et al. Podositlerdeki Notch yolu, glomerüler hastalığın gelişiminde rol oynar. Nat Med 2008;14:290–8.

[31] Morgado-Pascual JL, Rayego-Mateos S, Valdivielso JM, Ortiz A, Egido J, Ruiz Ortega M. Paricalcitol, kültürlenmiş tübüler epitel hücrelerinde epidermal büyüme faktörü reseptör yolunu modüle ederek aldosteronun neden olduğu proinflamatuar faktörleri inhibe eder. Biomed Res Int 2015;2015:783538.

[32] Ford BM, Eid AA, Gooz M, Barnes JL, Gorin YC, Abboud HE. ADAM17, OVE26 farelerinin böbrek korteksinde Nox4 ekspresyonuna ve NADPH oksidaz aktivitesine aracılık eder. Am J Physiol Renal Physiol 2013;305 F323-F32.

[33] Kefaloyianni E, Muthu ML, Kaeppler J, Sun X, Sabbisetti V, Chalaris A, et al. Proksimal tübülde ADAM17 substrat salınımı böbrek fibrozunu tetikler. JCI İçgörüsü 2016;1.

[34] Kefaloyianni E, Keerthi Raja MR, Schumacher J, Muthu ML, Krishnadoss V, Waikar SS, et al. Proksimal tübül kaynaklı amphiregulin, böbrek fibrozunda profil-erotik EGF reseptör sinyallerini yükseltir ve bütünleştirir. J Am Soc Nefrol 2019;30:2370– 83.

[35] Zhuang S, Kinsey GR, Rasbach K, Schnellmann RG. Renal epitel hücrelerinin çoğalmasında heparin bağlayıcı epidermal büyüme faktörü ve Src ailesi kinazları. Am J Physiol Renal Physiol 2008;294 F459-F68.

[36] Göz M, Göz P, Luttrell LM, Raymond JR. 5-HT2A reseptörü, ADAM-17 tümör nekroz faktörü-alfa dönüştürücü enzim (TACE) aktivasyonu ve mezangiyal hücrelerde heparine bağlı epidermal büyüme faktörü benzeri büyüme faktörü (HB-EGF) dökülmesi yoluyla ERK fosforilasyonunu ve proliferasyonunu indükler . J Biol Chem 2006;281:21004–12.

[37] Akool ES, Gauer S, Osman B, Doller A, Schulz S, Geiger H, et al. Siklosporin A ve takrolimus, ROS kaynaklı ve metaloproteinaz bağımlı EGF-reseptör sinyali yoluyla renal Erk1/2 yolunu indükler. Biochem Pharmacol 2012;83:286–95.

[38] Li R, Wang T, Walia K, Gao B, Krepinsky JC. Yüksek glikozda ADAM17 aktivasyonu ile profibrotik yanıtların düzenlenmesi, C-terminalini ve FAK'yi gerektirir. J Hücre Bilimi 2018:131.

[39] Uttarwar L, Peng F, Wu D, Kumar S, Gao B, Ingram AJ, et al. HB-EGF salımı, mezangiyal hücrelerde epidermal büyüme faktörü reseptörünün glikoz kaynaklı aktivasyonuna aracılık eder. Am J Physiol Renal Physiol 2011;300 F921-F31.

[40] Taniguchi K, Xia L, Goldberg HJ, Lee KWK, Shah A, Stavar L, et al. Src kinazın inhibisyonu, mesangial hücrelerde yüksek glukoz kaynaklı EGFR transaktivasyonunu ve kollajen sentezini bloke eder ve farelerde diyabetik nefropatiyi önler. Diyabet 2013;62:3874–86.

[41] Schramme A, Abdel-Bakky MS, K€ ampfer-Kolb N, Pfeilschifter J, Gutwein P. CXCL16'nın rolü ve insan mesangial hücrelerinin proliferasyonu ve göçünde ADAM10 ve ADAM17 metalloproteinazlarını işleme. Biochem Biophys Res Commun 2008;370:311–6.

[42] Martin J, Eynstone LV, Davies M, Williams JD, Steadman R. ADAM 15'in glomerüler mezangiyal hücre göçündeki rolü. J Biol Chem 2002;277:33683–9.

[43] Nagata M. Podosit yaralanması ve sonuçları. Kidney Int 2016;89:1221–30.

[44] Dey M, Baldys A, Sumter DB, Göz P, Luttrell LM, Raymond JR, et al. Bradikinin, ADAM17-bağımlı epidermal büyüme faktörü reseptörü aktivasyonu ve zonula oklüdens-1 yeniden düzenlemesi yoluyla podosit geçirgenliğini azaltır. J Pharmacol Exp Ther 2010;334:775–83.

[45] Gutwein P, Abdel-Bakky MS, Schramme A, Doberstein K, K€ ampfer-Kolb N, Amann K, et al. CXCL16, podositlerde eksprese edilir ve oksitlenmiş düşük yoğunluklu lipoprotein için bir temizleyici reseptör görevi görür. Am J Pathol 2009;174:2061–72.

[46] Chen Y, Wang Z, Li Q, Yu L, Zhu Y, Wang J ve ark. oxLDL, CXCL16, ADAM10 ve ACTN4'ü düzenleyerek podosit göçünü destekler. Mol Med Temsilcisi 2020;22:1976–84.

[47] Niranjan T, Murea M, Susztak K. Podositlerde Notch aktivasyonunun patojenik rolü. Nephron Exp Nephrol 2009;111 e73-e9.

[48] ​​Chueh TI, Zheng CM, Hou YC, Lu KC. COVID'de akut böbrek hasarına dair yeni kanıt-19. J Clin Med 2020;9.

[49] Kato T, Hagiyama M, Ito A. Renal ADAM10 ve 17: Bunların fizyolojik ve tıbbi anlamları. Front Cell Dev Biol 2018;6:153.

[50] Waheed F, Dan Q, Amoozadeh Y, Zhang Y, Tanimura S, Speight P, et al. Tübüler epitel hücrelerinde Rac, ADAM17/TACE ve RhoA'nın TNF-a ile indüklenen sıralı aktivasyonunda değişim faktörü GEF-H1'in merkezi rolü. Mol Biol Hücre 2013;24:1068– 82.

[51] Schumacher N, Rose-John S. ADAM17 aktivitesi ve iltihaplanma ve kanserde IL-6 trans-sinyali. Yengeçler (Basel) 2019:11.

[52] Braun GS, Nagayama Y, Maruta Y, Heymann F, van Roeyen CR, Klinkhammer BM, et al. IL-6 trans-sinyali murin hilal şeklindeki GN'yi yönlendirir. J Am Soc Nephrol 2016;27:132–42.

[53] Luig M, Kluger MA, Goerke B, Meyer M, Nosko A, Yan I, et al. Enflamasyonun neden olduğu IL-6, makrofajlar üzerinde doğal bir fren işlevi görür ve GN'yi sınırlar. J Am Soc Nephrol 2015;26:1597–607.

[54] Tsantikos E, Maxwell MJ, Putoczki T, Ernst M, Rose-John S, Tarlinton DM, et al. İnterlökin-6 trans-sinyali, lupus eğilimli farelerde enflamasyonu ve renal patolojiyi şiddetlendirir. Arthritis Rheum 2013;65:2691–702.

[55] Gandhi R, Yi J, Ha J, Shi H, Ismail O, Nathoo S, et al. Hızlandırılmış reseptör atılması, böbrek hasarı molekülü -1 (KIM-1) aracılı eferositozu inhibe eder. Am J Physiol Renal Physiol 2014;307 F205-F21.

[56] Herzog C, Haun RS, Ludwig A, Shah SV, Kaushal GP. ADAM10, zarla ilişkili meprin A'nın salınmasından sorumlu ana şeddazdır. J Biol Chem 2014;289:13308–22. [57] Sriranganathan S, Tutunea-Fatan E, Abbasi A, Gunaratnam L. Murin böbrek hasarı molekülü -1 proteolitik bölünme bölgesinin haritalanması ve fonksiyonel karakterizasyonu. Mol Cell Biochem 2021;476:1093–108.

[58] Palau V, Riera M, Duran X, Valdivielso JM, Betriu A, Fernandez E, et al. Dolaşımdaki ADAM'ler, kronik böbrek hastalığı olan hastalarda renal ve kardiyovasküler sonuçlarla ilişkilidir. Nephrol Dial Transpl 2020;35:130–8.

[59] Hou L, Du Y, Zhao C, Wu Y. PAX2, renal tübüler epitel hücrelerinde ADAM10 ekspresyonunu indükleyebilir ve epitelyal-mezenkimal geçişe katkıda bulunabilir. Uluslararası Urol Nefrol 2018;50:1729–41.

[60] Li B, Zhu C, Dong L, Qin J, Xiang W, Davidson AJ, et al. ADAM10, Notch sinyali yoluyla ektopik proksimal tübül gelişimine ve renal fibrozise aracılık eder. J Pathol 2020;252:274–89. [61] Wang J, Nie W, Xie X, Bai M, Ma Y, Jin L, et al. MicroRNA-874-3p/ADAM (Disintegrin and Metalloprotease) 19, akut böbrek hasarından sonra makrofaj aktivasyonuna ve renal fibrozise aracılık eder. Hipertansiyon 2021;77:1613–26.

[62] Arcidiacono MV, Yang J, Fernandez E, Dusso A. C/EBPb indüksiyonu, böbrek hastalığında ADAM17 ekspresyonunun D vitamini inhibisyonuna ve paratiroid hiperplazisine katkıda bulunur. Nefroloji, diyaliz, transplantasyon: Avrupa Diyaliz ve Nakil Derneği - Avrupa Renal Birliği'nin resmi yayını. 2015; 30: 423-33.

[63] Dusso A, Arcidiacono MV, Yang J, Tokumoto M. TACE'nin D vitamini inhibisyonu ve renal osteodistrofi ve kardiyovasküler mortalitenin önlenmesi. J Steroid Biochem Mol Biol 2010;121:193–8.

[64] Morange PE, Tregouet DA, Godefroy T, Saut N, Bickel C, Rupprecht HJ, et al. Tümör nekroz faktörü-alfa (TNF) ve TNF-alfa dönüştürücü enzim (TACE/ADAM17) genlerinin kardiyovasküler mortalite ile ilgili polimorfizmleri: AtheroGene çalışması. J Mol Med 2008;86:1153–61.

[65] Perna AF, Pizza A, Di Nunzio A, Bellantone R, Raffaelli M, Cicchella T, et al. ADAM17, Kronik Böbrek Hastalığı-Mineral ve Kemik Bozukluğunun Patogenezinde Yeni Bir Oyuncu. J Ren Nutr 2017;27:453–7.

[66] Provenzano M, Andreucci M, Garofalo C, Faga T, Michael A, Ielapi N, et al. Matriks metalloproteinazların kronik böbrek hastalığı ve periferik vasküler hastalık ile ilişkisi: tünelin sonunda bir ışık mı? Biyomoleküller 2020:10.

[67] Andreucci M, Provenzano M, Faga T, Michael A, Patella G, Mastroroberto P, et al. Aort anevrizmaları, kronik böbrek hastalığı ve metalloproteinazlar. Biyomoleküller 2021:11.

[68] Lattenist L, Ochodnicky P, Ahdi M, Claessen N, Leemans JC, Satchell SC, et al. Diyabetik nefropati sırasında renal endotelyal protein C reseptör ekspresyonu ve dökülmesi. J Tromb Haemost 2016;14:1171–82.

[69] Melenhorst WBWH, van den Heuvel MC, Timmer A, Huitema S, Bulthuis M, Timens W, et al. İnsan nefrogenezinde ve böbrek hastalığında ADAM19 ekspresyonu: klinik ve yapısal bozulma ile ilişkiler. Böbrek Int 2006;70:1269– 78.

[70] Lee ACH, Lam JKY, Shiu SWM, Wong Y, Betteridge DJ, Tan KCB. Gelişmiş glikasyon son ürünleri için çözünür reseptörlerin serum seviyesi, Tip 1 diyabette bir disintegrin ve metalloproteinaz 10 ile ilişkilidir. PLoS Bir 2015;10:e0137330.

[71] Gutta S, Grobe N, Kumbaji M, Osman H, Saklayan M, Li G, et al. Tip 2 diyabetli hastalarda artmış idrar anjiyotensin dönüştürücü enzim 2 ve neprilisin. Am J Physiol Renal Physiol 2018;315 F263-F74.

[72] Palau V, Nugraha B, Benito D, Pascual J, Emmert MY, Hoerstrup SP, et al. Hem spesifik endoteliyal hem de proksimal tübüler adam17 delesyonu, diyabetik nefropatiye karşı koruma sağlar. Uluslararası J Mol Sci 2021:22.

[73] Chodavarapu H, Grobe N, Somineni HK, Salem ESB, Madhu M, Elased KM. Tip 2 diyabetik db/db farelerinin rosiglitazon tedavisi, üriner albümin ve anjiyotensin dönüştürücü enzim 2 atılımını azaltır. PLoS Bir 2013;8:e62833.

[74] Somineni HK, Boivin GP, ​​Elased KM. Günlük egzersiz eğitimi, db/db diyabetik farelerde albüminüriye ve anjiyotensin dönüştürücü enzim 2 dökülmesine karşı koruma sağlar. J Endocrinol 2014;221:235–51.

[75] Liu S, Ye L, Tao J, Ge C, Huang L, Yu J. Abelmoschus manihot'un toplam flflavonları, sıçanlarda iRhom2/TACE sinyal yolu aktivitesini inhibe ederek diyabetik nefropatiyi iyileştirir. Eczacı Biol 2017;56.

[76] Fiorentino L, Cavalera M, Menini S, Marchetti V, Mavilio M, Fabrizi M, et al. TIMP3 kaybı, FoxO1/STAT1 etkileşimi yoluyla diyabetik nefropatinin temelini oluşturur. EMBO Mol Med 2013;5:441–55.

[77] Casagrande V, Giuliani G, Menini S, Pugliese G, Federici M, Menghini R. Renal TIMP3 düzeylerinin genetik ve farmakolojik yaklaşımla restorasyonu, deneysel diyabetik nefropatiyi önler. Clin Transl Med 2021;11:e305.

[78] Beck Gooz M, Maldonado EN, Dang Y, Amria MY, Higashiyama S, Abboud HE, et al. ADAM17, polikistik böbrek hastalığında ERK aktivasyonu ve artan glikoliz yoluyla kanal böbrek epitel hücrelerinin toplanmasını teşvik eder. Am J Physiol Renal Physiol 2014;307 F551-F9.

[79] Xu JX, Lu TS, Li S, Wu Y, Ding L, Denker BM, et al. Polisistin-1 ve Ga12, böbrek epitel hücrelerinde E-kadherinin bölünmesini düzenler. Physiol Genomics 2015;47:24–32.

[80] Wang J, Li Z, Al-Lamki R, Wang J, Zuo N, Bradley JR, et al. Böbrek nakli reddinde tümör nekroz faktörü-a dönüştürücü enzimin rolü. Am J Nephrol 2010;32:362–8.

[81] Berthier CC, Lods N, Joosten SA, van Kooten C, Leppert D, Lindberg RLP, et al. Deneysel kronik renal allogreft reddinde metzinsinlerin farklı düzenlenmesi: potansiyel belirteçler ve yeni terapötik hedefler. Böbrek Int 2006;69:358– 68.

[82] Melenhorst WBWH, van den Heuvel MC, Stegeman CA, van der Leij J, Huitema S, van den Berg A, et al. ADAM19'un kronik allogreft nefropatisinde yukarı regülasyonu. Am J Transpl 2006;6:1673–81.

[83] Raeeszadeh-Sarmazdeh M, Do LD, Hritz BG. Metalloproteinazlar ve inhibitörleri: yeni terapötiklerin geliştirilmesi için potansiyel. Hücreler 2020;9.

[84] Hoettecke N, Ludwig A, Foro S, Schmidt B. ADAM10 inhibitörü GI254023X'in geliştirilmiş sentezi. Neurodegener Dis 2010;7:232–8.

Daha fazlasını isteyin: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501