Yaşlanma ve Alzheimer Hastalığında Yetişkin Hipokampal Nörogenezi Bölüm 1
Apr 25, 2023
Soyut
Alzheimer hastalığı (AD) ile ilişkili bilişsel eksiklikler, etkilenen milyonlarca kişinin günlük hayatını ciddi şekilde etkiler. AD hastalarında ilerleyici hafıza bozukluğu, hipokampusun dejenerasyonu ile ilişkilidir. Öğrenme ve hafıza işlevleri için kritik bir bölge olan hipokampusun dentat girus, memelilerde yetişkin nörogenezinin bir bölgesidir. İnsanlardaki son kanıtlar, hipokampal nörogenezin muhtemelen yaşam boyunca devam ettiğini, ancak yaşla birlikte azaldığını ve AD'de çarpıcı bir şekilde bozulduğunu gösteriyor. Nörogenezin sağlıklı yetişkinlerde öğrenmeyi ve hafızayı nasıl desteklediğine dair anlayışımız yeni ortaya çıkmaya başlıyor. Azalan nörojenezin yaşlanma ve AD'deki bilişsel gerilemeye ne ölçüde katkıda bulunduğu tam olarak anlaşılamamıştır. Bununla birlikte, AD ve diğer nörodejeneratif hastalıkların kemirgen modellerinde yapılan çalışmalar, nörogenezi hedeflemenin AD'deki bilişsel işlev bozukluğunu iyileştirebileceği olasılığını artırmaktadır. Burada, yetişkin nörojenezinin yaşlanma ve AD bağlamında nasıl etkilendiğini anlamadaki son gelişmeleri gözden geçiriyoruz.
anahtar kelimeler
Alzheimer hastalığı; Yetişkin Hipokampal Nörogenez; Sağlıklı Yaşlanmada Nörogenez; AD ve Nörojenik Niş;Cistanche'ın etkileri.
Satın almak için buraya tıklayınCistanche hapları
giriiş
Alzheimer hastalığı (AD), dünya çapında milyonlarca insanı etkileyen, zayıflatıcı, durmaksızın ilerleyen nörodejeneratif bir hastalıktır. AD'den muzdarip bireyler, günlük yaşamı ciddi şekilde etkileyen hafıza bozuklukları geliştirir. Entorhinal korteks ve hipokampus AD etiyolojisinde anahtar rol oynamaktadır (Braak ve Braak 1991; Thompson ve ark. 2003). Histolojik ve görüntüleme çalışmaları, AD'de erken dönemde entorhinal korteksin etkilendiğini (Go´mez-Isla ve diğerleri, 1996), ardından hipokampus ve serebral kortekse yayıldığını göstermektedir (Braak ve diğerleri, 2006). Dejenerasyona ek olarak AD, amiloid öncü proteinin (APP) bir bölünme ürünü olan amiloid betadan (Ab) oluşan hücre dışı plaklar ve hiperfosforile tau içeren hücre içi yumaklar dahil olmak üzere patolojik yapıların oluşumu ile karakterize edilir. Hipokampusta plakların ve düğümlerin varlığı, bilişsel gerileme ile güçlü bir şekilde ilişkilidir (Naslund ve diğerleri, 2000). Bununla birlikte, hipokampusun ek özellikleri muhtemelen AD'deki bilişsel gerilemeyi anlamak ve yeni tedaviler geliştirmek için önemli olacaktır. Yetişkin memeli beyninin çoğu bölgesinin aksine, hipokampus, nörogenez olarak adlandırılan bir süreç olan yeni nöronlar üretebilen nöral kök hücreleri (NSC'ler) barındırır. Yine de, AD'de ve hatta sağlıklı yaşlanmada hipokampal nörogenezin nasıl bozulduğuna dair anlayışımız daha yeni ortaya çıkmaya başlıyor. Burada, yetişkin hipokampal nörogenezin yaşlanma ve AD bağlamında nasıl etkilendiğini anlamadaki son gelişmeleri gözden geçiriyoruz.
Yetişkin Hipokampal Nörogenez
Kemirgenlerde ve insan olmayan primatlarda yetişkin nörogenezi, insanlarda yaşam boyu nörogenezin ne ölçüde meydana geldiğini ortaya koyan birkaç çalışma ile on yıllardır (Altman ve Das, 1965; Gould ve diğerleri, 1999) derinlemesine araştırılmıştır (Boldrini ve diğerleri, 2018; Eriksson ve diğerleri, 1998; Ernst ve diğerleri, 2014; Johansson ve diğerleri, 1999a, 1999b; Knoth ve diğerleri, 2010; Moreno-Jimenez ve diğerleri, 2019; Spalding ve diğerleri, 2013; Tobin ve diğerleri al., 2019). Subgranüler bölgedeki (SGZ) hipokampal NSC'ler, öncelikle dentat girusun (DG) büyük kısmını oluşturan uyarıcı nöronlar olan dentat granül nöronları üretir (Şekil 1). İşlevsel olarak DG, entorhinal korteksten girdi alır, trisinaptik devre aracılığıyla CA3 ve CA1'e bilgi gönderir, böylece öğrenme ve hafızada kritik bir rol oynar. Burada, kemirgen DG'sindeki yetişkin nörojenezinin dinamiklerini ve insanlarda bu alanda nörojenezin kanıtlarını tartışıyoruz.
Kemirgenlerde Yetişkin Nörojenezi
Yetişkin hipokampal nörojenez hakkındaki bilgilerimizin çoğu, kemirgenlerde yapılan çalışmalardan gelmektedir. Timidin-H3 kullanan sıçanlarda yapılan erken deneyler, yetişkin DG'de yeni granül nöronların oluşumunu tanımladı (Altman ve Das, 1965; Cameron ve diğerleri, 1993). Daha sonraki çalışmalar, timidin analoğu birleşimini olgun nöronların (NeuN) bir belirteci ile birleştirdi ve ayrıca NSC'lerin DG'nin SGZ'sinde olgun granül nöronlara bölündüğünü ve farklılaşabileceğini doğruladı (Kuhn ve diğerleri, 1996). Benzer metodolojileri kullanan diğerleri, lateral ventriküllerin subventriküler bölgesinde (SVZ) yaşam boyu nörogenezin kanıtlarını buldular (Luskin, 1993). Sürekli yeni nöron oluşumunu bloke etmek bilişsel performansı bozar, bu da yetişkin nörogenezinin hipokampal devrenin kritik bir bileşeni olduğunu gösterir (Imayoshi ve diğerleri, 2008). Birkaç çalışma bu görüşü daha da desteklemektedir ve yetişkin hipokampal nörojenezinin, duygusal düzenlemenin yanı sıra öğrenme ve hafızada önemli olan nöronları ürettiğini göstermektedir (Sahay ve diğerleri, 2011; Shors ve diğerleri, 2001). Özellikle, yetişkin nörojenezi çevresel ve davranışsal ipuçları tarafından düzenlenir. Egzersiz ve çevresel zenginleştirmenin (EE) sağlıklı kemirgenlerde nörojenezi ve bilişsel performansı arttırdığı iyi bilinmektedir. Ek olarak, hipokampal bağımlı öğrenme ve hafıza görevleri üzerine eğitim, DG'deki yeni granül hücrelerin hayatta kalmasında belirgin bir artış sağlar (Aimone ve diğerleri, 2006; van Praag ve diğerleri, 2005). Buna karşılık, stres, yaşlanma ve nörodejenerasyon, yetişkin nörogenezinin güçlü negatif düzenleyicileridir (Gould ve Tanapat, 1999; Kuhn ve diğerleri, 1996).
Yetişkin beynindeki NSC'lerin çoğu hareketsiz bir durumdadır ve aktif olarak çoğalmamaktadır. Durağan NSC'ler aktive olabilir ve ya sessizliğe geri dönen (kendi kendini yenileme) ya da nöronlara veya gliaya farklılaşan yavru hücreler oluşturmak için bölünebilir (Codega ve diğerleri, 2014). Farelerde nörogenez süreci yaklaşık 7 hafta boyunca gerçekleşir ve dört aşamaya ayrılabilir: (1) öncü hücre aktivasyonu, (2) erken hayatta kalma, (3) erken postmitotik olgunlaşma ve (4) geç olgunlaşma (Ambrogini ve ark. diğerleri, 2004; Kempermann ve diğerleri, 2015) (Şekil 1). Öncü faz sırasında, astrosit benzeri sakin NSC'ler aktive olur ve yeni NSC'ler oluşturmak için simetrik olarak veya bir progenitör ve bir NSC oluşturmak için asimetrik olarak bölünür (Bond ve diğerleri, 2015). NSC'ler kendi kendini yenileyebilirken, progenitör hücreler sınırlı proliferatif kapasiteye sahiptir ve nöronlara veya gliaya farklılaşabilir. Yeni üretilen nöroblastlar, nöronal kaderi olan progenitörler, GABAerjik girdi alır ve olgunlaşmamış nöronlara dönüşür (Tozuka ve diğerleri, 2005). Erken hayatta kalma aşamasında, hücrelerin yüzde 50'ye kadarı apoptoz yoluyla yok edilir ve yeni üretilen nöronların sayısı azalır (Dayer ve diğerleri, 2003). 2 haftadan fazla hayatta kalan yeni nöronlar, granül hücre katmanına (GCL) göç eder, aksonları ve dendritleri geliştirmeye başlar ve sonunda hipokampal ağa entegre olur (Kempermann ve diğerleri, 2003). Erken postmitotik olgunlaşma aşaması, büyük ölçüde GABAerjik girdiler (Piatti ve diğerleri, 2011) gibi ağ etkinliği tarafından yönetilen akson uzaması, dendritik omurga oluşumu ve sinaps oluşumunu (Sun ve diğerleri, 2013) içerir. Son olarak, geç olgunlaşma fazı, kalretinin ifadesinden kalpdin ifadesine geçiş ve eski granül hücrelerinin elektrofizyolojik imzalarının gelişimi ile karakterize edilir (Ambrogini ve diğerleri, 2004; Brandt ve diğerleri, 2003). Bu süre zarfında, yeni nöronlar glutamaterjik sinapslar oluşturur ve yeni doğan nöronlara kıyasla uzun vadeli güçlenme için azaltılmış bir eşik ile kritik bir döneme girer. Bu değişiklikler, hücresel hayatta kalma, aracılık eden sinaptik plastisite ve hafıza kodlaması için önemlidir (Aimone ve diğerleri, 2006; Schmidt-Hieber ve diğerleri, 2004).
Nörojenez süreci, karakteristik hücre dışı matris bileşenlerini, farklı damar yapılarını ve bir dizi salgılanan faktörü içeren özel bir niş içinde gerçekleşir. Niş mimarisinin ve bunun nörogenez üzerindeki etkisinin tam bir açıklaması bu incelemenin kapsamı dışında olsa da (bkz. Bond ve diğerleri, 2015), niş, sağlıklı nörogenezi desteklemek için kritik öneme sahiptir. Nörojenik nişteki bozulmalar, öğrenme ve hafıza bozukluklarına yol açabilirken, yaşlı nişin gençleşmesi bilişi kurtarabilir (Navarro Negredo ve diğerleri, 2020).
Cistanche takviyeleri
Yetişkin İnsan Beyninde Nörogenez
Yetişkin insan beyninde proliferasyonu ve nörojenezi değerlendirmek için üç bağımsız yöntem kullanılmıştır: bromodeoksiüridin (BrdU) birleşimi, olgunlaşmamış nöronlar için belirteçlerle immünohistokimya ve radyoaktif karbon -14 DNA ölçümleri (Boldrini ve diğerleri, 2018; Eriksson ve diğerleri) diğerleri, 1998; Ernst ve diğerleri, 2014; Knoth ve diğerleri, 2010; Moreno-Jimenez ve diğerleri, 2019; Sorrells ve diğerleri, 2018; Spalding ve diğerleri, 2013). İnsanlarda yetişkin nörogenezinin ilk kanıtı, Eriksson ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmadan geldi. (1998), beyindeki çoğalan hücreleri tanımlamak için timidin analoğu BrdU'nun dahil edilmesinin kullanıldığı. Nöronal belirteçleri birlikte ifade eden BrdU-pozitif hücreler, hem DG'nin GCL'sinde hem de SVZ'de gözlendi. Bu ilk rapordan bu yana, birkaç çalışma insanlarda yetişkin nörogenezini bildirmiştir (Boldrini ve diğerleri, 2018; Ernst ve diğerleri, 2014; Johansson ve diğerleri, 1999a, 1999b; Knoth ve diğerleri, 2010; Moreno-Jimenez ve diğerleri. , 2019; Spalding ve diğerleri, 2013). Tarihsel olarak, insanlarda yeni nöron oluşumunun mutlak seviyesini ölçmek zor olmuştur ve doğum sonrası nörojenezin büyüklüğü konusunda bazı tartışmalar olmuştur. Karbon-14 birleştirme verilerinden elde edilen bir tahmin, bu bölgede tahmini yıllık yüzde 1,75'lik bir devir hızıyla sürekli yetişkin hipokampal nörojenezin meydana geldiğini göstermektedir (Spalding ve diğerleri, 2013).
Bununla birlikte, bazı çalışmaların insanlarda post-gelişimsel olarak önemli bir yeni nöron nesli tespit etmekte başarısız olduğu belirtilmelidir (Cipriani ve diğerleri, 2018; Sanai ve diğerleri, 2011; Sorrells ve diğerleri, 2018). Ek faktörler rol oynayabilse de, yetişkin beynindeki yeni nöronların saptanamaması, farklı doku sabitleme yöntemleri ve otopsi örneklerinin uzun süreli saklama koşullarındaki tutarsızlıklardan kaynaklanıyor olabilir. Yakın zamanda yapılan bir çalışma, olgunlaşmamış nöron belirteci DCX'in tespiti için özellikle önemli olabilecek bu temel teknik sorunları ele aldı (Flor-Garcia ve diğerleri, 2020). Bu çalışma, tek hücreli genomik gibi yenilikçi teknolojilerin geliştirilmesindeki son gelişmelerle birlikte, sağlıklı ve hasta bireylerde yetişkin nörojenezinin ne ölçüde meydana geldiğini kesin olarak belirlemek için gelecekteki çalışmaların yolunu açıyor.
Sağlıklı Yaşlanmada Nörojenez
Memelilerde fizyolojik yaşlanmada yetişkin nörojenezinin azaldığı iyi belgelenmiştir. Kemirgenlerde nörojenez, hem SVZ hem de DG nişlerinde yaşla birlikte önemli ölçüde azalır ve 20-24 ay arasında ciddi bir proliferasyon kaybı olur (Enwere ve diğerleri, 2004; Kempermann ve diğerleri, 1998). Sıçanlarda BrdU dahil edilmesini kullanan ilk araştırmalar, yaşlı hipokampüste progenitör proliferasyonunun yetişkin seviyelerinin yüzde 10'u kadar düşük bir oranda azaldığını ve bunun sonucunda yeni granül hücrelerinin azalmasına neden olduğunu bildirdi. Aktif olarak bölünen durumdaki daha az NSC ile, aktif olmayan NSC'lere bisiklet sürmenin nispi oranının yaşlanma boyunca değiştiği gözlemlenmiştir (Dı´az-Moreno ve diğerleri, 2018; Kalamakis ve diğerleri, 2019). Ayrıca, genel NSC havuzunun tükenmesi muhtemeldir ve simetrik hücre bölünmesinin asimetrik hücre bölünmesine oranı çarpık hale gelir (Encinas ve diğerleri, 2011; Moore ve diğerleri, 2015). Daha ileri çalışmalar, farede 6 aylıkken nörogenezde bir azalma olduğunu doğruladı, bu da bilişsel ve duyusal işlevlerde bir düşüşle ilişkilidir (Imayoshi ve diğerleri, 2008; Kempermann ve diğerleri, 1997).
Hem içsel hem de çevresel faktörler, yaşlı hayvanlar da dahil olmak üzere memeli nörogenezini etkiler. Örneğin, gönüllü egzersiz yaşa bağlı nörojenez kusurlarını kurtarabilir (van Praag ve diğerleri, 2005). Parabiyoz çalışmaları, yaşlı çevrede sistemik inflamasyonun varlığının nörogenezi engellediğini ortaya çıkardı. Tersine, yaşlı hayvanlar parabiyoz yoluyla daha genç hayvanların sistematik ortamına maruz kaldığında, nörogenez ve bilişsel performans artar (Villeda ve diğerleri, 2014). Ek olarak, yaşam boyu sağlıklı nörojenezi sürdürmek için oldukça entegre bir sinyal ağı gereklidir ve yaşlanma sırasında bu sinyal yollarında meydana gelen değişiklikler, nörogenezdeki düşüşle ilişkilendirilmiştir (örneğin, BMP, Notch, Wnt, EGF ve IGF). Transkripsiyonel, metabolik, proteostaz ve epigenetik değişiklikler dahil olmak üzere yaşa bağlı birkaç içsel hücresel değişiklik, yaşlı hayvanlarda nörogenezi etkiler (derinlemesine bir inceleme için bkz. Audesse ve Webb, 2020). Örneğin, NSC'lerin yaşa bağlı önemli bir özelliği, otofaji-lizozom fonksiyonu, şaperon aktivitesi ve genel toplam işleme dahil olmak üzere protein kalite kontrolünün bozulmasıdır. Tüm bu süreçler, NSC'lerin yaşıyla birlikte değişmektedir (Audesse ve diğerleri, 2019; Leeman ve diğerleri, 2018; Moore ve diğerleri, 2015; Vonk ve diğerleri, 2020).
Cistanche tubulosa
Yaşlanma ve İnsan Nörogenezisi
Kemirgenlere benzer şekilde, insanlarda yaşlanma sırasında hipokampal nörogenezde bir düşüş olduğunu gösteren kanıtlar vardır. Moreno-Jimenez ve ark. (2019), gözlemlenebilir nörolojik hastalığı olmayan 43 ve 87 yaşındaki 13 sağlıklı hastada DCX-pozitif olgunlaşmamış nöronları ölçmüştür. 13 hastanın her birinde DCX-pozitif hücreler tanımlandı ve DG'deki DCX-pozitif hücrelerin yüzdesi yaşla birlikte azaldı. Nöronal farklılaşmanın ilerleyici aşamalarının ek belirteçleri (örn., PROX1, PSANCAM, NEUN ve bIII-tubulin), AD hastalarında DCX-pozitif hücrelerin kusurlu olgunlaşmasını gösterdi. Kalsiyum bağlayıcı proteinler calretinin (erken olgunlaşmamış nöronlar) ve calbindin (geç evre olgunlaşma) gibi bilinen olgunlaşma belirteçlerinin yanı sıra bu belirteçler, yaşlı bireylerde kusurlu nörogenezin dinamiklerini tam olarak incelemek için gelecekteki çalışmalarda faydalı olacaktır. Moreno-Jimenez ve diğerleri 2019). 14 ila 79 yaşları arasındaki 28 insan deneğin hipokampal beyin dokusunu analiz eden ikinci bir çalışma, yaşlı beyinde nörogenezin devam ettiği, ancak genç ve yaşlı hastaların DG'sindeki nöral progenitörlerin ve olgunlaşmamış nöronların sayısının benzer kaldığı sonucuna vardı. Bununla birlikte, yaşlı dokuda genç dokuya kıyasla daha az anjiyogenez, nöroplastisite ve anterior DG'de daha küçük hareketsiz bir havuz vardı (Boldrini ve diğerleri, 2018). Bu nedenle, bu çalışmalarda, yetişkin nörogenezisinin insanlarda yetişkinlik boyunca devam ettiği ve yaşla birlikte azaldığı bildirildi. Bu düşüşten sorumlu mekanizmaların ne ölçüde evrimsel olarak korunduğu belirsizliğini koruyor. İnsanlarda yetişkin nörojenezi çalışması, insan yetişkin NSC'lerine sınırlı erişim nedeniyle zorlu olmaya devam ederken, tek hücreli genomik ve hücresel yeniden programlama gibi yeni teknolojiler, yetişkin nörogenez anlayışımızdaki bu önemli boşluğu doldurmaya yardımcı olacaktır.
AD ve Nörojenik Niş
AD semptomları, ilerleyici hafıza kaybı ve ciddi bilişsel eksiklikleri içerir. AD'li hastalar, entorhinal korteks ve hipokampus dahil olmak üzere önemli bir nöron ve sinaptik bağlantı kaybına uğrarlar (Braak ve diğerleri, 2006). Özellikle entorhinal korteks, yetişkinlikte doğanlar da dahil olmak üzere dentat granül hücreler için ana girdiyi sağlar. Hücre dışı plakların ve hücre içi nörofibriler yumakların varlığı, hastalarda AD'nin temel özellikleri olarak kabul edilir.
İki ana AD sınıfı vardır, nadir ailesel AD (FAD) ve oldukça yaygın sporadik AD (SAD). FAD, APP, presenilin-1 (PS-1) ve PS-2 genlerindeki mutasyonlar ve tipik olarak 50 ila 60 yaşları arasında gelişen patoloji ile ilişkilidir (Scheuner ve ark. , 1996). SAD tipik olarak FAD'den daha geç başlar ve sıklıkla APOE geninin spesifik bir aleli ile ilişkilidir (Corder ve diğerleri, 1993). Önemli olarak, AD'nin her iki sınıfında da hastalar plaklar, düğümler ve zayıflatıcı bilişsel işlev bozukluğu sergiler.
AD'de bulunan plaklar ve yumaklar, sırasıyla hücre dışı Ab agregatları ve nörofibriler, yanlış katlanmış tau proteini içerir. Ab plakları genellikle hastalığın ilerlemesinin erken evrelerinde, bilişsel semptomlar belirginleşmeden önce oluşur (Glenner ve Wong, 1984). Bu bulgu, Ab42 gibi APP parçalanma ürünlerinin AD'nin temel nedeni olduğu ve sonunda sinaptik işlev bozukluğu, gliozis, nöronal kayıp ve tau patolojisine yol açtığı fikri olan "amiloid hipotezini" tetikledi (Hardy, 2009). . APP, N terminalinde beta-sekretaz enzimi tarafından ve C terminali ucunda gama-sekretaz tarafından bölünür. Gama-sekretaz ile bölünme, farklı uzunluklarda Ab proteinleri, Ab40 ve Ab42 üretir (Eckman ve Eckman, 2007). Ab42 seviyeleri AD'de artar ve Ab42'nin çökmesi ve kümeler oluşturması Ab40'tan daha olasıdır (Vassar ve Citron, 2000). Erken başlangıçlı FAD ile ilişkili birçok mutasyon, APP'nin bölünmesini etkiler, böylece AD beyinlerinde üretilen ve mevcut olan Ab40'tan daha fazla Ab42 vardır (Scheuner ve diğerleri, 1996). Kanıtlar, Ab birikiminin AD patolojisinde bir rol oynadığını göstermektedir (Hardy ve Selkoe, 2002); bununla birlikte, amiloid biriktirme ve bölünme süreçlerini hedefleyen terapötik yaklaşımlar, klinik deneylerde hastalığın semptomlarını hafifletmekte başarısız olmuştur (Panza ve diğerleri, 2019). Bu nedenle, Ab birikiminin nedensel olup olmadığı sorusu kalır.
Cistanche faydaları
Daha yakın zamanlarda, AD nedenselliği için amiloid tabanlı bir mekanizmaya alternatif hipotezler önerilmiştir. "Tau hipotezi"ne göre, mikrotübüle bağlı protein tau'nun (MAPT) hiperfosforilasyonu, nörofibriler yumaklar oluşturarak AD'ye neden olur. Tau düğümlerinin birikmesinin, protein taşınması gibi kritik hücresel süreçleri bozduğu ve sonuçta nöronal işlev bozukluğuna ve ölüme yol açtığı düşünülmektedir (Ebneth ve diğerleri, 1998; Simic ve diğerleri, 2016). AD beyinlerinde hem Ab plaklarının hem de tau düğümlerinin mevcut olduğu açık olmasına rağmen, bu iki özelliğin nasıl etkileştiği ve AD patogenezine nasıl katkıda bulunduğu belirsizliğini koruyor. Ayrıca, alandaki son araştırmalar, hastalığa katkıda bulunanlar olarak sürekli iltihaplanma, oksidatif stres ve mikroglial aktiviteyi ima etmektedir (Huang ve diğerleri, 2016; Sudduth ve diğerleri, 2013). Entorhinal kortekste retrograd dejenerasyona neden olabilen hipokampal nişteki (örn. palmitik asit, metaller) amiloid peptidleri ve makromoleküller arasındaki etkileşimlerin neden olduğu dejenerasyon dahil olmak üzere diğer katkıda bulunan mekanizmalar ortaya çıkmaya devam ediyor (Young, 2020). Bu hipotezleri ve bunların hastalık ilerlemesi üzerindeki uzun vadeli etkilerini tam olarak araştırmak için gelecekteki çalışmalar gereklidir.
Kelsey R. Babcock,1 John S. Page,2,3 Justin R. Fallon,3,4,5 ve Ashley E. Webb4,5,6,7,
1. Nörobilim Yüksek Lisans Programı, Brown Üniversitesi, Providence, RI 02912, ABD
2. Brown Üniversitesi Warren Alpert Tıp Fakültesi, Providence, RI 02912, ABD
3. Nörobilim Bölümü, Brown Üniversitesi, Providence, RI 02912, ABD
4. Carney Beyin Bilimi Enstitüsü, Brown Üniversitesi, Providence, RI 02912, ABD
5. Translasyonel Nörobilim Merkezi, Brown Üniversitesi, Providence, RI 02912, ABD
6. Moleküler Biyoloji, Hücre Biyolojisi ve Biyokimya Bölümü, Brown Üniversitesi, Providence, RI 02912, ABD
7. Yaşlanma Biyolojisi Merkezi, Brown Üniversitesi, Providence, RI 02912, ABD
