Tau, Mikroglia'da CGAS-IFN Yolunu Etkinleştirerek Alzheimer Hastalarında Bilişsel Dayanıklılığa Aracılık Ediyor

Geç başlangıçlı bunamanın en yaygın şekli olan Alzheimer hastalığı (AD), amiloid-beta plaklarının ve tau kümelerinin kademeli olarak biriktiği ve sonunda bilişsel gerileme ve diğer semptomların olduğu semptomatik bir döneme girdiği uzun bir asemptomatik döneme sahiptir. Bu dönüşümün mekanizması bilinmemekle birlikte doğuştan gelen bağışıklık tepkisi, kan damarları ve metabolizmadaki değişikliklerle tutarlıdır. Doğuştan gelen bağışıklık genlerindeki tek nükleotid polimorfizmleri, sporadik geç başlangıçlı AD'ye duyarlılıkla ilişkilidir, bu da zayıf doğuştan gelen bağışıklık tepkilerinin bilişsel gerilemeye katkıda bulunduğunu düşündürür.

Alzheimer hastalığı için tubulosa kapsülleri kesmek için tıklayın

Antiviral yanıt yolları AD'de yukarı doğru düzenlenir ve bağışıklık aktivasyonu/bastırılması ve yaşlanmada sinaps budaması ve nörodejeneratif hastalıklar dahil olmak üzere mikroglial hastalık yanıtlarını düzenler. Siklik GMP-AMP sentetaz (cGAS), çift sarmallı DNA'yı (dsDNA) bağlayan ve siklik GMP-AMP'nin (cGAMP) oluşumunu katalize eden ve böylece interferon genlerinin uyarıcısını (STING) aktive eden başlıca bir antiviral DNA sensörüdür. STING, TANK bağlayıcı kinaz 1'i (TBK1) alır ve -1 tipi interferon (IFN-I) ifadesini etkinleştirmek için TBK1 otofosforilasyonunu destekler.

Çalışmalar, cGAS-STING yolunun, Parkinson hastalığı (PD), amyotrofik lateral skleroz (ALS) ve Huntington hastalığı (HD) dahil olmak üzere birçok nörodejeneratif hastalıkta zararlı IFN-I aktivasyonunu yönlendirdiğini göstermiştir. cGAS-STING aktivasyonu, 5xFAD farelerinde amiloid-patolojisini şiddetlendirir. Tau, cGAS-STING yolunu aktive etmesine ve mikroglia'da in vitro NF-κB sinyalini artırmasına rağmen, cGAS aktivasyonunun beyni tau ile ilişkili bilişsel gerilemeye nasıl yatkın hale getirdiği bilinmemektedir.

24 Nisan 2023'te Li Gan'ın Weill Cornell Medicine'deki ekibi (Joe C. Udeochu1, Sadaf Amin ve Yige Huang gibi ortak yazarlar), Nature Neuroscience'da mikroglial cGAS-IFN'nin Tau aktivasyonunun MEF2C aracılı bilişsel esnekliği azalttığı makalesini yayınladı. Bu çalışmada yazarlar, P301S tau patolojisi olan farelerden ve AD hastalarından alınan mikrogliada cGAS-STING-IFN sinyal yolunun aktivasyonunu araştırdılar.

Davranışsal, elektrofizyolojik ve tek çekirdekli (sn) RNA dizileme yaklaşımlarını kullanarak, Cgas yıkımının MEF2C transkripsiyonel ağı tarafından indüklenen sinaptik ve bilişsel eksikliklerle ilişkili etkilere karşı güçlü bir şekilde koruyucu olduğunu gösterdik, MEF2C bilişsel esneklik ile ilişkili bir gendir. AD hastalarının tek hücreli nükleer (sn) RNA dizilimi analizi ayrıca mikrogliada IFN-I geninin ve nöronlarda MEF2C transkripsiyonel ağının düzensizliğini ortaya çıkardı.

Mikrogliada cGAS-STING yolu nasıl aktive edilir? Sitozolik DNA sensörü olarak cGAS, mitokondriyal veya nükleer DNA sızıntısı ile aktive edilebilir. Araştırmacılar, tau'nun fagosite edildikten sonra mitokondri ve lizozomlarda bulunduğunu ve tau liflerinin mtDNA'nın sitoplazmaya salınmasını tetikleyebildiğini buldular. MtDNA'yı tüketerek, tau kaynaklı interferon tepkisi, mtDNA konsantrasyonu ile doza bağlı bir şekilde zayıflatılır.

Araştırmacılar, Morris su labirenti testi aracılığıyla, Cgas'ın devre dışı bırakılmasının, P301S farelerinin uzamsal öğrenme ve hafıza yeteneklerini önemli ölçüde geliştirdiğini buldular. Hipokampal sinaptik plastisitedeki Tau kaynaklı kusurlar, tau patolojisi ile ilişkili hafıza kaybı ile ilişkilidir. Hipokampusta Teta patlama uyarımı (TBS) tarafından indüklenen uzun süreli güçlenmenin (LTP) ölçülmesi, P301S farelerinde Cgas geninin devre dışı bırakılmasıyla kurtarılan geç LTP eksikliğini ortaya çıkardı. Araştırmacılar, hipokampusun CA1 bölgesindeki uyarıcı postsinaptik terminallerin bir belirteci olan PSD-95'yi daha fazla ölçerek, Cgas geninin yıkılmasının CA1 piramidal nöronlarda tau patolojisinin neden olduğu PSD-95 azalmasını iyileştirdiğini buldular.

snRNA-seq kullanarak, cGAS inaktivasyonu tarafından sağlanan korumanın, bilişsel esneklik geni MEF2C'nin gelişmiş bir transkripsiyonel ağı ile ilişkili olduğunu bulduk. MEF2C, bir AD risk genidir ve MEF2C lokusu içindeki varyasyon, insan zekasındaki farklılıklarla ilişkilidir. snRNA-seq analizinde MEF2C, Cgas yıkımından sonra diferansiyel gen ekspresyonunda (DEG) en fazla regüle edilen genlerden biriydi. Hem gaz nakavt hem de cGAS farmakolojik inhibitörü TDI-6570, tau fare nöronlarında MEF2C hedef gen ekspresyonunu indükledi, bu da bilişsel koruyucu mekanizmanın altında MEF2C'nin yukarı regüle edildiğini düşündürür.

MEF2C hedef genleri arasında, Cgas yıkımı, hem uyarıcı hem de inhibe edici hipokampal nöronlarda akson rehberliği, dendrit büyümesi, sinaps bakımı, kalsiyum sinyali / homeostazı ve nöronal uyarılabilirlikte yer alan gen ağlarını önemli ölçüde değiştirdi. STING agonisti DMXAA kullanarak, STING-IFN ekseninin aktivasyonunun, interferon-alfa/beta reseptörü 1 (IFNAR1) aracılığıyla nöronlardaki Mef2c ve bunun hedef genlerinin ekspresyonunu aşağı doğru düzenlediğini gösterdik.

Sonuç olarak, bu çalışma, hiperaktif cGAS-IFN antiviral tepkilerini azalmış MEF2C ile ilişkili bilişsel esnekliğe bağlayarak, habis doğuştan gelen bağışıklık tepkilerinin bilişsel düşüşe karşı artan duyarlılığa yol açtığını doğrulamaktadır. Hastalıkta, cGAS aşırı aktivasyonu, mikroglial IFN-I yanıtlarını teşvik eder, nöronal MEF2C transkripsiyonel aktivitesini azaltır ve bilişsel esneklik kaybına yol açar. cGAS yıkımı, mikroglial IFN-I yanıtlarını zayıflatır ve nöronal MEF2C transkripsiyon ağlarını ve tau patolojisiyle ilişkili bilişsel esnekliği geliştirir. cGAS'ın TDI-6570 ile inhibisyonu, MEF2C hedef genlerini güçlendirdi ve sinaptik bütünlük ve hafızayı restore ederek, AD ile ilişkili bunamaya karşı bilişsel dayanıklılığı artırmak için cGAS-MEF2C eksenini hedeflemenin terapötik potansiyelini destekledi.

Cistanche'nin mekanizması nedir?alzheimer hastalığına karşı etki

Cistanche'nin beyin kaynaklı nörotrofik faktörü (BDNF) artırma, oksidatif stresi azaltma ve nöroproteksiyon geliştirme yeteneği sayesinde Alzheimer hastalığı önleyici etkilere sahip olabileceğini öne süren bazı yeni araştırmalar var.

Journal of Ethnopharmacology'de yayınlanan bir çalışma, Cistanche tubulosa özleri ile yapılan tedavinin, öğrenme ve hafıza için gerekli bir beyin bölgesi olan hipokampusta BDNF düzeylerini artırarak Alzheimer hastalığı benzeri semptomlara sahip farelerde hafıza ve bilişsel işlevi iyileştirdiğini buldu. BDNF, nöronların büyümesini, hayatta kalmasını ve farklılaşmasını destekleyen ve Alzheimer hastalığı olan bireylerde azaldığı bilinen bir proteindir.

Diğer çalışmalar, Cistanche'nin serbest radikalleri temizleyerek ve antioksidan savunmayı güçlendirerek beyni oksidatif stresten kaynaklanan hasara karşı koruyabileceğini öne sürdü. Ayrıca inflamasyonu düzenleyerek, apoptozu (programlanmış hücre ölümü) inhibe ederek ve mitokondriyal fonksiyonu artırarak nöroprotektif etkilere sahip olabilir.