Belleğin Yeniden Birleştirilmesi ve Nüksetmesinin Alkole Özgü Transkripsiyonel Dinamikleri Bölüm 4

Arc'a ek olarak, DH ve mPFC'de alkol hafızası alımıyla Egr1'in mRNA seviyelerinin arttığını ancak Bdnf'nin olmadığını bulduk.

Zaman geçtikçe insanlar yavaş yavaş unutkanlığın gizemine dair yeni bir anlayış kazanırlar. Bu süreçte, yeni bir teknoloji olan hafızaya erişim, yavaş yavaş araştırmaların sıcak noktası haline geldi.

Peki alkolle ilgili hafızanın geri getirilmesi ile hafıza performansı arasında bir ilişki var mı? Haydi hemen bir göz atın! Öncelikle şunu açıklığa kavuşturmamız gerekiyor: Alkol hafızasını geri getirme ayrı bir teknoloji değildir. Alkol yoluyla beyin nöronlarını etkileyen bir teknolojidir. Bu süreç beyindeki bazı "uyuyan" anıları aktive edebilir ve bu anıları yenilememize olanak tanır.

İkinci olarak, hafızayı geliştirmenin sadece daha fazla şeyi "hatırlamamıza" izin vermediğini, aynı zamanda anıları farklı şekillerde geri getirme ve yeniden yapılandırma süreci olduğunu da bilmeliyiz. Bu süreç, öğrendiğimiz bilgiyi daha iyi pekiştirmemize ve anlamamıza, böylece hafızamızı geliştirmemize yardımcı olabilir.

Dolayısıyla alkolle ilgili anıların hatırlanması ile bellek performansı arasında bir ilişki olduğu sonucuna varabiliriz. Alkol içtikten sonra eski anıları yeniden çıkarmak için bu teknolojiyi kullandığımızda, bu anıları yeniden pekiştirme sürecinden geçiyoruz, böylece hafızamız bir dereceye kadar gelişiyor.

Elbette alkolle ilgili hafızayı geri getirmenin hafızayı geliştirmek için uzun süreli ve güvenilir bir teknik olmadığını da belirtmeliyiz. Uzun süre mükemmel bir hafızaya sahip olmak istiyorsak, diğer hafıza eğitimi teknikleriyle birlikte günlük çalışma ve yaşam yoluyla hafızamızı sürekli olarak pekiştirmemiz ve geliştirmemiz gerekir.

Bu süreçte öğrenme motivasyonumuzu ve hafıza potansiyelimizi daha iyi harekete geçirmek için iyimser tavrımızı her zaman korumamız gerekiyor. Bu nedenle hafıza eğitimiyle aktif olarak yüzleşelim, aralıksız kendimiz olalım ve hafızayı sürekli geliştirme yolunda cesaretle ilerleyelim! Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir, çünkü Cistanche Deserticola aynı zamanda asetilkolin ve büyüme faktörlerinin seviyelerini arttırmak gibi nörotransmitterlerin dengesini de düzenleyebilir. Bu maddeler hafıza ve öğrenme için çok önemlidir. Ayrıca et, kan akışını iyileştirebilir ve oksijen dağıtımını destekleyebilir, bu da beynin yeterli besin ve enerji almasını sağlayarak beyin canlılığını ve dayanıklılığını artırır.

Kısa süreli hafızayı geliştirmek için hemen tıklayın

Artan Egr1 mRNA ekspresyonu daha önce korku ve uyuşturucu anılarının yeniden pekiştirilmesinde rol oynamıştı[19, 21, 48, 61], bu transkripsiyon faktörünün alkol anılarının yeniden pekiştirilmesinde de rol oynama olasılığını artırıyor.

Bdnf'nin hafızanın yeniden konsolidasyonundaki rolü tartışmalı olmaya devam ederken [19, 49], Bdnf indüksiyonunun hafıza edinimi ve yok etme öğrenimi için çok önemli olduğu bilinmektedir [19, 62]. Bu nedenle, çalışmamızda Bdnf ifadesinde değişiklik olmaması, bellek geri getirme prosedürümüzün, bellek geri getirmeye paralel olarak yok olma öğrenmesini başlatmadığını düşündürebilir.

Ayrıca, yakın zamanda, DH'deki Bdnf mRNA seviyelerinin alkol hafızası alımıyla artmamasına rağmen, büyüme faktörünün ekspresyonunun, geri alımın ardından nüksetmeyi önleyen caydırıcı karşı koşullama geldiğinde arttığını bildirdik [44], bu da Bdnf'nin karmaşık bir rolünü akla getiriyor. alkol hafıza dinamikleri.

Bulgularımız, IEG ifadesindeki artışların alkolle ilgili anıların yeniden pekiştirilmesine özgü olmadığını gösteriyor.

Aslında, ARC ve EGR1 daha önce korku anıları [19, 46, 47, 62], tanıma anıları [21] ve farklı uyuşturucuların kötüye kullanımıyla ilişkili anılar [20, 22, 61] dahil olmak üzere çeşitli anı türlerinin yeniden birleştirilmesinde rol oynamıştı.

Bununla birlikte, alkol arayışının altında yatan bazı mekanizmaların, doğal ödül arayışını kontrol edenlerden farklı olabileceğine dair kanıtlar da artıyor [5, 27, 28, 63]. Ayrıca, farklı ödüllere (ve özellikle farklı ilaçlara) ilişkin anıların farklı şekilde işlendiğine dair kanıtlar vardır [29-32]. RNAseq analizi bulgularımız gerçekten de alkol hafızasının geri getirilmesinin neden olduğu benzersiz transkriptomik imzayı ortaya çıkardı.

Spesifik olarak, DH'de 44 gen ve bunların içinde de 9 genden oluşan farklı bir grup bulduk. PFC, alkol hafızasının geri getirilmesinin ardından önemli değişiklikler gösterdi. Daha fazla veri doğrulamasının ardından, mPFC'deki bir gene (Fkbp5) ve DH'deki üç gene (Adcy8, Scl8a3 ve Neto1) odaklandık ve bunların ekspresyonunun, sükrozla ilişkili anıların alınmasından etkilenmediğini bulduk.

Bu, Arc ve Egr1'den farklı olarak bu 4 spesifik genin muhtemelen ödül anılarının işlenmesinde genel bir rol oynamadığını, ancak alkol anılarının işlenmesinde seçici roller oynayabileceğini gösteriyor.

İlginç bir şekilde, bu dört genin daha önce alkol kullanım bozukluğu, öğrenme ve hafıza ile ilişkili olduğu düşünülüyordu. Böylece Fkbp5, stres nöroendokrin sisteminin düzenleyicisi olan FK506 Bağlayıcı Protein 5'i kodlar [64].

FKBP5 varyantları alkol yoksunluk sendromunun şiddetini düzenler [65] ve insanlarda ağır içicilik eğilimini öngörür [66-68]. Fkbp5'in silinmesinin, farelerde alkol yoksunluğunun şiddetini [65] ve alkol tüketimini [67] artırdığı, buna karşılık proteinin farmakolojik inhibisyonunun orta dereceli alkol tüketimini azalttığı, farelerde CPP'nin eski haline dönmesini azalttığı [69] ve stresli erkek sıçanlarda alkol tüketimini azalttığı gösterilmiştir [70].

Kalsiyum akışına yanıt olarak cAMP oluşumunu katalize eden ve yakın zamanda alkol alımının olası bir düzenleyicisi olarak işaretlenen [28, 71] adenilat siklaz 8'i (AC8) kodlayan Adcy8 mRNA seviyeleri, uzun süreli alkolden uzak duranların kan hücrelerinde azalmıştır [72].

Adcy8'in silinmesinin, farelerde alkol tüketimini azalttığı ve alkolün yatıştırıcı etkilerine duyarlılığı arttırdığı daha önce gösterilmişti [73]. Ek olarak, sıçanlarda kronik alkol maruziyeti, Scl8a3 tarafından kodlanan protein olan çözünen taşıyıcı aile 8'in (sodyum/kalsiyum değiştirici), üye 3'ün (NCX3) beyin ekspresyonunu arttırmıştır [74, 75].

Sıçanlarda alkol tüketimi, NMDA reseptör kompleksinin bir bileşeni olan nöropilin tolloid benzeri 1'i (NRP1) kodlayan Neto1'in[76] beyin sapı ekspresyonunun azalmasıyla da ilişkiliydi [77].

Bu protein, hipokampustaki sinaptik yeniden organizasyon ve iletimde rol oynar [78] ve uzaysal öğrenme ve hafıza için gereklidir [77].

Dolayısıyla bulgularımız, alkolün herhangi bir farmakolojik etkisi olmasa bile yalnızca alkol anılarının hatırlanmasının bu genlerin ifadesini etkilediğini göstermektedir. Bununla birlikte, bunların alkol hafızasının yeniden konsolidasyonu ve nüksetmesindeki spesifik rolleri henüz test edilmeyi beklemektedir.

Mevcut çalışmanın bir sınırlaması, RNA-seq tahlilinin, hafıza alımıyla aktive edilen bireysel hücreler yerine toplu mPFC ve DH dokuları üzerinde gerçekleştirilmiş olmasıdır. Spesifik olarak, son araştırmalar genel olarak anıların [79, 80] ve özellikle alkolle ilgili anıların [32, 81, 82], nöronal aktivasyon belirteçleri yoluyla tanımlanabilen az sayıda nörondan oluşan nöronal toplulukların aktivasyonu yoluyla kodlandığını ileri sürmektedir. örneğin cFOS) [80].

Aslında, sıçan beynindeki mPFC'de ve ek mezolimbik bölgelerde edimsel koşullu alkol ve tatlı ödül anılarının alınmasıyla benzer IEG (cFOS) aktivasyon modelleri bulunmuştur [32, 81]. Bu nedenle, RNA-seq tahlilinin hafıza alımıyla aktive edilen nöronal topluluk üzerinde seçici olarak gerçekleştirilmesinin daha doğru sonuçlar vermiş olması mümkündür.

Özetle, bulgularımız alkol hafızasının geri getirilmesinin iki paralel transkripsiyon programını tetiklediğini göstermektedir. IEG'ler Arc ve Egr1 de dahil olmak üzere öğrenme ve hafızanın ortak moleküler mekanizmaları yoluyla iletilen bir program, genel olarak hafızanın yeniden birleştirilmesiyle ilgilidir.

Alkol hafızasının geri getirilmesiyle başlatılan diğer transkripsiyon programı, özellikle alkolle ilgili davranışları teşvik eden genler tarafından kontrol ediliyor. Alkol anılarına yönelik bu ikili işlem modeli, farklı anılar için belleğin yeniden konsolidasyonunun, bazı bileşenlerin birden fazla anı tarafından paylaşıldığı, diğerlerinin ise her bellek tipine özgü olduğu, benzer çift işlemeli moleküler mekanizmalara sahip olabileceği olasılığını artırıyor.

Bu varsayımsal modelin, bu genlerin manipüle edilmesinin alkol ve sükroz hafızasının yeniden konsolidasyonunu farklı şekilde etkileyip etkilemediğinin test edilmesiyle değerlendirilmesi gerekmektedir. Eğer öyleyse, alkol hafızasının yeniden konsolidasyonunun ötesinde birçok fonksiyon için gerekli olan ana moleküler mekanizmaları bozmak yerine, bağımlılık gibi patojenik hafızalarla ilgili bozuklukları tedavi etmek için ödüle özgü moleküler hedefleri hedeflemenin mümkün olabileceğini öne sürüyor.

MALZEMELER VE YÖNTEMLER

Cihaz, ilaçlar ve reaktifler, oligodeoksinükleotid (ODN) tasarımı ve hazırlığı, westernblot ve qRT-PCR analizleri ve RNA-seq kitaplığı hazırlığı ile ilgili ayrıntılar için Ek Bilgilere bakın.

Hayvanlar

Erkek ve dişi C57BL/JRccHsd fareleri (25-30 g), 3-4/kafeste barındırıldı, Tel-Aviv Üniversitesi Hayvan Tesisinde (İsrail) yetiştirildi ve 12 saat aydınlık-karanlık döngüsünde tutuldu (ışıklar sabah 7'de açık), yiyecek ve su ile adlibitum mevcuttur.

Sakkarozun yer koşullandırılmasını içeren deneylerde, farelerin sakaroz topaklarını toplama motivasyonunu artırmak için gıdaya erişim, eğitim seanslarından önce 6 saat süreyle kısıtlandı. Bu kısa süreli gıda yoksunluğu, gündüzleri 2-6 saatlik açlığın beslenme davranışını etkilemediği [83] ve metabolik belirteçlerde önemli bir değişimi tetiklemediği [84], dolayısıyla gıda kısıtlamasının etkilerini en aza indirdiği bulgularına dayanmaktadır. .

Kilo kaybını kontrol etmek için fareler haftada iki kez tartıldı. Tüm deney protokolleri, Tel Aviv Üniversitesi Kurumsal Hayvan Bakımı ve Kullanımı Komitesi'nin yönergeleri ve NIH yönergeleri (hayvan refahı güvence numarasıA5010-01) tarafından onaylanmış ve bunlara uygun olmuştur. Kullanılan hayvan sayısını en aza indirmek için her türlü çaba gösterildi.

Davranışsal prosedürler

Yer koşullandırma

Alkolle koşullandırılmış yer tercihi (CPP): Tüm fareler, 3 gün boyunca günlük ip salin enjeksiyonlarına alıştırıldı.

Temel test (1. gün): İlk gün, sürgülü kapı geri çekildi ve farelerin 30 dakika boyunca tüm aparatı serbestçe keşfetmesine izin verildi. Alkol yeri koşullandırma (2-9. Günler): Eğitim, temel testten 24 saat sonra tek oturumla başladı Sürgülü kapı kapalı olarak 8 gün boyunca her gün uygulanır. 3, 5, 7 ve 9. günlerde farelere alkol (1.8 g/kg, %20 h/h; ip) verildi ve hemen 5 dakika boyunca eşleştirilmiş bölmede tutuldular.

Bu dozun ve şartlandırma süresinin daha önce alkolün neden olduğu CPP ürettiği gösterilmiştir [42, 85]. Alternatif günlerde (yani 2, 4, 6 ve 8. günlerde), fareler bir salin solüsyonu aldı ve alkol şartlandırma gününde olduğu gibi aynı süre boyunca eşleştirilmemiş bölmede tutuldu.

Eşleştirilmiş bölmeler dengelenmiştir. Yer tercihi testi 1 (10. gün): Yer tercihi testi temel test için tanımlandığı gibiydi ve alkol-CPP'nin indekslenmesine hizmet ediyordu [41]. Tercih, başlangıç ​​testiyle karşılaştırıldığında, yer tercihi testi 1 sırasında alkollü eşli bölmede geçirilen zamanın yüzdesindeki artış olarak tanımlandı.

Hafızanın geri getirilmesi (11. gün): Bu aşamadan önce, fareler farklı deney koşullarına (CPP puanları ve cinsiyete göre eşleştirilmiş) atandı. Bir hafıza geri çağırma seansı sırasında, fareler 3 dakika boyunca alkolle eşleştirilmiş bölmede tutuldu ve ardından ev kafeslerine geri gönderildi. Kontrol fareleri kısaca ele alındı. Yer tercihi testi 2 (12. gün): Fareler, yer tercihi testi 1 ile aynı olan bir yer tercihi testine tabi tutuldu.

Sükroz CPP: Sükroz ön eğitimi (1-6. günler): 1-3. günlerde fareler, ev kafeslerinde 5-6 sakaroz peleti (45 mg, Dustless PrecisionPellets, Bio-Serv, Frenchtown, NJ, ABD) toplamaya alıştırıldı. . 4-6. günlerde fareler, 30-dakikalık seanslar boyunca boş bir Pleksiglas kutudaki 3 pelleti toplamak üzere eğitildi. Sükroz eğitimi sırasında altıdan az pellet toplayan fareler (3 gün boyunca toplam dokuz pelletten) deneyden çıkarıldı (32 fareden 2'si).

Temel test (7. gün): Yedinci günde, CPP odasındaki sürgülü kapı geri çekildi ve farelerin 30 dakika boyunca tüm cihazı keşfetmesine izin verildi. Alkol-CPP prosedüründe açıklandığı gibi tarafsız bir aparat/tarafsız atama yaklaşımı da burada benimsenmiştir. Sükroz yer koşullandırma (8-15. günler): Eğitim, temel testten 24 saat sonra 8 gün boyunca günde bir oturumla başladı, kayan kapı kapalı. 9, 11, 13 ve 15. günlerde fareler eşleştirilmiş bölmeye yerleştirildi ve bir dakika sonra üç sakkaroz topakları yere saçıldı.
Fareler 15 dakika sonra ev kafeslerine geri gönderildi. Alternatif günlerde (yani 8, 10, 12 ve 14. günlerde), fareler hiçbir müdahale olmadan 15 dakika boyunca eşleştirilmemiş bölmeye yerleştirildi.

Eşleştirilmiş bölmeler dengelenmiştir. Yer tercihi testi 1 (16. gün): Yer tercihi testi, temel test için tanımlandığı gibidir ve sükroz-CPP'nin indekslenmesine hizmet etmiştir. Tercih, başlangıç ​​testi ile karşılaştırıldığında, yer tercihi testi 1 sırasında sükroz eşli bölmede harcanan zamanın yüzdesindeki bir artış olarak tanımlandı. Bellek geri kazanımı (17. gün): Sakkaroz hafıza geri alma prosedürü, alkol hafıza geri alma prosedürüyle aynıydı (yukarıya bakın) ).

Oligodeoksinükleotid (ODN) doğrulaması

Ark antisens ODN (AS-ODN) ve şifreli ODN (SCR-ODN) (Sigma-Aldrich, Rehovot, İsrail) tasarımı daha önce açıklanan yönergeleri takip etti [56, 86].

Arc AS-ODN işlevsel doğrulaması. Arc AS-ODN (2 nmol/μl, 0.5 ul, 0.25 ul/dak) bir yarıkürede DH'ye aşılandı ve SCR-ODN (2 nmol/μl, { {9}},5 ul, 0,25 ul/dak) diğer yarıküreye aşılandı (kenarlar dengelendi). İki veya dört saat sonra, tedavi edilen fareler, yeniliğe bağımlı ARC ekspresyonunu indüklemek için 5 dakika boyunca alışılmadık bir bağlamı (CPP bölmesi, yukarıdaki Cihaz açıklamasına bakınız) araştırdı. Farelere bir saat sonra (yani ODN infüzyonundan 3 veya 5 saat sonra) ötenazi uygulandı, beyin dokuları toplandı ve ARC protein seviyeleri Western blotanaliz ile değerlendirildi (Şekil S4).

Cerrahi ve hipokampal mikroinfüzyon Cerrahi ve mikroinfüzyonlar daha önce anlatıldığı gibi gerçekleştirildi[42, 87].

Ameliyat. Stereotaksik ameliyatlar izofluran anestezisi altında yapıldı. Fareler stereotaksik bir çerçeveye (RWD Life Science, Shenzhen, Çin) yerleştirildi ve iki taraflı kılavuz kanül (C235G-2.6, 26G; Plastics One Inc., Roanoke, VA, ABD) DH'ye hedeflendi. aşağıdaki koordinatlar (bregmanın −2 mm posterioru, ±1,3 mm mediolateral, kafatası yüzeyinin −1,45 mm ventral'ı). Kanüller dental akrilik ile sabitlendi. Eşleşen kukla kanüller (Plastics One Inc., Roanoke, VA, ABD) kılavuz kanüllere yerleştirildi ve enjektör bölgesini kapalı ve kalıntılardan uzak tutmak için toz kapları ile dolduruldu. Farelerin alkol-CPP eğitiminden önce 7-10 gün iyileşmelerine izin verildi.

Hipokampal içi infüzyonlar. Aktinomisin D (4 µg/μl, her tarafta 0.5 µl, 0.25 µl/dak, DMSO içinde) [19] veya eşdeğer hacimde bir araç, hafıza alımından hemen sonra DH'ye mikroenjekte edildi . Benzer bir konsantrasyonda aktinomisin D'nin hipokampusa infüzyonunun hafızanın yeniden konsolidasyonunu bozduğu gösterilmiştir [19]. Ark AS-ODN veya kontrol SCR-ODN (2nmol/μl, 0.5 ul/yan, 0.25 ul/dak; PBS içinde), DH 4 saate 2 saat önce mikroenjekte edildi veya Hafıza alımından 4 saat sonra.

Toz kabının ve yapay kanüllerin çıkarılmasından sonra, kılavuzun 0,5 mm ötesine uzanan enjeksiyon kanülü (33 G; Plastics One Inc., Roanoke, VA, ABD) kullanılarak uyanık bir şekilde zaptedilen farelere 2 dakika boyunca mikroinfüzyon uygulandı. kanül ucu. Enjeksiyon kanülleri 2 dakika daha yerinde bırakıldı. İnfüzyondan sonra, kılavuz kanüllere sahte kanüller yerleştirildi, toz kabıyla sabitlendi ve hayvanlar ev kafeslerine geri döndü. Kanül konumları, kresil menekşe ile lekelenmiş paraformaldehitle sabitlenmiş dokunun 30 mikron kalınlığındaki koronal kesitlerinde doğrulandı.

Veri analizi

Place preference was assessed as the percentage of time spent in the alcohol/sucrose-paired compartment, relative to the total test time. Mice that spent >Baseline testi sırasında her iki bölümden birinde geçen sürenin %75'i çalışmanın dışında tutuldu (267'den 9'u). CPP'nin kuruluşu, taban çizgisi ile CPP testi 1 arasındaki CPP puanlarının karşılaştırılması yoluyla doğrulandı ve eşleştirilmiş bir t-testi ile analiz edildi. Belleğin geri getirilmesi için CPP'nin ekspresyonu (yani bellek oluşumu) gerekli olduğundan, CPP göstermeyen farelerden alınan veriler (taban çizgisi ile Test 1 arasında tercihte minimum %5 artış) deneyden çıkarıldı (258'den 48'i).

Hafızanın yeniden konsolidasyonuna müdahaleyi takiben Alkol-CPP, denekler arası Tedavi faktörü (Aktinomisin D veya ODN) ve denekler içi Test faktörü (CPP testi 1, CPP testi 2) ile karma modelli bir ANOVA ile analiz edildi. Önemli etkileşimler Öğrenci-Newman-Keuls post hoc testiyle analiz edildi. Western blotimmünoreaktif ARC proteini seviyelerinin yoğunlukları, GAPDH'ye normalleştirildi ve denekler arası Tedavi faktörü ile tek yönlü bir ANOVA ve ardından Dunnett'in post hoc testi ile analiz edildi. qRT-PCR mRNA ekspresyon verileri Gapdh'ye normalleştirildi ve bir kontrol grubunun ekspresyon yüzdesi olarak ifade edildi.

Her beyin bölgesi için tüm genlerden elde edilen veriler, denekler arası Tedavi faktörüne sahip tek yönlü bir ANOVA ile analiz edildi, ardından bir kontrol (Alım Yok) grubundan elde edilen verilerle karşılaştırmak için her bir gen için Dunnett testi yapıldı. RNA dizisi için, her bir kopya için 3 hayvandan alınan dokuları bir araya topladık ve aşağıdaki sayıda kopya hazırladık: dorsal hipokampus (DH) için 3 - geri alma yok, DH - alma için 2, prefrontal korteks (PFC) için 3 - geri alma yok ve 2 ( PFC)-geri alma. Trizol ile total RNA izolasyonundan sonra geliştirdiğimiz yöntem kullanılarak dizileme kütüphaneleri oluşturuldu [88].

Kütüphaneler, IlluminaHiseq 2000 ile 50 bp'lik tek uçlu sekanslamaya tabi tutuldu. FastQC ile sekanslama verilerinin kalitesi doğrulandıktan sonra, okumalar Bowtie2 [89] kullanılarak mm9 referans genomuna haritalandı ve Tophat2 [90] ile açıklandı.

Genlerle eşlenen okumalar,FeatureCounts [91] ile ölçülmüştür. Daha önce açıklandığı gibi kütüphane normalizasyonunu çarpıtabilecek aşırı çoğaltılmış genlerin sayısını önlemek için Rn45'leri, Lars2, Rn4.5'leri, Cdk8, Zc3h7a'yı ve mitokondriyal kromozomu hariç tuttuk [92]. DESeq2 [58], Retrieval grubunda diferansiyel olarak eksprese edilen genleri (DEG) tanımlamak için, Geri Alma Yok kontrol grubuyla karşılaştırıldığında anlamlı kesmeye göre ayarlanmış bir p değeri (p(adj) < 0.05) ile kullanıldı.

VERİ KULLANILABİLİRLİĞİRNA-seq verileri, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi (GSE205586) adresindeki NCBI Gene Expression Omnibus'ta, inceleme belirteciyle birlikte mevcuttur: knyfwwiorbutvuv.

REFERANSLAR

1. Collins PY, Patel V, Joestl SS, March D, Insel TR, Daar AS, ve diğerleri. Küresel ruh sağlığında büyük zorluklar. Doğa. 2011;475:27–30.

2. Heilig M, Egli M. Alkol bağımlılığının farmakolojik tedavisi: Hedef belirtiler ve hedef mekanizmalar. Farmakol Terapisi. 2006;111:855–76.

3. Sinha R. Bağımlılığın tekrar ortaya çıkma riskini öngören biyolojik faktörlere ilişkin yeni bulgular. Curr Psikiyatri Temsilcisi 2011;13:398.

4. Litt MD, Cooney NL, Morse P. Laboratuvarda ve sahada alkolle ilişkili uyaranlara tepki: tedavi edilen alkoliklerde özlemin belirleyicileri. Bağımlılık.2000;95:889–900.

5. Barak S, Liu F, Ben Hamida S, Yowell QV, Neasta J, Kharazia V, ve diğerleri. MTORC1 inhibisyonu ile alkolle ilgili anıların bozulması, nüksetmeyi önler. Nat Neurosci.2013;16:1111–7.
6.Milton AL. İçki, uyuşturucu ve bozulma: bağımlılığın tedavisi için hafıza manipülasyonu. Curr Opin Neurobiol. 2013;23:706–12.

7. Nader K, Hardt O. Bellek için tek bir standart: yeniden birleştirme durumu. NatRev Neurosci. 2009;10:224–34.

8. Dudai Y. Yeniden Konsolidasyon: Yeniden odaklanmanın avantajı. Curr Opin Neurobiol. 2006;16:174–8.

9. Przybyslawski J, Sara SJ. Yeniden etkinleştirildikten sonra belleğin yeniden birleştirilmesi. Davranış Beyin Arş. 1997;84:241–6.

10. Nader K, Schafe GE, Le Doux JE. Korku anıları, geri alındıktan sonra yeniden bir araya getirilmek için amigdalada protein sentezi gerektirir. Doğa. 2000;406:722–6.

For more information:1950477648nn@gmail.com