Alzheimer Hastalığıyla Mücadelede Alternatif Hedefler: Astrositlere Odaklanmak Bölüm 4

Son araştırmalar, Janus kinaz 2-sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon 3 aktivatörü (JAK2-STAT3) yolunun, astrosit reaktivitesinin indüksiyonu ve sürdürülmesi için anahtar bir yol olduğunu tanımladı.

Transkripsiyon aktivatörleri, gen ifadesini destekleyen bir protein sınıfıdır ve sinirbilim alanında önemli bir rol oynarlar. Giderek daha fazla çalışma, transkripsiyon aktivatörlerinin hafızamızda da önemli bir rol oynadığını göstermiştir.

Birincisi, transkripsiyon aktivatörleri beyin hücrelerine yeni sinaptik bağlantıların kurulmasında ve güçlendirilmesinde yardımcı olabilir. Bu sinaptik bağlantılar sinirsel bilgi aktarımının temeli ve öğrenme ve hafızamızın temel taşıdır. Bu nedenle, transkripsiyon aktivatörlerinin rolü, yeni bilgi ve deneyimlere daha iyi hakim olmamıza yardımcı olabilir.

İkincisi, transkripsiyon aktivatörleri aynı zamanda anılarımızı korumamıza da yardımcı olabilir. Çalışmalar, transkripsiyon aktivatörlerini aktive ederek bazı anıları daha istikrarlı ve hatırlanması daha kolay hale getirebileceğimizi göstermiştir. Bu, telefon numaraları, rotalar vb. gibi günlük hayatımızda hatırlamamız gereken bilgiler için çok önemlidir.

Son olarak, transkripsiyon aktivatörleri Alzheimer hastalığı gibi hastalıklar gibi bazı hafıza bozukluklarının önlenmesine ve hafifletilmesine de yardımcı olabilir. Bu hastalıklar sıklıkla beyin hücrelerinin ve sinapsların apoptozuna yol açarak hafıza kaybına yol açar. Transkripsiyon aktivatörlerini aktive ederek beyin hücrelerinin ve sinapsların canlılığını daha iyi korumalarına yardımcı olabiliriz, böylece bu hafıza bozukluklarını önleyebilir ve hafifletebiliriz.

Bu nedenle transkripsiyon aktivatörleri ile hafızanın birbirinden ayrılamaz olduğunu görebiliriz. Hafızamızı geliştirmek için egzersiz ve diyet gibi bazı yöntemlerle aktivitelerini artırabiliriz. Bu sorunu olumlu karşılayalım, bu konuda daha da ilerleme kaydedeceğimize inanıyorum. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche Deserticola birçok benzersiz etkiye sahip geleneksel bir Çin tıbbıdır ve bunlardan biri hafızayı geliştirmektir. Cistanche Deserticola'nın etkisi içerdiği tannik asit, polisakkaritler, flavonoid glikozitler vb. gibi çeşitli aktif bileşenlerden gelir. Bu bileşenler beyin sağlığını birçok yönden geliştirebilir.

Kısa Süreli Belleği Nasıl Geliştireceğinizi Bilin'e tıklayın

Yazarlar, adenoviral iletim tekniklerini kullanarak, özellikle hipokampal astrositlerde JAK2-STAT3 yolunu ya aşağı ya da yukarı doğru düzenlediler. JAK2-STAT3 yolunun, transgenik APP farelerinin hipokampüsündeki astrosit reaktivitesini tetiklemek için gerekli ve yeterli olduğunu, aynı zamanda birçoğunun inflamatuar süreci içeren çeşitli genlerin gen ekspresyonunu da kontrol ettiğini buldular.

Bu yolun aşağı regülasyonu aynı zamanda A birikintilerini de azalttı ve farelerin uzamsal öğrenmesini geliştirdi, ancak hafızayı geri getirmeyi sağlamadı. Öte yandan, JAK2-STAT3 yolunun yukarı regülasyonu ters ve zararlı sonuçlarla sonuçlandı [207].

Astrositler, ROS'un hem üretiminde hem de temizlenmesinde rol oynar; bu da, AD'de bulunan ve indirgenmesi potansiyel bir terapötik hedef olarak test edilen oksidatif stresle aynı fikirdedir. İlginç bir şekilde, cep telefonu radyo frekansı elektromanyetik alanlarının (EMF), insan ve sıçan birincil astrositlerinde hem A hem de H2O2- ile indüklenen ROS üretimini ve aynı zamanda sitozolik (p47-phox) arasındaki ortak lokalizasyonu azalttığı gösterilmiştir. ) ve NADPH oksidazın membran (gp91-phox) alt birimleri, aktivitesinin bastırıldığını gösterir [212].

Diğer antioksidan antosiyanin bileşikleri yakın zamanda araştırılmıştır [277]. Bunların arasında östrojen reseptör agonisti olarak görev yapan pelargonidin, intrahipokampal A enjeksiyonu alan sıçanlarda test edilmiştir (25-35).

Pelargonidin tedavisi Morris su labirenti testi performansının iyileşmesiyle sonuçlandı. Daha yüksek hipokampal katalaz ve asetilkolinesteraz aktiviteleri, daha düşük GFAP protein ekspresyonuyla birlikte tespit edilmiştir, ancak kontrol hayvanları ile karşılaştırıldığında indüklenebilir nitrik oksit sentazda (iNOS) hiçbir değişiklik yoktur [213]. Son zamanlarda, monasin bileşiğinin birkaç antioksidatif genin ekspresyonunu aktive ettiği bulunmuştur. SOD-1, SOD-2, SOD-3 ve HSP16.2 gibi ve C. elegans türünde [214] A toksisitesini azaltır, bu da onun antioksidan potansiyelini düşündürür.

Ayrıca resveratrol [278], tokotrienol [279], epikateşinler [280], H-1,2-ditiyol-3-tiyon [281], kurkumin, andepigallokateşin-3-gallat [282] A aracılı toksisite ve AD'nin çeşitli modellerinde in vitro ve in vivo anti/oksidan özellikler göstermişlerdir. Beyin homeostazisinin temel düzenleyicileri olarak astrositler aynı zamanda kalsiyumla aktive edilen bir ara iletkenlik yoluyla hücre içi Ca2+ konsantrasyonunu da düzenler. potasyum kanalı, KCa3.1.

Bu kanal, AD'de gözlenen astrogliosis sırasında astrositlerin fenotipik değişiminde aktif olarak yer almaktadır. KCa3.1 nakavt fareler kullanılarak, hafıza eksiklikleri, nöron kaybı, glial aktivasyon, tau fosforilasyonu ve insülin sinyalleme eksiklikleri, kontrol hayvanları ile karşılaştırıldığında iyileştirildi, bu da bu kanalı AD'de ilginç bir farmakolojik hedef haline getirdi [215].

Nöroinflamatuar süreç sırasında, plakların etrafında salınan ATP ve ADPare, astrositler tarafından eksprese edilen metabotropik P2Y1 purinoreseptörlerin (P2Y1R'ler) aktivasyonuna yol açarak spontan kalsiyum olaylarının oranını artırır [283].

P2Y1R inhibitörlerinin kronik intraserebroventriküler infüzyonu, astrositlerin yapısal ve fonksiyonel restorasyonu ve hafıza eksikliklerinin korunmasıyla sonuçlandı [216]. AD hastaları, astrositlerde Gs-bağlı adenosin reseptörü A2A seviyelerinin arttığını gösterdiğinden, Orr ve ark. astrositik A2A reseptörlerinin ablasyonunu in vivo olarak incelemiş ve bunun uzun süreli hafızayı güçlendirdiğini ortaya koymuştur [284].

Astrositik A2Areseptörleri üzerindeki adenozin tonu, APP/PS1 farelerinde test edilen yeni bir BBB geçirgen dengeleyici nükleosid taşıyıcı (ENT) inhibitörü J4 aracılığıyla da modüle edilmiştir.

Özellikle J4, KBB'ler tarafından gerçekleştirilen hücre dışı alandan adenosinin geri dönüşümünü inhibe ederek, AD hastalarında ortak bir özellik olan uzaysal hafızadaki azalmanın önlenmesine yol açtı [217]. Ek olarak, A2A reseptörlerinin seçici bir antagonisti olan istradefilin, transgenik APP farelerinde davranış testlerindeki performansı arttırmıştır [218].

3.7. Astrositlerin Morfofonksiyonel Durumlarına Göre Modülasyonu: Palmitoiletanolamid Vakası

AD'de, diğer nörodejeneratif hastalıklarda olduğu gibi astrositler, fizyolojik yeniden yapılanmanın yanı sıra morfolojik, biyokimyasal, metabolik ve transkripsiyonel değişikliklere de uğrar.

Tüm bu yeniden düzenlemeler bir veya daha fazla fonksiyonun kazanılmasına veya kaybedilmesine yol açabilir [126]. Dolayısıyla astrositlerdeki patolojik değişiklikler sadece hipertrofiye işaret etmemelidir. Aslında morfolojik atrofi de AD'nin erken sinaptik başarısızlıklarına ve bilişsel eksikliklerine katkıda bulunabilir [126,285]. Bu nedenlerden dolayı astrosit morfolojisini ve fonksiyonlarını reaktif veya atrofik durumlarına göre modüle edebilen moleküller potansiyel olarak değerli terapötikler olabilir.

Bildiğimiz kadarıyla, şu ana kadar bu tür etkiler gösterdiğine dair bazı belirtiler gösteren tek molekül palmitoiletanolamiddir (PEA). PEA, ilk olarak soya lesitininden, yumurta sarısından ve yer fıstığı küspesinden izole edilen, etanolamid ve palmitik asitten oluşan doğal olarak oluşan bir amiddir. Kannabinoid reseptörlerine bağlanmamasına rağmen, endokannabinoid kaynaklı birçok eylemi taklit eden bir lipit habercisi olarak görev yapar [286].

Biz ve diğer gruplar, PEA'nın, A kaynaklı toksisite ve AD'nin çeşitli klinik öncesi modellerinde anti-inflamatuar ve nöroprotektif özellikler gösterdiğini gösterdik [287]. PEA in vitro, GFAP ve S100Band'ın A kaynaklı astrosit ekspresyonunu ve proinflamatuar moleküllerin salınımını azaltır [273,288]. A nörotoksisitesinin cerrahi modelinde PEA tedavisi, astrosit hipertrofisini ve iNOS, siklooksijenaz (COX)-2, IL-1 ve TNF- dahil olmak üzere inflamasyon belirteçlerini azaltmıştır [289].

PEA ayrıca A kaynaklı nöronal azaltılmış canlılığı ve kaybı in vitro, ex vivo ve in vivo olarak koruma yeteneğini de göstermiştir [208,209,286,289,290]. Bu sonuçlar aynı zamanda PEA'nın nöronal canlılığı arttırdığı 3xTg-AD farelerinin prefrontal korteksinden türetilen birincil astrositlerde de doğrulanmıştır [210]. Tüm bu raporlar, PEA'nın bu etkileri, reseptörün genetik olarak ablasyona uğratıldığı modellerdeki deneylerle doğrulanan seçici antagonistlerin kullanımı yoluyla PPAR yoluyla uyguladığını göstermek için aynı fikirdedir [291-293].

Ancak çalışmalar, PEA etkilerinin aynı zamanda yetim G-protein bağlı reseptör55 [294] ve geçici reseptör potansiyeli vanilloid tip 1 kanalını da [295] içerebileceğini gösterdi.

Üstelik PEA, endokannabinoid anandamidin (AEA) metabolizmasında yer alan bir enzim olan yağ asidi amid hidrolaz için sahte bir substrat olarak çalışarak, sözde çevre etkisi [296] yoluyla kanabinoid reseptörlerinin dolaylı bir aktivasyonunu gerçekleştirebilir [297]. Aslında katabolizmasının azalması nedeniyle AEA seviyeleri yükselir. Böylece AEA, kanabinoid reseptörlerine bağlanabilir.

PEA'nın ek bir tuhaf özelliği, bir otokoid lokal yaralanma antagonisti olarak hareket edebilme yeteneğidir, böylece artık AD ilerlemesi sırasında kritik efektörler olarak kabul edilen mast hücrelerini sönümleyebilir [298].

Bu şekilde PEA, nöronların eksitotoksisiteden korunmasına katkıda bulunur [297]. İlginç bir şekilde, mast hücreleri ile glial hücreler arasındaki çapraz konuşmanın modülasyonu, AD dahil çeşitli nöroinflamatuar beyin patolojilerinin tedavisinde değerli bir yaklaşım olarak ortaya çıkmaktadır [299]. Bazı makaleler CNS'deki PEAbiyolojik fonksiyonlarının kapsamlı bir incelemesini sunmaktadır [296,297,300].

Biyoyararlanımını ve etkinliğini arttırmak için, ultramikronize (um-PEA) ve PEA-oksazolin formlarının yanı sıra PEA'nın birlikte ultramikronize edilmiş bir antioksidan bileşik olan luteolin (Lut) ile kombinasyonu (co-ultra PEA/) dahil olmak üzere farklı PEA formülasyonları sentezlenmiştir. Lut). Sıçan hipokampal dilimlerinin um-PEA ile ön tedavisi, akut olarak A42 ile mücadele edilerek iNOS ve GFAP ekspresyonunu önemli ölçüde azalttı [301].

Aynı zamanda, hem iNOS hem de COX-2'in protein ekspresyonunu azaltarak, lipopolisakarit ve interferon-gamma tedavisiyle bozulan glioma ve nöroblastomun hücre canlılığını yeniden sağladı [211]. Um-PEA'nın oral biyoyararlanımı ve kronik uygulanması, nöroinflamatuar belirteçleri azalttı ve 3xTg-AD farelerinde nöroprotektif etkiler gösterdi [210,219,302,303].

6-aylık hipokampi ile 12-aylık 3xTg-AD fareleri karşılaştırıldığında, genç hayvanlar astrosit hipertrofisi göstermedi (GFAP immünoreaktivitesinde bir artış olarak ölçülür) ancak devam eden yoğun bir nöroinflamatuar süreç sergilediler. yüksek seviyelerde iNOS, TNF-, kemokinler ve interlökinler bulunurken, yaşlı farelerde nöroinflamatuar belirteçlerde yükselme olmaksızın önemli astrosit atrofisi görüldü.

3 ay boyunca um-PEA ile kronik deri altı ön tedavisi, araçla tedavi edilenlerle karşılaştırıldığında 6- aylık 3xTg-AD farelerinin hipokampusunda flojistik sürecin yerleşmesini önledi. Um-PEA ayrıca bilişsel görevlerdeki performansın değişmesini de önledi. ve hipokampusta tau proteininin A oluşumunu ve fosforilasyonunu azaltmıştır [219].

Araçla tedavi edilen 6- aylık farelerin kortekslerinde astrosit hipertrofisi tespit edildi ve kronik um-PEA tedavisi hem GFAP mRNA'yı hem de protein ekspresyonunu azalttı [210]. İlginç bir şekilde, 12 aylıkken test edilmeden önce, 3 ay boyunca um-PEA deri altı uygulaması alan 3xTgAD fareleri, Tg olmayan kontrollerin seviyesine kadar restore edilmiş astrosit GFAP immünoreaktivitesini gösterdi, ayrıca kısa süreli hafızanın davranışsal değerlendirmesindeki sonuçları da iyileştirdi [219] .

Toplu olarak bu raporlar, um-PEA'nın astrosit hipertrofisini veya atrofisini önleyecek şekilde hareket ettiğini göstermektedir. Bu, PEA'nın astrosit morfolojisi ve hücre reaktivite durumunun modülatörü olarak davrandığını gösterir. Bu, astrosit reaktivitesini dışsal tetikleyicilerin neden olduğu, gelişen ve tersine çevrilebilir bir süreç olarak gören mevcut görüşten kaynaklanmaktadır [126,304].

Yukarıda belirtilen PEA etkilerini Lut'un antioksidan etkileriyle birleştiren başka bir formülasyon, klinik öncesi AD modellerinde test edilmiştir. Co-ultra PEA/Lut, A42- ile tehdit edilen sıçan hipokampal dilimlerinde ve nöroblastoma hücrelerinde antiinflamatuar ve antiapoptotik etkiler gösterdi [301].

İn vivo, tek bir intrahipokampal A42 infüzyonu alan sıçanlara iki hafta boyunca birlikte ultra PEA/Lut uygulaması, A'nın indüklediği astrosit hipertrofisini ve ayrıca A42 ile tedavi edilen sıçanlarda bulunan proinflamatuar sitokinlerin ve enzimlerin gen ekspresyonundaki yukarı regülasyonu önledi. araç. Dahası, birlikte ultra PEA/Lut, hem glial türevli hem de beyin türevli nörotrofinlerin gen ekspresyonunda A aracılı azalmayı önledi [35].

Bu umut verici özelliklere sahip olmasına rağmen, PEA'nın Lut ile ilişkisinin sinerjik etki mekanizmalarını henüz açıklayan hiçbir çalışma yoktur. Ne olursa olsun, birlikte ultra PEA/Lut uygulaması cerrahi infüzyonla aynı gün başladığından beri, A 42'nin ilk aşamasını modellemek için AD'nin prodromal aşamasında olduğu gibi birikme göz önüne alındığında, yukarıda bildirilen çalışma, hastalığın en erken aşamasındaki potansiyel bir terapötik müdahaleyi taklit etmiştir. Sonuçlar, patolojinin başlangıcında astrositleri hedef almanın olumlu bir etki yaratabileceği tezini desteklemektedir.

Çok yeni olan diğer çalışmalar da bu görüşü desteklemektedir. Dr. Escartin'in grubundan gelen raporlar, 9-aylık 3xTg-AD farelerinde astrositlerin aktivasyonunu modüle etmiştir. JAK2-STAT3 yolunun aşağı regülasyonu, farelerde erken sinaptik ve uzun vadeli güçlenme değişikliklerini tamamen onardı [207], kısa süreli hafızayı iyileştirdi ve kaygı davranışını azalttı [176], böylece astrositlerin çok erken aşamalarda hedef alındığı hipotezini destekledi. AD faydalı olabilir.

AD'de koruyucu bir terapötik strateji olarak ultramikronize veya ortak mikronize PEA'nın potansiyel translasyon değeri, sırasıyla özel tıbbi amaçlı gıda ve tamamlayıcı yem olarak insan ve veterinerlik pazarında halihazırda bulunduğu için güvenliği ve tolere edilebilirliği ile desteklenmektedir.

MCI ve frontotemporal demansın iyileştirilmesinde [305,306], felçten iyileşmede [307] ve nöroinflamasyonla ilişkili nöropatik ağrının yönetilmesinde [308] olumlu sonuçlar gösteren bazı tek veya birkaç vakalı insan çalışmaları gerçekleştirilmiştir.

4. Sonuçlar

Spazmodik temel ve tıbbi araştırmalara ve onaylanmış tedavilerin varlığına rağmen, AD'ye yönelik etkili tedavilere, özellikle de patolojinin uzun vadeli seyrini olumlu şekilde değiştirmek için patolojinin biyolojik temeline değinmeyi amaçlayan tedavilere yönelik karşılanmamış büyük bir klinik ihtiyaç vardır. Şu anda onaylanmış ilaçlar, yalnızca küçük bir hasta alt grubuna orta derecede yararlı etkiler sağladıklarından, Alzheimer'ın altında yatan patolojiyi hedef almamaktadır.

Üstelik AD'yi en erken aşamada ortadan kaldıracak hiçbir tedavi mevcut değildir; bu, tedaviye başlamak için en iyi zaman noktasını temsil edebilir. Aslında, amiloid plaklarda A birikmesi ve ardından nörodejenerasyon, tau patolojisi ve beyin hacminde azalma belirteçleri, gözlemlenebilir klinik belirtilerin başlamasından onlarca yıl önce başlar.

Astrositlerin işlev bozuklukları, AD'de gözlemlenen moleküler değişikliklerle ilişkilendirilmiştir, bu nedenle hastalık yönetimi için umut verici bir hedefi temsil etmektedir. Ancak astrositlerde meydana gelen morfofonksiyonel değişiklikler patolojinin evresine göre değişmektedir. Bu nedenle astrositlerin işlev bozukluklarını düzeltebilen moleküller umut verici bir farmakolojik stratejiyi temsil edebilir.

Literatür bulguları gözden geçirildiğinde şu ana kadar bu etkiyi gösteren tek bileşiğin PEA olduğu görülmektedir.

Önceki çalışmamız gerçekten de PEA'nın, yüz, yapı ve öngörücü geçerliliklere sahip 3xTg-AD fareleri olan deneysel bir AD modelinde gözlemlenen astrosit değişikliklerini normalleştirme ve onları homeostatik bir duruma geri getirme yeteneğini gösterdi. Bu ve yeni terapötik yaklaşımların diğer olasılıkları, Alzheimer gibi hala tedavi edilemeyen bir hastalığa yönelik tedavilerin geliştirilmesinde önemli bir sıçrama tahtası teşkil etmektedir.

Yazar Katkıları: Kavramsallaştırma, CS; kaynaklar, CS ve LS; yazı-orijinal taslak hazırlama, RF, MV ve CS; şekil ve tabloların hazırlanması, GM, RF ve MV; yazma-inceleme ve düzenleme, MV, LS ve CS Tüm yazarlar makalenin yayınlanmış versiyonunu okudu ve kabul etti.

Finansman: Bu araştırma herhangi bir dış finansman almamıştır.

Kurumsal İnceleme Kurulu Beyanı: Geçerli değil.

Bilgilendirilmiş Onam Beyanı: Geçerli değil.

Çıkar Çatışmaları: Marta Valenza, Epitech Group SpA ile mevcut inceleme makalesinin hazırlandığı sırada zaten kapalı olan önceki bir çalışma süresi sözleşmesini (2019–2020) açıklıyor. Diğer yazarlar çıkar çatışması olmadığını beyan etmektedir.

Referanslar

1.FDA. Periferik ve Merkezi Sinir Sistemi İlaçları Danışma Komitesi (PCNS) Toplantısı. 2020. Çevrimiçi olarak mevcuttur: https://www.fda.gov/advisorycommittees/advisory-committee-calendar/november-6-2020-meeting-peripheral-andcentral-nervous-system-drugs-advisory-committee-meeting (6'da erişildi) Kasım 2020).

2. Sevigny, J.; Chiao, P.; Bussiere, T.; Weinreb, PH; Williams, L.; Maier, M.; Dunstan, R.; Salloway, S.; Chen, T.; Ling, Y.; ve ark. Antikor aducanumab, Alzheimer hastalığında Abeta plaklarını azaltır. Doğa 2016, 537, 50–56. [Çapraz Referans]

3. Ayton, S.; Bush, AI beta-amiloid: Bilinen bilinmeyenler. Yaşlanma Res. Rev. 2021, 65, 101212. [CrossRef]

4. 2020 Alzheimer hastalığı gerçekleri ve rakamları. Alzheimer Demansı. 2020, 16, 391–460. [Çapraz Referans]

5. Reitz, C.; Rogaeva, E.; Beecham, GW Geç başlangıçlı ve mendel dışı erken başlangıçlı Alzheimer hastalığı: Farksız bir ayrım mı? Nörol. Genet. 2020, 6, e512. [Çapraz Referans]

6. Matsuzaki, T.; Sasaki, K.; Tanizaki, Y.; Hata, J.; Fujimi, K.; Matsui, Y.; Sekita, A.; Suzuki, SO; Kanba, S.; Kiyohara, Y.; ve ark. İnsülin direnci Alzheimer hastalığının patolojisiyle ilişkilidir: Hisayama çalışması. Nöroloji 2010, 75, 764–770. [Çapraz Referans]

7. Ott, BR; Lafleche, G.; Whelihan, WM; Buongiorno, GW; Albert, MS; Fogel, BS Alzheimer hastalığındaki eksikliklere ilişkin farkındalıkta bozulma. Alzheimer Hastalığı Doç. Karışıklık. 1996, 10, 68–76. [CrossRef] [PubMed]

8. Kivipelto, M.; Mangialasche, F.; Ngandu, T. Bilişsel bozukluğu, demansı ve Alzheimer hastalığını önlemeye yönelik yaşam tarzı müdahaleleri. Nat. Rahip Neurol. 2018, 14, 653–666. [Çapraz Referans]

9. Steen, E.; Terry, BM; Rivera, EJ; Top, JL; Neely, TR; Tavares, R.; Xu, XJ; Değnekler, JR; de la Monte, SM Alzheimer hastalığında bozulmuş insülin ve insülin benzeri büyüme faktörü ekspresyonu ve sinyal mekanizmaları – bu tip 3 diyabet mi? J. AlzheimerDis. 2005, 7, 63–80. [Çapraz Referans]

10. Vinç, PK; Walker, R.; Hubbard, RA; Li, G.; Nathan, DM; Zheng, H.; Haneuse, S.; Craft, S.; Montine, TJ; Kahn, SE; ve ark.Glikoz seviyeleri ve demans riski. N. İngilizce J. Med. 2013, 369, 540–548. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com