Nörodejeneratif Bozukluklara Yol Açan Simetrik ve Asimetrik Sinapslar Bölüm 2

2.2. Katyon-Klorür Yardımcı Taşıyıcıları

İyonotropik GABAerjik sinyalleme öncelikle plazmatik membran boyunca klorür iyonu gradyanı tarafından desteklenir [57]. Olgun nöronlarda, düzenli GABAA aracılı iletim, hücre içi klorür ([Cl-]i) konsantrasyonunu artıran Cl- iyonlarının girişine izin vererek hiperpolarizasyona yol açar (Şekil 2) [26,57].

Son çalışmalar hücre içi klorür konsantrasyonu ile hafıza arasında yakın bir ilişki olduğunu bulmuştur. Klorür iyonları organizmalarda yaygın olarak bulunan bir iyon türüdür. Hücre içi konsantrasyon seviyesi nöronal aktiviteyi ve sinaptik iletimi etkileyebilir. Bu nedenle, uygun bir hücre içi klorür konsantrasyonunun sürdürülmesi, nöronların normal işleyişi için esastır.

Bu keşif, hafızanın oluşum ve depolama mekanizmasının anlaşılması açısından büyük önem taşıyabilir. Yeni şeyler öğrenirken ve ezberlerken, nöronların aktivite kalıpları, özellikle de sinaptik iletimin verimliliği ve esnekliği önemli ölçüde değişecektir. Hücre içi klorür konsantrasyonunun dengesiz olması durumunda bu değişikliklerin oluşumu bozulabilir ve hafıza bozukluğu gibi sorunlara yol açabilir.

Bu nedenle, uygun bir hücre içi klorür konsantrasyonunun sürdürülmesi, nöronların normal işleyişini destekleyebilir ve hafıza seviyelerini geliştirebilir. İlgili deneysel çalışmaların sonuçları, klorür iyonlarının düzenlenmesiyle bilişsel işlevin, öğrenme ve hafıza yeteneklerinin etkili bir şekilde geliştirilebileceğini göstermiştir.

Kısacası hücre içi klorür konsantrasyonu ile hafıza arasında yakın bir ilişki vardır. Uygun bir klorür konsantrasyonu seviyesinin korunması, nöronların normal işleyişini destekleyebilir ve hafıza seviyelerini iyileştirebilir. Bu keşif bize hafızanın oluşum ve depolama mekanizmasını anlamak için yeni bir bakış açısı sağlıyor ve aynı zamanda hafıza bozukluğu gibi nörolojik hastalıkların gelecekteki tedavisi için de yeni fikirler sunuyor. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche, antioksidan, antiinflamatuar ve yaşlanma karşıtı etkilere sahip olduğundan hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir, bu da beyindeki oksidasyonu ve inflamatuar reaksiyonları azaltmaya yardımcı olabilir, böylece vücudun sağlığını koruyabilir. sinir sistemi. Ek olarak Cistanche, sinir hücrelerinin büyümesini ve onarımını da destekleyerek sinir ağlarının bağlantısını ve işlevini geliştirebilir. Bu etkiler hafızayı, öğrenme yeteneğini ve düşünme hızını geliştirmeye yardımcı olabilir ve ayrıca bilişsel işlev bozukluklarının ve nörodejeneratif hastalıkların ortaya çıkmasını önleyebilir.

Beyin fonksiyonunu iyileştirmenin yollarını bilin'e tıklayın

[Cl−] I'in bakımı temel olarak katyon-klorür ortak taşıyıcılarına bağlıdır; burada Na+-K+-2Cl- ortak taşıyıcıları (NKCC'ler) ve K+-Cl− ortak taşıyıcıları (KCC'ler) en önemlisi CNS'dedir [26,58].

NKCC1 izoformu CNS'de ifade edilen tek izoformdur ve işlevi [Cl−]i'yi arttırmaktır. Bunun tersine, izoform KCC2, olgun nöronlarda [Cl−] I'in azalmasından sorumlu olan ana izoformdur [26,58].

Bazı patolojik koşullar altında Cl'nin; düzensiz olabilir, bu da GABAA reseptörlerinin aracılık ettiği bir depolarizasyon etkisine yol açar (Şekil 2) [59]Bu, esas olarak yüksek bir NKCCl ekspresyonu ve düşük bir KCC2 ekspresyonu ile motive edilir ve daha yüksek bir [Cl-]'ye yol açar; hücre dışı klorür(Clle) konsantrasyonuyla karşılaştırıldığında [57,58,60.

Ozmotik stresin (düşük [Cl-];) ardından NKCCl ve KCC2'nin düzenlenmesinde yer alan ana hücresel kaskad, sonuçta hem NKCC1'i hem de KCC2'yi zıt sonuçlarla fosforile eden Lizinsiz (K) (WNK) yoludur: NKCC1 etkinleştirilir KCC2 ise inhibe edilir (Şekil 2) [61,62].

İskemik felçten hemen sonra nöronal NKCC1 ekspresyonunda bir artış olduğunu gösteren ikna edici kanıtlar vardır; bu, hücresel aşırı uyarılabilirliğe ve hücre ölümüne katkıda bulunan bir olaydır [45,60,63-66]. Wang ve arkadaşları [60], bir sıçan modelinde fokal serebral iskemiyi takiben NKCC1'in kortikal nöronlarda 3 saatten 48 saate kadar önemli ölçüde yukarı regüle edildiğini göstermişlerdir.

Bir NKCC1 inhibitörü ilacı olan bumetanidin kullanıldığı akut farmakolojik tedavi, in vitro bir felç modelinde nöronal sağkalımı arttırarak nöroprotektif bir etki ortaya çıkarmıştır [45]. Bu, enfarktüs hacminde olduğu kadar iskemik nekrotik hücre ölümünde de bir azalma olduğunu gösteren önceki in vivo sonuçlarla uyumludur; özellikle yaralanma öncesinde bumetanid uygulandığında dikkat çekicidir [60,63,67,68].

Yakın zamanda yapılan bir çalışma, inme sonrası 7. günden itibaren NKCC1'in inhibisyonunun, hasar görmemiş nöronlardan aksonal filizlenmeyi arttırdığını ve bunun sonucunda önemli bir davranışsal iyileşme sağladığını göstermiştir [66]. Daha önce gösterildiği gibi, inme, hem NKCC1'in aktivasyonuna hem de inhibisyonuna yol açan WNK sinyal yolunu tetikler. KCC2'nin fosforilasyonu yoluyla (Şekil 2) [62,69].

Aslında, WNK sinyal yolunun aktivasyonu, farelerde iskemik felçten 6 ve 24 saat sonra kortikal ve striatal nöronlarda NKCC1 aktivitesini önemli ölçüde arttırdı [65]. Bu bulgular, WNK kaskadının aktivasyonunun bloke edilmesinin, NKCC1 aktivasyonunu hedefleyerek felç sonrası sonuçları iyileştirmek için yeni bir terapötik hedef sunduğunu göstermektedir [62,69-72].

NKCC1 için görülenin aksine, hem mRNA hem de protein seviyelerindeki KCC2 miktarı, hem sıçan hem de fare iskemik felç modellerinde aşağı doğru düzenlenmiştir [45,64,66,73,74]. İlginç bir şekilde, plazma membranındaki KCC2 seviyeleri İskemi sonrası 3. günde belirgin bir şekilde azalma görülürse [74], toplam KCC2 seviyelerinde ilerleyici bir azalma vardır; bunun nedeni, bunun inme sonrası 1. ve 7. günlerde anlamlı olduğu, ancak yaralanmadan sonraki 2. saatte anlamlı olmadığıdır [64].

Bu nedenle, KCC2'nin zaman içinde sürdürülen ekspresyonu ile nöronların uzun vadede hayatta kalma oranı arasında bir ilişki önerilmiştir [64] ve bu yakın zamanda desteklenmiştir [26,74]. Bu çalışmada, hipokampal piramidal nöronlar düzenli KCC2 seviyelerine sahipti ve felçten 6 saat sonra hasar sinyalleri göstermediler, ancak felçten 48 saat sonra KCC2 seviyeleri düştüğünde bozulmaya başladılar [26].

Benzer şekilde, KCC2'yi inhibe eden yukarı akış yollarının akut tıkanması, farelerde bir iskemik olaydan sonra nöronal hayatta kalma oranının arttığını göstermiştir [74]. Bu nedenle tüm bu kanıtlar, felce bağlı hücre ölümüne karşı koruma sağlamak için terapötik bir hedef olarak KCC2'nin yukarı regülasyonuna işaret ediyor gibi görünüyor.

Bununla birlikte, GABA sinyallemesinin manipülasyonuna benzer şekilde, insanlarda akut ve iyileşme aşamaları arasındaki zamanlamayı deşifre etmek ve dolayısıyla KCC2 ekspresyonunu/aktivitesini artandan azalmışa değiştirerek daha fazla fonksiyonel sonuç elde etmek için doğru noktayı bulmak zorlu bir iştir. iskemik inme [26]. Özetle, inme sonrası ilk saat içinde NKCC1'in bloke edilmesi, nekrotik ölümü azaltarak nöronal sonuçlar üzerinde dikkate değer bir etkiye sahiptir.

Benzer şekilde, artan KCC2 seviyeleri, en azından akut faz sırasında faydalı bir rol sergiliyor; bu da, KCC2'nin akut sonrası/kronik faz sırasında manipüle edilmesi durumunda ne olacağına dair ilginç soruyu gündeme getiriyor; çünkü daha yüksek KCC2 seviyeleri, tonik akımlara yol açan GABA aracılı hiperpolarizasyonu indükleyecektir. etkisi gibi.

3. Alzheimer Hastalığı

Alzheimer hastalığı (AH), klinik olarak hafıza ve bilişsel yetersizliklerin ilerleyici bir bozukluğu olarak karakterize edilir ve gelişmiş ülkelerde yaşlılarda en sık görülen nörodejeneratif hastalıktır.

AD'nin iki klasik özelliği amiloid plaklar (hücre dışı amiloid-peptid birikintileri [A]) ve nörofibriler yumaklardır (NFT'ler, hücre içi filamentli tau agregatları) [75], tau patolojisi plak patolojisine göre nörodejenerasyon ve bilişsel bozukluklarla daha fazla ilişkilidir. [76].

Her ne kadar tau uzun yıllardır aksonal mikrotübül ile ilişkili bir protein olarak kabul edilse de [77], son gelişmeler tau'nun bir sinaptik protein olarak önemli roller oynadığını göstermiştir çünkü yapısındaki veya ekspresyonundaki değişiklikler sinaptik plastisiteyi etkilemektedir [78-82].

AD'nin en karakteristik semptomlarından biri hafıza kaybıdır [83]. Hipokampus, hafızanın depolanmasından, korunmasından ve işlenmesinden sorumlu olan ana alandır; burada hem LTP hem de LTD sinaptik plastisite önemli bir rol oynar [84]. Burada tau'nun hem sağlık hem de patolojik durumlarda asimetrik sinapslardaki rolüne ilişkin en son gelişmeleri gözden geçireceğiz.

3.1. Sinapslardaki Fizyolojik Tau

Dendritlerde ve sinapslarda tau varlığının ilk önce yalnızca nöronal gelişim sırasında veya patolojik koşullar altında meydana geldiği düşünülse de [85], biriken kanıtlar dendritlerde ve postsinapslarda fizyolojik tau olduğunu bildirmektedir [78,79,83,86,87], insan beyni dahil [88].

Tau'nun somatodendritik alandaki bu konumu, yerel bir çeviriye [89] veya aksonal alandan difüzyona [90] atfedilebilir. İlginçtir ki, LTP'yi takiben tau'nun dendritlerden asimetrik sinapsların postsinaptik alanına doğal bir translokasyonu da vardır [91]. Tau ayrıca hem fizyolojik hem de patolojik durumlarda nöronal aktivite sırasında sinaptik öncesi terminallerden sinaptik sonrası terminallere taşınabilir [92-94].

Daha önce de belirtildiği gibi, sinaptik tau, mikrotübül dinamiği ve aksonal taşınmanın yanı sıra farklı roller oynar ve nöronal sinyallemenin yanı sıra sinapsların oluşumu, bakımı ve plastisitesinde de rol oynar [86,95–97]. Aslında tau, beyinden türetilen nörotrofik faktör (BDNF) tarafından yönlendirilen artan omurga yoğunluğunda önemli bir aracıdır [95].

Tau'nun hem Fyn hem de PSD-95 kinaz ile oluşturduğu kompleks önemli bir fizyolojik öneme sahiptir, çünkü tau'yu glutamaterjik reseptörlere bağlayarak NMDA veya AMPA reseptörleri ile etkileşime girebilir [86,87,98-100]. Fosforile edilmemiş tau, LTP'nin indüksiyonuna katkıda bulunur [79,91,101]. Tau, proteinin fonksiyonunu etkileyen farklı düzenleyici bölgelerde farklı translasyon sonrası modifikasyonlara (örneğin, fosforilasyon veya asetilasyon) uğrar [102].

Glikojen sentaz kinaz-3 beta (GSK3), en belirgin tau kinazlardan birini temsil eder ve işlevi, sonuçta sinaptik plastisiteyi indükleyen nöronal aktivite kalıplarından güçlü bir şekilde etkilenir.

Hipokampal LTD'yi indüklemek için tau'nun fizyolojik GSK3 aracılı fosforilasyonunun gerekli olduğu çift yönlü bir yol vardır [79], ancak aynı zamanda LTD indükleyici uyaranların, NMDA reseptörüne bağımlı bir şekilde tau'nun GSK3 - aracılı fosforilasyonuna neden olduğu [78,79,87] ]

Somut olarak tau, LTD indüksiyonu için anahtar olan C kinaz-1 (PICK1) yolu ile etkileşime giren GSK3/protein yoluyla içselleşmelerini teşvik ederek AMPA reseptörlerinin sinapslardan NMDA tarafından tetiklenen trafiğinde ana etkiye sahiptir [79,103-105].

Bu, tau fonksiyon kaybı deneyleri LTP'nin değil, LTD'nin indüksiyonunu bloke ettiğinden [78] ve LTP'nin indüksiyonu sırasında GSK3 aktivitesinin inhibe edilmesinden dolayı, yalnızca LTD indüksiyonunun, GSK3 aktivitesinin aşağı akış hedefi olarak tau'nun fosforilasyonu ile ilişkili olduğunu göstermektedir. [106].

3.2. Sinapslardaki Patojenik Tau

Tau postsinaptik alanda gerekli olmasına rağmen aynı zamanda AD ile ilişkili sinaptik eksikliklerin aracısı olarak da görev yapar [107]. AD hastalarının ölüm sonrası dokusunda gerçekleştirilen yeni bir proteomik çalışma, hiperfosforile tau'nun sinaptik plastisiteyi düzenleyen proteinlerle doğrudan etkileşime girdiğini ortaya çıkarmıştır [108]. Ancak tau ile ilişkili bu sinaptikpatolojiler, NFT'lerin oluşumundan önce bile görülebilmektedir [109,110] ve farklı mekanizmalardan kaynaklanabilmektedir.

Tau'nun hiperfosforilasyonu, tau'nun aksonal bölmeden oligomerler halinde toplandığı tesomatodendritik bölmeye yanlış lokalizasyonunu artırarak AD'de görülen patolojik sinaptik özelliklerin çoğuna neden olur [80,111]. Aslında AD beyinleri, membrandaki AMPAR'ların düzenlenmesinde rol oynayan bir fosfataz olan protein fosfataz 2'nin (PP2A) azalmış seviyelerini gösterir.

Buna göre, PP2A düzeylerini artıran tedaviler, AD'li hayvan modellerinde fonksiyonel sonucu iyileştirir [110]. Dendritlerde hiperfosforile tau artışı, patolojik sinaps zayıflamasının altında yatan farklı yolları tetikler. Örneğin, mikroglia tarafından gerçekleştirilen ve hiperfosforile edilmiş tau tarafından indüklenen asimetrik sinapslarda spesifik bir budamanın olduğu rapor edilmiştir [80,82].

Ayrıca anormal tau, asimetrik LTP'nin blokajıyla ilgili NMDA ve AMPAR'ların ciro ve kaçakçılığında kritik bir rol oynamaktadır. Tau, NMDAR'ların sinapslardan ekstrasinaptik bölgelere doğru yanal hareketine aracılık eder [112] ve tau'nun serin 396'daki hiperfosforilasyonunun bu difüzyonu arttırıcı olduğu ileri sürülmüştür [79,113].

Benzer şekilde, farklı anormal tau türleri, hem NMDA hem de AMPA reseptörlerinin sinaptik kümelenmesini azaltır [101,114-117]. Son zamanlarda kütle spektrometresinin kullanımı, AD'li bir fare modelinde PSD fraksiyonunda bulunan AMPAR'lar ve NMDAR'larda önemli azalmaların saptanmasına olanak sağlamıştır [80]. Genel olarak, asimetrik sinapslarda LTP'nin indüksiyonu tehlikeye girer ve bu da sonuçta dendritik dikenlerin kaybıyla sonuçlanır [118].

Mijalkov ve ark.'nın yeni bir çalışması. [81], AD'li bireylerde dendritik dikenlerin kaybının rastgele bir kayıp olarak değil, kümelenmiş yerlerde meydana geldiğini ortaya çıkarmıştır. Bu gerçek, AMPA kümelenmesindeki postsinaptik azalmayla minyatür uyarıcı postsinaptik akımların (mEPSC'ler) azalmasına eklendiğinde [114], asimetrik sinaptik iletimin tehlikeye girmesiyle sonuçlanır.

Bu hiperaktif LTD'nin altında yatan ana oyuncu yine GSK3'tür ve tau'nun ilk düşünüldüğü gibi aksonda değil somatodendritik bölmede anormal fosforilasyonuna yol açar [87,119,120]. Yakın zamanda ve şaşırtıcı bir başarı Park ve arkadaşlarının [100] çalışmasından geldi. NMDAR'lar, tau/PSD-95 kompleksi ve hiperfosforile tau'nun bu ilişkiyi bozarak endotel disfonksiyonuna yol açtığı nöronal nitrik oksit sentaz arasındaki bağlantıyı tanımladılar.

Bu çalışma, sinaps zayıflamasında yer alan birçok proteinin aynı zamanda beyin fonksiyon bozukluğunun altında yatan diğer rolleri de oynayabildiği Alzheimer dahil tauopatilerin ardındaki karmaşıklığı vurgulamaktadır. Şu anda, insan AD dokusu üzerinde yapılan çeşitli epigenomik çalışmalar, tau patolojisinden etkilenen farklı beyin bölgelerinin, transkripsiyonu düzensizleştiren histon asetil değişikliklerine maruz kaldığını ortaya çıkarmıştır [108,121,122].

Bu çizgileri takiben, yeni ve umut verici bir araştırma çizgisi, tauagregatlar ile farklı RNA molekülleri arasındaki ilişkiye işaret etmektedir, çünkü bunlar sitozolde ve çekirdekte birlikte bulunabilirler [123]. Tau oligomerlerinin büyük konsantrasyonları, kompozisyonlarını, organizasyonlarını ve dinamiklerini değiştirerek nükleer benekler üzerinde doğrudan etkiye sahiptir [123]; bu, RNA işlemedeki bu tau kaynaklı değişikliklerin nörotransmiter reseptör dinamiklerini nasıl etkileyebileceğinin araştırılması için yeni bir pencere açar [124].

Tau'nun yanlış katlanmasına ve bunun ardından patojenik versiyonunun oluşmasına neden olabilen diğer bir mekanizma, A'nın hücre dışı birikmesidir [125]. Fani ve meslektaşlarının çarpıcı bir çalışması [126], hücre dışı A oligomerlerinin esas olarak ekstrasinaptik NMDAR'ları ama aynı zamanda AMPAR'ları da daha düşük düzeyde aktive edebildiğini göstermiştir.

Bu, mekanik özelliklerini bozan ve reseptörlerin mekanosensitivitesinde değişikliklere yol açan lipid membran ile etkileşime girerek gerçekleştirilir (Şekil 3) [126]. GSK3 kinaz NMDAR'lar tarafından aktive edilebildiğinden [87], NMDAR'ların bu mekanik duyarlılık aracılı aktivasyonunun GSK3 aktivitesini artırabileceğini ve tau hiperfosforilasyonunu teşvik edebileceğini tahmin etmek garip olmayacaktır (Şekil 3).

GSK3 kinaz aynı zamanda hücre dışı A'yı hücre içi tau'ya bağlayan ana faktördür çünkü GSK3'ün inhibisyonu fosforile tau artışını bloke eder ve dolayısıyla LTP'nin A kaynaklı bozulmasını önler [101,127]. Yukarıda anlatılana benzer şekilde, A oligomerleriyle yapılan tedaviler, fosforile edilmiş tau'nun dendritik/sinaptik konumunu genişletir [91], ancak yalnızca tau zaten fosforile olduğunda [128].

A tarafından indüklenen anormal tau fonksiyonunda başka kinazlar da rol oynayabilir. Örneğin, Wu ve ark. [129], A'nın sonunda tau atsinaptik bölgelerini fosforile eden sikline bağımlı kinaz 5'i (CDK5) aktive ettiğini öne süren proteomik veriler elde etti.

Tau kümeleri, saf monomerik tau'yu toplayabilir ve yanlış katlayabilir ve böylece tohumlama adı verilen bir süreçte nöronal hasarı yayarak sağlıklı tau'yu bozarlar (Şekil 3) [130]. Bu süreç büyük önem taşımaktadır, çünkü yakın zamanda sinaptik tau tohumlamasının insan AD beyinlerinde patolojinin tespit edilmesinden çok önce başladığı keşfedilmiştir [94,131].

İlginç bir şekilde Dujardin ve ark. [132] yakın zamanda daha yüksek tohumlama aktivitesinin klinik AD ilerleme hızıyla endişe verici derecede ilişkili olduğunu bulmuşlardır. Üstelik bu tohumlama aktivitesi, kütle spektrometresi sonuçlarının da gösterdiği gibi, çeşitli bölgelerdeki fosforilasyonla önemli ölçüde bağlantılıydı [132].

Bozulmuş tau'nun yayılmasında iki ana yol rol oynar: (1) sinapslar yoluyla nöronlar arasında seyahat etmek ve (2) plazma zarını geçerek hücre dışı boşluğa doğrudan translokasyon [94,125,133].

Hücre dışı A oligomerlerine benzer şekilde, hücre dışı tau oligomerleri tohumlanmayı tetikler ve monomerik hücre içi tau'nun toplanmasına ve bunun somatodendritik bölmeye doğru yanlış yerleşmesine neden olur [134]. Bu mekanizma muhtemelen Ondrejcak ve ark. tarafından görülen hipokampal LTP'nin yüksek inhibisyonunda rol oynuyor. [135].

Umut verici bir şekilde, yeni bir farmakolojik tedavi, hücre dışı tau oligomerlerinin mikroglial aracılı yutulmasını teşvik eder ve dolayısıyla tau patolojisinin nöronlar içinde yayılmasını engeller [82]. Bu başarı, hücre dışı boşluğa bırakıldığında anormal tau yayılımının engellenmesine yönelik yeni araştırma yolları açıyor.

Tau asetilasyonunun yukarı regülasyonu, AD hastalarında bilişsel gerilemeyi teşvik eden yeni bir mekanizmayı temsil eder [136]. Farklı lizinlerin asetilasyonu, diğer sonuçların yanı sıra hipokampal bağımlı hafızanın kodlanması üzerinde önemli bir etkiye sahip olabilen tau'nun toksik formlarının birikmesi ve tau oligomerizasyonunun artması gibi farklı patolojik mekanizmaları içerebilir [119,136].

Örneğin, K280/K281 gibi spesifik kalıntılardaki asetilasyonun ikili ve negatif sonuçları vardır; mikrotübül düzenleyici fonksiyonun kaybı ve anormal tau agregasyonunun kazanılması [137]. Tau'nun hücre dışı salınım ve ardından yayılma yeteneği ile ilgili olarak, Caballero ve çalışma arkadaşlarının [138] ilginç bir çalışması, asetilasyonun taudegradasyonu azalttığını ve AD'li beyinlerdeki hücre dışı konumunu arttırdığını ortaya çıkarmıştır.

4. Parkinson Hastalığı

Parkinson hastalığı (PD), ortam, genetik, oksidatif stres ve/veya yaşlanma gibi farklı faktörlerin kombinasyonu nedeniyle nigral dopaminerjik nöronların ölümünü içeren kronik nörodejeneratif bir hastalıktır [139-141].

Bazal ganglionlarda (BG) DA modülasyonunun ilerleyici olarak ortadan kalkması, PD'nin karakteristik motor semptomlarına, yani akinezi, bradikinezi, istirahat tremoru ve rijiditeye yol açar [141]. DA tükenmesini takiben sinaptik seviyedeki adaptif değişiklikler bu semptomların gelişiminde ana rol oynar.

BG, diğerleri arasında motor programlama ve yürütme ve eylem seçimi gibi çok çeşitli beyin fonksiyonlarına katılan birbirine bağlı subkortikal bölgelerden oluşur [142].

Memeli BG'si striatum (STR), globus pallidus'un dış ve iç segmentlerini (sırasıyla GPe ve GPi), subtalamik çekirdeği (STN) ve substantia nigra pars kompakta ve pars retikülatını (sırasıyla SNc ve SNr) içerir (Şekil 1). 4) [142]. SNc nöronları tarafından sağlanan DAerjik innervasyonlar, örneğin sinaptik özelliklerin modülasyonu gibi kan şekeri işlevlerinin kontrol edilmesi için gereklidir (Şekil 4) [143].

Bu nedenle DA nöronlarının dejenerasyonu, PH motor semptomlarının ortaya çıkışının altında yatan sinaptik değişikliklere yol açar [143,144]. Farklı BG çekirdekleri boyunca hem simetrik hem de asimetrik sinapslar mevcuttur ve bunlar DAerjik terminaller tarafından modüle edilir.

DA denervasyonunu takiben her iki sinaps da PH'nin motor semptomlarının altında yatan önemli değişikliklere uğrar. Burada farklı BG çekirdeklerindeki sinaptik simetriyi ve bunun DAnöronların ölümünden sonra nasıl değiştiğini sunacağız.

For more information:1950477648nn@gmail.com