Soyut

Son zamanlarda cilt beyazlatmaya olan ilgi nedeniyle anti-melanojenik aktiviteye sahip doğal maddelere olan talep artmaktadır. Streptomyces sp. Antarktika kıyılarında yaşayan bir deniz bakterisi olan SCO-736, asteroit (1) adlı yeni bir doğal ürünün izolasyonuna yol açmıştır. Kimyasal yapı, MS, UV ve NMR spektroskopik verilerinin yorumlanmasıyla oluşturulmuştur. Antaroide, lakton ve laktam parçaları içeren dokuz üyeli bir makroliddir. Cilt beyazlatıcı kozmetiklerde uygulanabilirliğini araştırmak için B16F10 murin melanom hücrelerinde anti-melanojenik aktivitesi incelenmiştir. Sonuç olarak, asteroit melanin sentezine karşı güçlü inhibitör aktiviteler sergiledi ve ayrıca -melanosit uyarıcı hormon (-MSH) tarafından indüklenen dendrit oluşumunu zayıflattı. Antaroide, tirozinaz, TRP-1 ve TRP-2 gibi melanojenik enzimlerin mRNA ifadesini bastırdı. Bu, melanogenezin transkripsiyonel düzenleyicisi olarak hizmet edebileceğini düşündürür. Toplu olarak, bu yeni doğal dokuz üyeli makrolidin ve bunun anti-melanojenik aktivitesinin keşfi, cilt beyazlatıcı ajanların gelişimine yeni bakış açıları sağlayabilir.

İlgili araştırmalara göre cistanche, "ömrü uzatan mucizevi bitki" olarak bilinen yaygın bir bitkidir. Ana bileşeni, antioksidan, antienflamatuar ve bağışıklık fonksiyonunun teşviki gibi çeşitli etkilere sahip olan kistanosiddir. Cistanche ve cilt beyazlatma arasındaki mekanizma, cistanche glikozitlerinin antioksidan etkisinde yatmaktadır. İnsan derisindeki melanin, tirozinaz tarafından katalize edilen tirozinin oksidasyonu ile üretilir ve oksidasyon reaksiyonu oksijenin katılımını gerektirir, bu nedenle vücuttaki oksijensiz radikaller melanin üretimini etkileyen önemli bir faktör haline gelir. Cistanche, bir antioksidan olan ve vücuttaki serbest radikallerin oluşumunu azaltabilen ve böylece melanin üretimini engelleyen cistanoside içerir.

Çöl Cistanche Faydaları İçin Tıklayınız

Daha fazla bilgi için:

david.deng@wecistanche.com WhatsApp:86 13632399501

Anahtar Kelimeler:Streptomyces sp., Dokuz üyeli makrolid, Deniz doğal ürünü, Melanin sentezi inhibitörü, Cilt beyazlatıcı ajan

GİRİİŞ

Cilt pigmentasyonu, vücudun en dış tabakası olan cildi korumak için çok önemlidir. Özellikle melanin, ultraviyole (UV) emer ve keratinositlerin ve melanositlerin fizyolojisine zararlı olan zararlı reaktif oksijen türlerini söndürür (Costin ve Hearing, 2007). Cilt korumasının yanı sıra melanin saç, cilt ve gözlerin rengini de belirler. Anormal içeriği veya dağılımı albinizm, çil ve melazma gibi estetik sorunlara neden olabilir (Briganti ve ark. 2003; Lee ve ark. 2015).

Cilt beyazlatıcı ajanların kozmetik amaçlı kullanımı, özellikle beyaz ve lekesiz cildin güzelliği ve asaleti simgelediği Asya'da hızla artmaktadır. Hidrokinon, arbutin ve kojik asit dahil olmak üzere birçok cilt beyazlatıcı madde hem terapötik hem de kozmetik olarak geliştirilmiş ve kullanılmıştır. Bununla birlikte, bu maddelere uzun süreli maruz kalma sıklıkla cilt tahrişi, okronoz ve kontakt dermatit gibi olumsuz reaksiyonlara neden olur (DeCaprio, 1999; García-Gavín ve diğerleri, 2010). Bu nedenle daha güvenli ve daha güçlü cilt beyazlatıcı ajanlara ihtiyaç vardır (Zhu ve Gao, 2008; Atanasov ve ark., 2015; Aydogmuş-Öztürk ve ark., 2018).

Araştırmacılar, yeni ikincil metabolitleri keşfetmek için ilginç yapısal iskelelere sahip biyoaktif bileşiklerin verimli kaynakları olan benzersiz deniz ortamlarındaki mikroorganizmalara giderek daha fazla ilgi gösteriyorlar (Haefner, 2003; Fenical ve Jensen, 2006).

Biyoaktif deniz doğal ürünleri arayışımızın bir parçası olarak, soğuk suda yaşayan bir bakteri olan Streptomyces sp. SCO-736, Antarktika kıyısının deniz çökeltilerinden izole edilmiştir. Bu bakteri, hücre döngüsü durmasını tetikleyerek A549, H1299 ve U87 kanser hücrelerine sitotoksik olan bir fenil grubuna sahip bir trisiklik zizaenetipi seskiterpen olan antarktika üretti (Kim ve diğerleri, 2018). Ayrıca, bu suşa ait kültür besiyerinin HPLC-UV kılavuzlu izolasyonu, yeni bir biyoaktif bileşik olan asteroit (1, Şekil 1) vermiştir. Burada, yeni bir cilt beyazlatma maddesi sınıfı geliştirmek için içgörü sağlamak için izolasyonunun, yapısının aydınlatılmasının ve asteroitin anti-pigmenter aktivitesinin ayrıntılarını rapor ediyoruz.

MALZEMELER VE YÖNTEMLER

Genel deneysel prosedürler

Optik dönüş, 5-cm hücreli bir Kruss Optronic P{{0}} polarimetre (Krüss Optronic, Hamburg, Almanya) kullanılarak belirlendi. UV spektrumları, 0.1 cm'lik bir yol uzunluğu kullanılarak UV-görünür bir spektrofotometre (1260 Infinity Series, Agilent Technologies, Santa Clara, CA, ABD) ile elde edildi. IR spektrumları, bir Varian Scimitar Serisi spektrometre (Agilent Technologies) ile ölçülmüştür. NMR spektrumları, Android için döteryumlu dimetil sülfoksit (DMSO-d6) kullanan 800 MHz Varian Inova spektrometreleri (Agilent Technologies) ile elde edildi. Yüksek çözünürlüklü hızlı atom bombardımanı kütle spektrometresi (HRFABMS) analizi, bir JEOL JMS-AX505WA sistemi (JEOL, Tokyo, Japonya) kullanılarak yapıldı. Fraksiyonlar, bir Waters 616 dörtlü HPLC pompası (Waters, Milford, MA, ABD) ve bir Waters 996 fotodiyot dizisi (PDA) detektörü (Waters) ile saflaştırıldı. -Melanosit uyarıcı hormon (-MSH), arbutin ve DMSO, Sigma-Aldrich'ten (St. Louis, MO, ABD) satın alınmıştır. Hücre kültürü ortamı ve maddeleri Thermo Scientific (Waltham, MA, ABD) tarafından sağlandı.

Suş izolasyonu ve fermantasyon 

Aktinomiset türü SCO-736, Antarktika kıyısının deniz çökeltilerinden izole edildi ve yüzde 99,7 benzerlikle Streptomyces cinsinin bir üyesi olarak tanımlandı. 16s rRNA gen sekansı, GenBank'ta saklandı (erişim numarası KY087980). Bu bakteri türü, her biri 1 L kültür ortamı (10 g/L çözünür nişasta, 2 g/L maya, 4 g/L) içeren 100 2.5-L Ultra Verimli Şişelerde kültürlendi. L pepton, 10 g/L CaCO3, 20 g/L KBr, 8 g/L Fe2(SO4)3•4H2O, 750 mL doğal deniz suyu ve 250 mL distile suda çözülmüş), 25 derecede 150 rpm'de sallayarak. 7 gün sonra sıvı etil asetat (EtOAc, toplam 100 1) ile özümlenerek 3.5 g EtOAc özü elde edildi.

Ekstraksiyon ve saflaştırma 

EtOAc özütü, küçük bir hacimde metanol (MeOH) içinde eritildi ve metilen klorür içinde yüzde 10 ila yüzde 100 MeOH arasındaki bir kademeli gradyan ile yıkanarak silika vakumlu kolon kromatografisiyle fraksiyonlara ayrıldı. Yüzde 10 MeOH (618 mg) içeren fraksiyon, yüzde 48 sulu asetonitril (Watchers 120 ODS-BP, 250x10 mm, 5 um, 2,0 mL/dak, UV{13}} nm) ile ters fazlı HPLC'ye tabi tutuldu. 30 dakikalık tutma süreleri ile asteroit (1, 6.7 mg) elde etmek için.

Antaroide (1): kahverengi yağ; [ ]D21 artı 19.8 (c 0.45, MeOH); UV (MeOH) λmaks (log e) 225 (4.1), 245 (3.6), 310 (3.2) nm; IR (KBr) νmaks 3365, 2936, 2872, 2348, 1660, 1475, 1376, 1197, 761 cm-1; 1H, 13C ve 2D-NMR (800 MHz, DMSO-d6), bakınız Tablo 1; HRFABMS [M artı H] artı m/z 362.1972 (C20H28NO5 için hesaplanan artı , 362.1962).

Hücre kültürü

C57BL/6 farelerinden alınan B16F10 hücre dizisi, ATCC'den (Manassas, VA, ABD) satın alınmıştır. Hücreler, standart kültür koşullarında, antibiyotiklerle (100 U/mL penisilin A ve 100 U/mL streptomisin) ve yüzde 10 fetal sığır serumu (FBS) ile desteklenmiş fenol kırmızısı içermeyen Dulbecco'nun değiştirilmiş Eagle ortamında (DMEM) tutuldu. Yüzde 5 CO2 içeren nemli bir atmosferde 37 derece. Yüzde 80 hücre birleşiminde, yapışık hücreler bir tripsin çözeltisi (Hyclone, South Logan, UT, ABD) kullanılarak ayrıldı.

melanin testi

Deneyden bir gün önce, B16F10 hücreleri, başka bir yerde açıklandığı gibi (Kim ve diğerleri, 2017a), 2x104 hücre/kuyucukta 48-kuyu plakalarına ekildi. Seruma aç bırakılan hücreler, melanin sentezini indüklemek için yüzde 0.5 DMSO ve 200 nM -MSH, -MSH kullanılan bir kültür ortamında çeşitli konsantrasyonlarda asteroidlere 72 saat maruz bırakıldı. Yalnızca -MSH ve arbutin ile tedavi edilen hücreler, sırasıyla negatif ve pozitif kontroller olarak kullanıldı. Hücrelerin içindeki melanin, karanlıkta 1 saat 60 derecede 200 uL 1 M NaOH içinde çözüldü, ardından toplam melanin içeriği, bir mikroplaka okuyucu (Spectra max 190, Molecular Devices, Sunnyvale) ile 405 nm'de absorbans ölçümleri yoluyla değerlendirildi. , CA, ABD).

Hücre canlılığı deneyi

B16F1'in yaşayabilirliğini değerlendirmek için {{0}}(4,5-dimetiltiyazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolyum bromür (MTT) kullanıldı 0 hücre (Song ve diğerleri, 2018). MTT'nin mitokondriyal azalmasını tahlil etmek için hücreler, 37 derecede 2 saat boyunca DMEM içinde 0.25 mL 0.5 mg/mL MTT çözeltisi ile inkübe edildi. Mavi formazan boyası, 300 uL DMSO içinde 30 dakika süreyle çözündürüldü ve 540 nm'de absorpsiyonunu ölçmek için elde edilen süpernatandan 150 uL toplandı. Tüm ölçümler üç kopya halinde gerçekleştirildi. Sonuçlar, negatif kontrol (DMSO ile muamele edilmiş hücreler) ile normalleştirildi, kontrol değerleri yüzde 100 olarak alınarak, her asteroit konsantrasyonunun hücre canlılığını karşılaştırdık.

Gerçek zamanlı transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR)

Asteroitlerin melanogenezle ilgili genin ifadesi üzerindeki etkilerini belirlemek için gerçek zamanlı transkripsiyon PCR tekniğini benimsedik. B16F10 hücreleri, -MSH ile ve asteroitli veya asteroitsiz olarak tedavi edildi. 24 saatlik inkübasyonun ardından toplam RNA, bir RNeasy Plus Mini Kit (Qiagen, Germantown, MD, ABD) kullanılarak izole edildi. Tirosinaz mRNA seviyelerini belirlemek için cDNA, bir qPCR makinesi (Applied Biosystem, Grand Island, NY, ABD) kullanılarak oligo dT'li (Elpis-Biotech, Seul, Kore) 1,250 ng toplam RNA ile büyütüldü. PCR primerlerinin dizileri aşağıdaki gibiydi. Tyrosi naz 5'- ATC GGC CAA CGA TCC CAT TT -3' (ileri) ve 5'- TAG GTG CAT TGG CTT CTG GG -3' (geri). TRP-1 5'- CTT TCT CCC TTC CTT ACT GG-3' (ileri) ve 5'-TCG TAC TCT TCC AAG GAT TCA-3' (geri). TRP-2 5'- TTA TAT CCT TCG AAA CCA GGA – 3' (ileri) ve 5' – GGG AAT GGA TAT TCC GTC TTA – 3' (geri). Döngü parametreleri 2 dakika 50 derece, 10 dakika 95 derece, 15 saniye 95 derece ve 1 dakika 50 derece 40 döngü idi.

istatistiksel analiz

Farklılıkların istatistiksel önemi, Student t-testi veya ANOVA ve ardından Bon Ferroni post-hoc analizi ile değerlendirildi. Kontrol değerinden önemli ölçüde farklı: *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001.

SONUÇLAR

Kimyasal yapı açıklaması

Antaroide, kahverengi bir yağ olarak izole edildi ve moleküler formülü, m/z 362.1972'de (artı )-HRFABMS psödomoleküler iyon zirvesinin analizine dayalı olarak C2{{20}}H27NO5 olarak çıkarıldı [M artı H] artı . IR spektrumu, bir amin (3,365 cm-1) ​​ve bir keton grubunun (1,660 cm-1) varlığını gösterdi. 1H NMR spektrumu, 1,2-iki ikame edilmiş benzen protonu [H-3 (δH 7.99, 1H, d, J=8.0 Hz), H{{21) gösterdi. }} (δH 7.41, 1H, dd, J=8.0, 8.{42}} Hz), H-5 (δH 7.79, 1H, dd, J{{ 33}}.{44}}, 8.0 Hz), H{37}} (δH 7.95, 1H, d, J=8.0 Hz)], bir ikili [H-20 (δH 0.92, 3H, d, J=6.8 Hz)] ve bir metil tekli [H-19 (δH 2.04, 3H, s)]. 1H, 13C ve HSQC spektroskopik verileri iki metil [C-19 (δC 27.9), C-20 (δC 15.7)], yedi metilen [C-9 (δC 29.0) ortaya çıkardı. , C-10 (δC 28.5), C-12 (δC 36.3), C-13 (δC 22.6), C-14 (δC 29.1), C{{76} } (δC 26.1), C-16 (δC 31.8)], dört metin sp2 [C-3 (δC 129.7), C-4 (δC 125.7), C-5 (δC 135.6), C-6 (δC 120.9)], bir metan sp3 [C-17 (δC 45.9)], üç karbonil [C-1 (δC 161.1), C{{ 102}} (δC 172.2), C-18 (δC 211.8)], iki kuaterner sp2 [C-2 (δC 116.3), C-7 (δC 136.0)] ve bir kuaterner sp3 karbonları [C-11 (δC 97.2)] (Tablo 1).

2D NMR sonuçlarının yorumlanması, asteroitin yapısını tanımlamamızı sağladı. COSY çapraz tepe noktaları (H- 9/H-10 ve H-12/H-13/H-14/H-15/H{ {8}}/H-17/H{{10}}), sırasıyla iki ve yedi karbon biriminden oluşan iki spin sistemi ortaya çıkardı. Metil singlet H-19 ila C-18 arasındaki uzun menzilli HMBC sinyaline dayalı olarak bir asetil grubu tanımlandı. Bu asetil grubunun C-17'e bağlanması, H-19'den C-17'ye ve H-20'den C{{19}'e üç bağlı HMBC sinyalleri tarafından doğrulandı. }. Sırasıyla C-2 ve C-9'deki C-1 ve C-8 karbonil gruplarının bağlantıları da H{'den gelen üç bağlı HMBC sinyallerine dayalı olarak kurulmuştur. {25}}'den C-1'ye ve H-10'den C-8'ye. H-12 ve H-10 ile C-11 arasındaki uzun menzilli HMBC korelasyonları, C-10/C-11/C-12 ekine izin verdi . COSY çapraz tepe noktaları (H-3/H-4/H-5/H-6), C{{43}'e bağlı 1,2 disübstitüe benzen halkası parçasını ortaya çıkardı } ile NH arasında, C-7 (δC 136.0) ve C-8 (δC 172.2)'nin karbon kimyasal kaymalarına göre. C-1 (δC 161.1) ve C-11 (δC 97.2)'nin karbon kimyasal kaymaları, bu karbonların moleküldeki bir oksijen atomu aracılığıyla bağlanması gerektiğini öne sürdü. Son olarak, C-11'nin kimyasal kayması ve asteroidin moleküler formülü, C-11'de bir hidroksi grubunun eklendiğini ortaya çıkardı. Böylece asteroitin kaba yapısı Şekil 2'de gösterildiği gibi belirlendi.

Asteroitlerin stereokimyasını belirlemek için önce elektronik dairesel dikroizm (ECD) deneyi yaptık. Ne yazık ki, asteroitler araştırılan dalga boyu aralıklarında önemli bir Cotton etkisi göstermedi (Ek Şekil 6). Literatürde atanmış bir stereokimyaya sahip ilgili bileşiklerin bulunmaması nedeniyle C-17'nin stereojenik merkezi için mutlak konfigürasyonu belirleyemedik.

Biyoaktiviteler

Deniz kaynaklarından elde edilen çeşitli doğal ürünler, kozmetik uygulamaları için incelenmiştir (Kim ve diğerleri, 2017a). Asteroitlerin bir beyazlatıcı ajan olarak uygulanabilirliğini değerlendirmek için, -MSH ile uyarılan B16F10 murin melanom hücreleri kullanılarak melanogenez üzerindeki etkileri incelenmiştir.

Antaroide, B16F10 hücrelerinin hücre içi melanin içeriğini doza bağlı bir şekilde azaltan güçlü anti-melanojenik aktivite gösterdi. İyi bilinen bir cilt beyazlatma ajanı olan arbutin ile karşılaştırılabilirken hücre dışı melanin salınımı etkilenmedi (Şekil 3).

Mikroskobik gözlemler, -MSH tarafından aktive edilen B16F10'un zayıflatılmış dendrit oluşumunu ortaya çıkardı, bu da melanosit aktivasyonunun bir asteroit tarafından baskılandığını doğruladı (Şekil 4). Aynı deneyde, hücre yaşayabilirliğinin değerlendirilmesi, asteroidin anti-melanojenik etkisinin sitotoksisiteden kaynaklanmadığını gösterdi (Şekil 5). Asteroitin anti-melanojenik aktivitesinin altında yatan mekanizma, gerçek zamanlı PCR yoluyla tirozinaz, TRP-1 ve TRP-2 gibi melanogenez için anahtar enzimlerin mRNA ekspresyonu değerlendirilerek daha fazla incelenmiştir (Şekil 6). ). Sonuçlar, asteroidin bu melanojenik enzimlerin ekspresyonunu baskılayabildiğini öne sürdü.

TARTIŞMA

Doğal ürünler, yeni yapı iskeleleri ve etki biçimleri ile biyoaktif maddelerin geliştirilmesi için içgörü sağlayabilir. Hem lakton hem de laktam kısımlarına sahip olan dokuz üyeli sekonder metabolitler, orta büyüklükteki heterosikl doğal ürünlerde daha önce hiç rapor edilmemişti. Orta büyüklükte laktonlar veya laktamlar içeren doğal ürünler, uzun süredir sentetik alanlarda zorlu hedefler olmuştur (Shiina, 2007; Ferraz ve diğerleri, 2008). Özellikle, halicholactones (Niwa et al., 1989), topsentolides (Luo et al., 2006) ve antimisinler (van Tamelen et al. , 1961). Deniz süngerlerinden dokuz üyeli laktonlar, halicholactones ve topsentolidler izole edilirken, Streptomyces sp. Ayrıca, bu tür bileşiklerin metodoloji geliştirmesi, daha büyük lakton akrabalarına kıyasla elverişsiz kinetik ve termodinamik faktörler nedeniyle zorluklarla karşılaşmıştır (Dräger ve diğerleri, 1996; Parenty ve diğerleri, 2013). Halka sisteminde lakton ve laktam parçalarının bir arada bulunması yalnızca eritromisinden sentetik olarak hazırlanan üyeli azalidlerde gözlenmiştir (Mutak, 2007). Şimdiye kadar bildirilen lakton ve laktam kısımlarına sahip sınırlı sayıda dokuz üyeli doğal ürün göz önüne alındığında, asteroid bu sınıf bileşiklerin benzeri görülmemiş bir örneğidir.

Melanin, tirozinaz, TRP-1 ve TRP-2 gibi melanojenik enzimler tarafından L-tirozinden sentezlenir (Lee ve diğerleri, 2013, 2015). Tirosinaz, melanositlerde melanogenez inhibisyonunda anahtar olduğundan, inhibitörleri, kozmetikte cilt beyazlatma ajanları olarak umut verici adaylar olarak kabul edildi (Pillaiyar ve diğerleri, 2017). Ancak hidrokinon, ormangülü veya ahududu ketonları gibi tirozinaz inhibitörleri, melanosit bütünlüğünü etkileyerek lökoderma gibi olumsuz etkilere neden olabilir (Kim ve diğerleri, 2016, 2017b, 2019). Bu nedenle, yeni bir etki tarzına ve yeni yapı iskelelerine sahip yeni cilt beyazlatma ajanlarına ihtiyaç vardır. Son zamanlarda yapılan birçok çalışma, melanojenik enzimlerin transkripsiyonel düzenlemesi yoluyla anti-melanojenik aktivite gösteren doğal maddeler bildirmiştir (Kim ve diğerleri, 2017a). Mevcut çalışma, asteroitlerin anti-melanojenik aktivitesinin, tirozinaz, TRP-1 ve TRP-2'nin mRNA seviyelerini modüle ederek çalıştığını ortaya çıkardı; gelecek.

ÇIKAR ÇATIŞMASI

Beyan edilecek herhangi bir çıkar çatışması yoktur.

TEŞEKKÜRLER

Bu araştırma, Bilim ve ICT Bakanlığı tarafından finanse edilen Kore Ulusal Araştırma Vakfı aracılığıyla Temel Bilim Araştırma Programı tarafından desteklenmiştir. (Nam SJ'ye).

REFERANSLAR

1. Atanasov, AG, Waltenberger, B., Pferschy-Wenzig, EM, Linder, T., Wawrosch, C., Uhrin, P., Temml, V., Wang, L., Schwaiger, S., Heiss, EH , Rollinger, JM, Schuster, D., Breuss, JM, Bochkov, V., Mihovilovic, MD, Kopp, B., Bauer, R., Dirsch, VM ve Stuppner, H. (2015) Discovery and resupply of farmakolojik olarak aktif bitki kaynaklı doğal ürünler: bir inceleme. Biyoteknoloji Av. 33, 1582-1614.

2. Aydogmuş-Öztürk, F., Günaydın, K., Öztürk, M., Jahan, H., Duru, ME ve Choudhary, MI (2018) Effect of Sideritis leptoclada karşı HT-144 human malign melanoma. Melanom Res. 28, 502-509.

3. Briganti, S., Camera, E. ve Picardo, M. (2003) Hiperpigmentasyonu tedavi etmek için kimyasal ve araçsal yaklaşımlar. Pigment Hücresi Çöz. 16, 101-110.

4. Costin, GE ve Hearing, VJ (2007) İnsan derisi pigmentasyonu: melanositler, strese tepki olarak cilt rengini modüle eder. FASEB J.21, 976-994.

5.DeCaprio, AP (1999) Hidrokinonun toksikolojisi - mesleki ve çevresel maruziyetle ilgisi. kritik Rev. Toksikol. 29, 283-330.

6.Dräger, G., Kirschning, A., Thiericke, R. ve Zerlin, M. (1996) Decanolides, 10-üyeli doğal kaynaklı laktonlar. Nat. Üretim 13, 365-375.

7. Fenical, W. ve Jensen, PR (2006) İlaç keşfi için yeni bir kaynak geliştirmek: deniz aktinomiset bakterileri. Nat. kimya Biol. 2, 666-673.

8. Ferraz, HMC, Bombonato, FI, Sano, MK ve Longo Jr., LS (2008) Doğal oluşum, biyolojik aktiviteler ve sekiz, dokuz ve on bir üyeli halka laktonların sentezi. Quim. Nova 31, 885-900.

9.García-Gavín, J., González-Vilas, D., Fernández-Redondo, V. ve Toribio, J. (2010) Kojik aside bağlı pigmentli kontakt dermatit. Bir cilt aydınlatıcının paradoksal bir yan etkisi. Derm'le iletişime geçin. 62, 63- 64.

10. Haefner, B. (2003) Derinlerden gelen ilaçlar: ilaç adayları olarak denizdeki doğal ürünler. İlaç Keşfi Bugün 8, 536-544.

11. Kim, D., Lee, EJ, Lee, J., Leutou, AS, Shin, YH, Choi, B., Hwang, JS, Hahn, D., Choi, H., Chin, J., Cho, SJ, Hong, YD, Ko, J., Seong, CN, Maloney, KN, Oh, DC, Yang, I., Hwang, H. ve Nam, SJ (2018) Antartin, a sitotoksik zizaane-type sesquiterpenoid from a Streptomyces sp. Antarktika deniz çökeltisinden izole edilmiştir. Mart Uyuşturucu 16, 130.

12. Kim, K., Leutou, AS, Jeong, H., Kim, D., Seong, CN, Nam, SJ ve Lim, KM (2017a) (-)-4-hidroksisattabacinin anti-pigmentary etkisi deniz kaynaklı bakteri Bacillus sp. Mart Uyuşturucu 15, 138.

13. Kim, SE, Lee, CM ve Kim, YC (2017b) Melan-a hücrelerinde Oenothera laciniata metanol ekstraktının anti-melanojenik etkisi. Toksikol. Res. 33, 55-62.

14. Kim, M., Baek, HS, Lee, M., Park, H., Shin, SS, Choi, DW ve Lim, KM (2016) Ormangülü ve ahududu keton, reaktif oksijen türleri yoluyla melanositlerin normal çoğalmasını bozar- GADD45'in bağımlı aktivasyonu. Toksikol. Tüp Bebek 32, 339-346.

15. Kim, M., Lee, CS ve Lim, KM (2019) Rhododenol, melanositleri aktive eder ve sitotoksik altı seviyelerde morfolojik değişikliklere neden olur. Int. J. Mol. bilim 20, 5665.

16. Lee, CS, Jang, WH, Park, M., Jung, K., Baek, HS, Joo, YH, Park, YH ve Lim, KM (2013) Yeni bir adamantyl benzil benzamid türevi, AP736, melanogenezi şu yollarla baskılar: cAMP-PKA-CREB ile aktive edilmiş mikroftalmi ile ilişkili transkripsiyon faktörü ve tirozinaz ekspresyonunun inhibisyonu. Tecrübe. Dermatol. 22, 762-764.

17. Lee, M., Park, H., Jeon, SW, Bang, JK, Chung, KY, Choi, DW, Kim, EJ ve Lim, KM (2015) Novel anti-melanogenic hexapeptides, PAL-10 ve PAL-12. Ark. Dermatol. Res., 307, 249-257.

18. Luo, X., Li, F., Hong, J., Lee, CO, Sim, CJ, Im, KS ve Jung, JH (2006) Deniz süngeri Topsentia sp. J. Nat. Üretim 69, 567-571.

19. Mutak, S. (2007) Azitromisin'den azalidlerden yeni azalid türevlerine. J. Antibiyotik. 60, 85-122.

20. Niwa, H., Wakamatsu, K. ve Yamada, K. (1989) Halicholactone ve neohalicholactone, deniz süngeri Halichondria okadai Kadota'dan iki yeni yağ asidi metaboliti. Tetrahedron Lett. 30, 4543-4546.

21. Parenty, A., Moreau, X., Niel, G. ve Campagne, JM (2013) Güncelleme 1: doğal ürünlerin toplam sentezindeki makrolaktonizasyonlar. kimya Rev. 113, PR1-PR40.

22. Pillaiyar, T., Manickam, M. ve Jung, SH (2017) Melanojenezin aşağı regülasyonu: ilaç keşfi ve terapötik seçenekler. İlaç Keşfi Bugün 22, 282-298.

23. Shiina, I. (2007) Doğal 8- ve 9-üyeli laktonların toplam sentezi: orta büyüklükte bir halka oluşumundaki son gelişmeler. kimya Rev. 107, 239-273.

24. Song, I., Gu, H., Han, H., Lee, N., Cha, J., Son, Y. ve Kwon, J. (2018) Effects of 7-MEGATM 500 on oksidatif H2O2-ile işlenmiş cilt hücrelerinde stres, iltihaplanma ve cilt yenilenmesi. Toksikol. Res. 34, 103- 110.

25. van Tamelen, EE, Dickie, JP, Loomans, ME, Dewey, RS ve Strong, FM (1961) Antimisinlerin antimisin AX yapısının kimyası. J. Am. kimya Sos. 83, 1639-1646.

26. Zhu, W. ve Gao, J. (2008) Cilt pigmentasyon bozukluklarının iyileştirilmesi için topikal cilt aydınlatma ajanları olarak botanik özlerin kullanımı. J. Araştırmak. Dermatol. Semptom Proc. 13, 20-24.

Daha fazla bilgi için: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501