Diyabetik Nefropatide Antianjiyogenik Tedavi: İki Taraflı Bir Kılıç (İnceleme)
Mar 21, 2022
Soyut. Diyabet ve ilişkili komplikasyonları ciddi bir küresel tehdit ve insan sağlığı ve sağlık sistemleri üzerinde artan bir yük haline geliyor. Diyabetik nefropati (DN), son dönem hastalığın birincil nedenidir.böbrek hastalığı. Anormal anjiyogenez, DN'nin morfolojisi ve patofizyolojisinde rol oynadığı iyi bilinmektedir. Anjiyogenezi destekleyen veya inhibe eden faktörler DN'de önemli bir rol oynar. Bu derlemede, DN'deki vasküler hastalık ile ilgili güncel konular vurgulanmakta ve tedavilerin geliştirilmesindeki zorluklar tartışılmaktadır.
Anahtar Kelimeler:anormal anjiyogenez, anjiyogenezi teşvik eder, anjiyogenezi inhibe eder, antianjiyogenik tedavi, böbrek hastalığı
giriişDiyabetik nefropati (DN) klinik olarak, uzun süreli diyabetli bir hastada diğer mikrovasküler lezyonlar veya anjiyopatiler ile birlikte veya bunlar olmaksızın mikro-albüminüri, ardından proteinürinin derecesinde kademeli bir artış ve glomerüler filtrasyon hızında bir azalma olarak tanımlanır (1 ). DN, kronik hastalıkların birincil nedenidir.böbrek hastalığı(CKD) ilerleyiciböbrekABD'de hastaların yaklaşık yüzde 50'sinin son dönem böbrek hastalığına (SDBY) ilerlediği hipofonksiyon (2,3). DN üzerine yapılan çalışmalar, tip I ve II diyabetli hastaların yüzde 20-30'unun KBH'ye ilerleyeceğini ve sonunda SDBY'ye ilerleyebileceğini göstermektedir (4,5). Ultra yapısal değişiklikler, glomerüler bazal membran kalınlaşması, mezangial matriks genişlemesi, nodüler glomerüloskleroz, arteriolar hiyalinoz, podosit ayak proses füzyonu ve ayrılmaya ek olarak, proteinürinin yanı sıra glomerüler filtrasyon bariyerindeki yapısal hasar DN'nin birincil özelliğidir. (6). Bu yaralanmaların meydana gelmesi, yıkıcı faktörler (gelişmiş glikasyon son ürünleri, serbest radikaller, immün ajanlar ve proinflamatuar ve pro-fibrotik moleküller gibi) ile koruyucu faktörler (anti-inflamatuar ajanlar, anti-inflamatuar ajanlar gibi) arasındaki dengesizlikten kaynaklanmaktadır. -ROS molekülleri ve anti-fibrotik moleküller)böbrek(7‑11).
CISTANCH BÖBREK/BÖBREK HASTALIĞINI İYİLEŞTİRECEK
Glomerüler mezangial hücreler ve podositler, DN'nin birincil aracıları olarak kabul edilmekle birlikte, diyabetin neden olduğu mikrovasküler sistem hasarı da patogenezde önemli bir rol oynar. Diyabetik retinopatiye benzer şekilde, tip 1 diyabetli hastalarda biyopside glomerüler kapiller dansite artışı ve glomerüler neovaskülarizasyonun neden olduğu glomerüler efferent arteriyol sayısında artış görüldü (12,13). Ek olarak, anjiyogenin ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) gibi vasküler büyüme faktörlerinin glomerüler ekspresyonu artar (12,14,15), bu da vasküler sızıntıyı teşvik ederek ve transendotelyal elektrik direncini azaltarak DN'ye neden olabilir (14,16).
Şu anda, DN tedavisi öncelikle kan şekeri düzeylerini kontrol etmeyi ve renin‑anjiyotensin‑aldosteron sistemini (RAAS) bloke eden belirli kan basıncı ilaçları türlerini kullanarak kan basıncını düşürmeyi amaçlamaktadır. RAAS inhibitörlerinin DN'li hastalarda renal koruma sergilediği gösterilmiştir, ancak etkinliklerinin yeterli olup olmadığı her zaman kesin değildir. Benzer şekilde, büyük klinik çalışmalarda, sıkı kan şekeri kontrolü, hastalığı olan hastalarda tutarsız faydalara yol açmıştır.böbrek hastalığı. Bu nedenle, bariz DN meydana geldiğinde, kan basıncını ve kan şekerini kontrol etmek için RAAS inhibitörlerinin kullanımına ek olarak, DN'nin ESRD'ye dönüşmesini önlemek için altta yatan mekanizmalar için spesifik tedaviler de gereklidir. Birkaç hayvan deneyinde, anjiyogenezin DN'nin erken tedavisi için potansiyel bir hedef olduğu gösterilmiştir. VEGF, anormal diyabetik glomerüler anjiyogenezin birincil aracısıdır. Anti‑VEGF antikorlarının yararlı etkileri diyabetik hayvan deneylerinde doğrulanmış olsa da, yakın tarihli temel ve klinik kanıtlar VEGF sinyallemesinin bloke edilmesinin proteinüri veböbrektrombotik mikroanjiyopati (17), normal VEGF düzeylerinin vücuttaki önemini gösterir.böbrek. Bu nedenle, DN'nin anti-anjiyojenik tedavisi, endotel hasarını hızlandırmadan glomerüllerin aşırı anjiyojenik yanıtını ortadan kaldırmalıdır. Tümör boyası ve endostatin gibi bazı endojen anti-anjiyojenik faktörler, endotel hücrelerinin aşırı aktivasyonunu inhibe eder ancak VEGF'nin sinyal iletimini spesifik olarak bloke etmez. Ek olarak, yeni endotel kaynaklı anti-anjiyogenik faktör vazohibin-1 (VASH1) stres toleransını ve endotel hücrelerinin hayatta kalmasını iyileştirir ve aşırı anjiyogenezi engeller. Bu anti-anjiyogenik faktörlerin, diyabetik fare modellerinde proteinüriyi ve glomerüler değişiklikleri inhibe ettiği gösterilmiştir (18). Bu nedenle, umut verici ilaç adayları ile anti-anjiyojenik tedaviler, erken DN'li hastaların renal prognozunu iyileştirebilir. Bu derlemede, DN'de anormal anjiyogenezin oluşumu ve olası nedenleri özetlenmekte ve gelecekteki araştırmalar ve klinik tedavi için potansiyel yeni yolları vurgulamak amacıyla entegre ilgili tedavi seçenekleri tartışılmaktadır.
DN'de anormal anjiyogenezAnjiyogenez, halihazırda mevcut damarlara dayalı fizyolojik ve patolojik neovaskülarizasyon sürecini ifade eder. Embriyogenez, yara iyileşmesi, tümör büyümesi ve metastazı, ateroskleroz ve insan inflamatuar hastalıkları ile ilişkilidir (19). Anormal anjiyogenez her zaman DN'nin morfolojisi ve patofizyolojisi ile ilişkilidir. Başlangıçta, tip I ve II diyabetli hastaların glomerüllerinde yeni kan damarlarının oluşumunun anormal anjiyogenezi temsil ettiği (12,20,21) bildirildi ve glomerüler tutam alanında, glomerüler vasküler kutupta anormal kan damarları keşfedildi. , ve Bowman kapsülü (21,22). Diğerlerinin yanı sıra VEGF, anjiyopoietinler, fibroblast büyüme faktörleri (FGF'ler), dönüştürücü büyüme faktörü-1 (TGF-1 ) ve ephrin dahil olmak üzere çok sayıda proanjiyogenik ve anti-anjiyogenik faktör anjiyogenezin düzenlenmesinde rol oynar.
CISTANCH BÖBREK/BÖBREK YETMEZLİĞİNİ İYİLEŞTİRECEK
Proanjiyogenik faktörler VEGF'ler. Tablo I'de sunulduğu gibi VEGF veya VEGF‑A, anjiyogenezin kritik bir indükleyicisidir ve glomerüldeki ekspresyonu DN patogenezinde rol oynar. Oksijenle regüle edilen protein 150 kDa'nın (ORP150), DN'li hastalarda ORP150 ekspresyonu yukarı doğru düzenlendiği için DN'de VEGF salgılanmasını düzenleyerek proteinüri gelişiminde rol oynayabileceği öne sürülmüştür (23). Pan-VEGF reseptörü tirozin kinaz inhibitörü SU5416 ile VEGF sinyalinin bloke edilmesi, bir fare modelinde diyabetik (tip II) albüminüriyi iyileştirdi (24). Tip I ve II diyabetik hayvanlarda nötralize edici anti‑VEGF antikorlarının uygulanması, proteinüri ve glomerüler hipertrofiyi azaltmıştır (16,25,26). Anti-anjiyojenik aktiviteye sahip bir polifenol olan resveratrol ile tedavi, bir DN sıçan modelinde glomerüler çaptaki artışı, mesanjium birikimini, glomerüler bazal membran kalınlığını ve renal fibrozis gibi pro-anjiyogenik faktörlerin ekspresyonunu azaltarak azaltmıştır. VEGF (27). Chemerin, iltihaplanmayı düzenlemeye katılan bir yağ hücresi faktörüdür. Önceki bir çalışma, chemerin ve VEGF ekspresyonunun inflamatuar faktörlerle ilişkili olduğunu bildirmiştir veböbrek fonksiyonubir DN sıçan modelinde (28). VEGF inhibitörlerinin intravitreal enjeksiyonları kronik bir düşüşe neden olabilir.böbrek fonksiyonu(29) Ek olarak, proteazla aktive olan reseptör 2'nin (PAR2) aktivasyonu genellikle diyabeti şiddetlendirebilir.böbrek hastalığı, ancak PAR2 VEGF inhibitörünün neden olduğu karşı koruma sağlayabilirböbrek hasarı (30).
VEGF‑A geni, alternatif ekleme yoluyla yakından ilişkili beş alt tip üretir ve en bol eksprese edilen tür, trombosit kaynaklı büyüme faktörünün (PDGF) A ve B zincirlerine yüzde 20 homolojiye sahip bir glikoproteini kodlayan VEGF‑A165'tir (31 ). Sıçanlarda böbrek VEGF‑A gen ekspresyonu erken evrelerde artar ve diyabetin sonraki evrelerinde yüksek kalır (32). DN glomerüllerinde VEGF‑A'nın ekspresyonu ile ilgili tartışmalı sonuçlar olmuştur. Böbrek biyopsisinin immünohistokimyasal analizi, glomerüllerdeki VEGF‑A ekspresyonunun DN'nin erken evrelerinde arttığını göstermiştir (33). Ancak, DN'li hastaların glomerüllerinde VEGF‑A mRNA'nın ekspresyonu, oligonükleotid mikrodizi analizi ile azalmıştır (34). Tip II diyabetli hastaların serumunda VEGF‑A ekspresyonunun artması, kan şekeri kontrolü, yüksek duyarlı C‑reaktif protein seviyeleri ve proteinüri ile ilişkilidir ve VEGF‑A'nın diyabetik inflamasyon ve nefropatinin bir biyobelirteç olduğunu düşündürür ( 35). Serum VEGF‑A seviyeleri, hipoksi ile indüklenebilir faktör‑1 (HIF‑1) ve DN patogenezi ile ilişkili olduğu varsayılan insülin benzeri büyüme faktörü‑1 (IGF‑1) ile önemli ölçüde ilişkilidir (36). Podosit spesifik VEGF‑A heterozigot eksikliği olan fareler, preeklampsiye benzer proteinüri ve glomerüler endotelyal hasar gösterirken, podosit spesifik VEGF‑A165 aşırı eksprese eden fareler, önemli ölçüde çarpıcı çöken glomerülopati gösterdi (37). VEGF‑A, vücuttaki inhibitör tamamlayıcı faktör H seviyelerini azaltır.böbrek,ve bu bilinen genetik değişiklik, kalıtsal trombotik mikroanjiyopatinin bir özelliğidir ve VEGF‑A'nın kompleman sisteminin lokal düzenlenmesinde rol oynadığını düşündürür (38). ‑l antitripsin promotörünün kontrolü altında, VEGF‑A165'i eksprese eden transgenik tavşanlarböbrekve karaciğerde ayrıca progresif proteinüri ve renal disfonksiyon, erken glomerüler kapiller hiperplazi ve podosit hipertrofisi, geç glomerüler skleroz ve glomerüler villus kollapsı görüldü (39).
Eremina ve arkadaşları (40), VEGF‑A geninin yetişkin farelerin podositlerinden koşullu olarak silinmesi durumunda, proteinüri, trombüs ve kılcal damarlarda kılcal halka tıkanıklığında artış ve renal trombotik mikroanjiyopatiye benzer şekilde endotel hücre şişmesinin gözlendiğini bulmuştur. (40). Öte yandan, yetişkin transgenik farelerin podositlerinde VEGF‑A'nın aşırı ekspresyonu proteinüriye, glomerüler genişlemeye, glomerüler bazal membran kalınlaşmasına, mezanjiyal genişlemeye ve podosit kaybolmasına yol açar (41). Ek olarak, VEGFR‑2'yi seçici olarak uyaran mutant VEGF‑A'nın aşırı ekspresyonu, mezanjiyal matris genişlemesine ve endotel hücre proliferasyonuna yol açar (42). Vaka kontrollü bir çalışmada, VEGF-A'nın büyük bir kısmı trombositlerden elde edildiğinden, tip II diyabetli hastalarda diyabetik kontrolü yansıtan bir belirteç olarak serum VEGF-A'nın plazmadakinden daha fazla tercih edildiği gösterilmiştir (35).böbrek yaralanmasıdoğal bir Vaccinium myrtillus (yabanmersini) ve Hippophae Rhamnoides (deniz iğdesi) özütü olan DAVIT kullanılarak, özellikle delphinidin ile tip II DN'de VEGF-A eklemesinin değiştirilmesi nedeniyle kısmen önlenmiştir (43).
VEGF, in vivo olarak anjiyogenezi teşvik etmek için vasküler endotelyal hücrelere özgü heparin bağlayıcı bir büyüme faktörüdür (44). VEGF‑A vasküler geçirgenliği ve monosit kemotaksisini artırır (45,46). VEGF‑A, tirozin kinaz reseptörü VEGFR‑1 (Flt‑1) ve VEGFR‑2'ye (KDR/Flk‑1) bağlanarak onları aktive eder (47). Anjiyojenik sinyal öncelikle VEGF‑A'nın VEGFR‑2'ye bağlanmasından gelir, oysa VEGFR‑1 en azından embriyogenez gibi belirli koşullar altında VEGF‑A'nın negatif düzenleyicisi olarak kullanılabilir (1). Ayrıca VEGFR‑2'nin aktivasyonu, bir PI3K Akt yolu yoluyla endotel hücrelerinin apoptozunu inhibe eder (48). Diyabetik glomerülopatide hipergliseminin ve artan VEGF‑A düzeylerinin sinerjistik etkisi, 'VEGF‑endotelyal nitrik oksit (NO) ayrışmasının' benzersiz hipoteziyle açıklanabilir (49,50). VEGF‑B ağırlıklı olarak renal medüller tübüler hücrelerde eksprese edilir, ancak glomerüllerde eksprese edilmez ve reseptörü VEGFR-1 endotel hücrelerinde eksprese edilir (51). VEGF‑B'nin inhibisyonu, diyabetik farelerde histolojik değişiklikleri ve böbrek fonksiyon bozukluğunu önleyebilir ve özellikle podositlerin lipotoksisitesini bloke edebilir ve insülin direncini iyileştirebilir (52).
CISTANCH BÖBREK/BÖBREK ENFEKSİYONUNU İYİLEŞTİRECEK
Anjiyopoietinler (Anglar). Angler, vasküler yeniden şekillenmeyi, olgunlaşmayı ve stabiliteyi düzenleyen bir vasküler büyüme faktörleri ailesidir. Angs ailesi, Ang1, Ang2 ve Ang4'ü (fare Ang3'ün insan homolog geni) içerir ve tirozin kinaz reseptörleri (Tie1 ve Tie2) ile etkileşime girerler. Ang‑Tie sinyali, farklı hastalıklarda farklı vasküler gelişim ve yeniden şekillenme süreçlerinde yer alır. Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE), nitrik oksit (NO) üretimini düzenleyerek vasküler reaktiviteyi de düzenler (53,54). Streptozotosin (STZ) ile indüklenen tip 1 diyabetik farelerde, vasküler büyüme faktörleri ortamındaki değişiklik, Ang1 düzeylerinde azalma, VEGF‑A düzeylerinde artış, çözünür VEGFR1 ekspresyonunda azalma ve VEGFR2 fosforilasyonunda artış içerir (55) . Bu değişikliğe önemli proteinüri, renal hipertrofi, hiperfiltrasyon, glomerüllerin ultrastrüktürel değişiklikleri ve anormal anjiyogenez eşlik eder (55). Podosit spesifik indüklenebilir Ang1 tükenmesi, proteinüriyi yüzde 70 azaltabilir ve diyabetin neden olduğu glomerüler endotel hücrelerinin proliferasyonunu önleyebilir (55). STZ enjekte edilen sıçan modellerinde ve diyabetik hastalarda Ang2 seviyeleri önemli ölçüde artmıştır (56). Kıkırdak oligomerik matris proteini (COMP)‑Ang1, sentetik çözünür, stabil ve güçlü bir Ang1 varyantı, Tie2 reseptörünü ve Akt'yi fosforile edebilir ve in vitro ve in vivo olarak anjiyogenezi teşvik edebilir (57). Lee ve arkadaşları (58) tip 2 diyabet modelinde COMP‑Ang1 verilmesinin mezanjiyal genişlemeyi, bazal membran kalınlaşmasını ve proteinüriyi azalttığını ve hiperglisemiyi önemli ölçüde iyileştirdiğini buldu (58). Ang1 yeniden teslimatı, NO seviyelerini ve dolayısıyla kapillerlerin ve endotel hücrelerinin bütünlüğünü korumak için endotelyum nitrik oksit sentazın ser1177 fosforilasyonunu arttırdı (59,60). Podosit spesifik Ang1'in aşırı ekspresyonu, DN'de glomerüler endotel hücrelerinin azalmış proliferasyonuna paralel olarak kılcal damarların stabilitesine katkıda bulunur (55,61).
FGF'ler.FGF‑1'in in vivo yararlı anti-inflamatuar ve renal koruyucu aktiviteye sahip olduğu öne sürülmüştür. Rekombinant FGF1, tip I ve II diyabetik farelerde böbrek iltihabını, glomerüler ve tübüler hasarı ve böbrek yetmezliğini önemli ölçüde inhibe etti (62). FGF1, tip II diyabetik farelerde hiperglisemiyi düzeltebilir ancak tip I diyabetik farelerde düzeltemez (62,63). FGF21'in uygulanması, aşırı yağ asitleri veya STZ ile tedaviden sonra farelerde renal lipid birikimini, oksidatif stresi, inflamasyonu ve fibrozu önleyebilir (64). Dairesel RNA, CIRC_0080425, miR‑24‑3p ile rekabetçi bağlanma yoluyla FGF11 ekspresyonunu önemli ölçüde artırdı ve dolaylı olarak DN'yi teşvik etti (65). FGF21, DN'de renal fibrozisi önlemek için Akt/MDM2/p53 sinyal yolunu aktive ederek TGF‑ ‑MDM2/Smad2/3 sinyalinin aracılık ettiği EMT sürecini negatif olarak düzenler (66). Tersine, DN'de serum FGF21 seviyeleri, proteinürinin şiddeti ve kötü prognozun bir biyolojik belirteci olabilen glomerüler filtrasyon hızının hızlı kaybı ile ilişkilidir (67). Serum FGF21 seviyeleri, tip II diyabetik hastalarda nefropati oluşumu ile yakından ilişkilidir ve fonksiyonel böbrek kaybının bağımsız bir göstergesidir (68). FGF21, diyabetik farelerin (69) glomerüler mezanjiyal hücrelerinde ve renal tübüler epitelyal hücrelerinde eksprese edilir ve FGF21 ekspresyonunun bloke edilmesi, yüksek glukoz tarafından indüklenen mesangial hücrelerde fibrogenezi şiddetlendirebilir (70).
Diyabetle ilişkili faktörler, CKD'nin ilerlemesi ile ilişkili olan plazma FGF23 düzeylerini etkileyebilir (71). Yüksek FGF23 seviyeleri, tip II diyabet hastalarında artmış kardiyovasküler ve mortalite risklerine katkıda bulunuyor gibi görünmektedir ve bu risk DN'de önemli ölçüde artmaktadır (72). Bu nedenle, DN'deki FGF/FGFR sinyalinin fibrozu indükleme olasılığı daha yüksektir. Anjiyogenezdeki rolleri doğrudan değildir, bunun yerine Eph reseptörleri ve PDGFR'ler gibi RTK ailesinin üyelerinin düzenlenmesi yoluyla aracılık edilir (73). TGF‑1 . Hayvan deneylerinde, TGF‑1 nötralize edici antikorlar ve TGF‑1 sinyal iletim inhibitörleri, DN renal fibrozunu etkili bir şekilde hafifletebilir (74). Bununla birlikte, TGF‑1 nötralize edici antikorların klinik çalışması, üzerinde yeterli bir etkiyi kanıtlayamadı.böbrek fonksiyonuDN'de (74).
Anjiyogenez inhibitörleri Hücre salgı proteinleri. (i) Pigment epitelinden türetilen faktör (PEDF).PEDF ilk olarak insan retinal pigment epitel hücrelerinden saflaştırıldı (75) ve ayrıca serin proteaz inhibitörü (Serpin) ailesinin bir üyesi olarak tanımlandı (76). Dawson ve arkadaşları (77), PEDF'nin endotel hücrelerinin proliferasyonunu doza bağlı bir şekilde inhibe ettiğini buldu. Bu nedenle PEDF, en güçlü endojen anjiyogenez inhibitörü olarak kabul edilir. Proliferatif diyabetik retinopatili (PDR) ve PDR olmayan hastaların aköz hümörlerindeki PEDF içeriğinin karşılaştırılması, öncekilerde PEDF seviyelerinin önemli ölçüde azaldığını gösterdi, bu da PEDF'nin insan oküler dokularında anormal anjiyogenezin birincil inhibitörü olduğunu düşündürdü (78 ). PEDF'nin transgenik farelerde aşırı ekspresyonu, retinal neovaskülarizasyonu etkili bir şekilde inhibe edebilir (79). DN'de PEDF ekspresyonu azalır (80,81) ve rekombinant PEDF proteininin uygulanması, sıçan diyabet modelinde retinal neovaskülarizasyonu başarıyla inhibe eder (82). Wnt/ ‑katenin sinyal yolunun inhibisyonu diyabetik sıçanlarda retinal vasküler sızıntıyı hafifletip anjiyogenezi engelleyebildiğinden, PEDF'nin potansiyel mekanizması Wnt sinyal yolunun bloke edilmesiyle ilişkili olabilir (83). PEDF ayrıca p38 MAPK‑GSK3‑‑katenin sinyalini (85,86) bloke edebilir ve anti-anjiyojenik aktivite uygulamak için hücre yüzeyi ATP sentazına doğrudan bağlanma ile uyumlu olarak ATP üretimini önemli ölçüde azaltabilir (87). PEDF, -sekretaz bağımlı bir yol aracılığıyla ve endotelyal sıkı bağlantı ve yapışık bağlantının ayrılmasını önleyerek VEGF'nin neden olduğu anjiyogenezi bloke edebilir (88).
Kallikrein bağlayıcı protein (KBP/kallistatin).SERPINA3K olarak da adlandırılan kallikrein bağlayıcı protein (KBP), insan plazmasında bir Serpin (89) olarak tanımlanmıştır. KBP esas olarak karaciğer tarafından sentezlenip salgılanır ve insan dokularında kallikreine bağlanarak fonksiyonunu inhibe edebilir (90). KBP, kan damarlarının gevşemesi üzerinde pleiotropik etkiler gösterir ve anjiyogenezi ve antioksidatif stresi engeller (90,91). Mikrovasküler komplikasyonları olan diyabetik hastalarda dolaşımdaki KBP'nin artan seviyeleri bulunur (91), bu muhtemelen KBP'nin LRP6 ile bağlanmasından kaynaklanır, böylece klasik Wnt sinyal yolunu antagonize ederek endotel hücrelerinin proliferasyonunu inhibe eder (92). Oksijen ile indüklenen retinopati (OIR) modelinde, KBP aşırı ekspresyonu hipoksi ile indüklenen retinal anjiyogenezi ve vasküler geçirgenliği zayıflattı (93).
Trombospondin (TSP)‑1. TSP'ler, hücre türlerinin çoğu tarafından salgılanan ve matris hücreli proteinler olarak adlandırılan diğer hücre dışı matris bileşenleri ile geçici veya uzun süreli etkileşimlere katılan bir kalsiyum bağlayıcı glikoprotein ailesidir. TSP‑1 başlıca trombositler, endotelyal hücreler ve tümör hücreleri tarafından salgılanır ve plazma ile hücre dışı matriste bulunur. TSP‑1, v 3 integrin, MMP9, VEGF, FGF‑2, MMP‑2 ve TIMP‑2 (94) ile etkileşimler yoluyla anjiyogenezin düzenleyicisi olarak kabul edilir. Retina düzeyinde, TSP‑1 retina pigment epitel hücre yapısını destekler ve vasküler endotelyal hücre yapışmasını engeller (95). Akita/ plus TSP‑1 eksikliği olan erkek fareler üzerinde gerçekleştirilen bir in vivo çalışma, diyabetik retinopatinin patolojik anjiyogenezini şiddetlendirmiştir (96).
TSP‑1, CD36 ve CD47 (97) dahil olmak üzere spesifik hücre yüzeyi reseptörlerine sahiptir. TSP‑1/CD36 bağlanmasının, p38 ve Jun N‑terminal kinazı ve ardından Fas‑L'nin hücre yüzeyi ekspresyonunu indükleyerek apoptozu aktive ettiği gösterildi. Fas'ın Fas‑L ile bağlanması bir kaspaz kaskadı ve nihayetinde apoptotik hücre ölümünü uyardı (98). TSP‑1/CD47, •NO sinyalini bozan ve lökosit‑endotelyal etkileşimleri artıran MWCNT'nin neden olduğu mikrovasküler işlev bozukluğuna aracılık eden önemli bir faktördür (99).
Çözünür FMS benzeri tirozin kinaz-1 (sFLT-1). SFLT-1VEGF‑A, VEGF‑B ile bağlanabilen ve güçlü bir VEGF antagonisti olan VEGFR‑1'in çözünür bir formudur (100). Farelerin podositlerinde sFLT‑1'in aşırı ekspresyonu, diyabetik glomerülopati ve proteinüriyi iyileştirir (100). db/db farelerde adeno ile ilişkili virüs transdüksiyonlu sFlt‑1'in aşırı ekspresyonu, albüminüriyi azaltabilir ve podosit hasarını iyileştirebilir (101). Farelerde VEGF‑A eksikliğine benzer şekilde adenovirüs aracılı sFlt‑1 ile indüklenen proteinüri ve glomerüler endotelyal proliferasyon (102).
VASH-1.Vasohibin, endotel hücrelerinde VEGF tarafından indüklenebilen, anjiyogenezin endotel kaynaklı negatif geri besleme düzenleyicisidir (103). VASH-1'in C-terminalindeki belirli bazik amino asit kalıntıları, heparin bağlanması ve onun anti-anjiyojenik aktiviteleri için önemlidir (104). VASH‑1'in salgılanması ve anti-anjiyojenik aktivitesi, küçük vazohibin bağlayıcı proteinin birlikte ekspresyonunu gerektirir (105). Mekanizma, prolil hidroksilazın aracılık ettiği HIF‑1'in bozunmasıyla ilişkili olabilir (106). VASH‑1 endotel hücrelerinin stres toleransını arttırır ve hayatta kalmalarını destekler (107). VASH‑1 gen nakavtı, hücre stresi nedeniyle ölüme yatkın olan endotel hücrelerinin yaşlanmasına neden olabilir (108), buna karşın VASH‑1'in aşırı ekspresyonu, endotel hücrelerini erken yaşlanmaya ve stres kaynaklı hücre ölümüne dirençli hale getirdi ve ekspresyonunu artırdı. süperoksit dismutaz 2 ve sirtuin 1 (108). VASH‑1‑pozitif hücre sayısı, VEGFR‑2 pozitif alan ve hilal oluşumu ile pozitif olarak ilişkilendirilmiştir (109). VASH‑1 aşırı ekspresyonu, diyabetik farelerde glomerüler hipertrofi, glomerüler filtrasyon, proteinüri ve glomerüler endotelyal alan genişlemesini önemli ölçüde iyileştirebilir (18). Rekombinant insan VASH-1 ayrıca doza bağlı bir şekilde yüksek glikoz ile indüklenen VEGFR‑2 fosforilasyonunu bloke etti (18). VASH‑1 heterozigoz farelerde STZ tarafından indüklenen Tip I diyabet, proteinüri, glomerüler hipertrofi, mezangial matris birikimi ve azalmış diyafram yoğunluğu (110). Glomerüler CD31'in pozitif alanı ve vücutta VEGF‑A'nın ifadesiböbrekVASH‑1 heterozigot eksikliği olan farelerin sayısı, diyabetik vahşi tip farelere kıyasla daha yüksekti (110). Endojen VASH-1'in anti-inflamatuar etkisi tek taraflı üreter obstrüksiyonu modelinde de doğrulandığı için, endojen VASH-1 diyabetik glomerüllerin anjiyogenezini ve inflamasyonu önleyebilir (111).
Matriks metalloproteinazlar (MMP'ler). Diyabetik nefropatisi olan hastaların böbrek biyopsi dokularında MMP‑7 ekspresyonu artar ve seviyeleri ‑Catenin bolluğu ile yakından ilişkilidir (112).Öncü proteinlerin hidrolitik parçaları(i) Endostatin. Varsayılan bir anti-anjiyojenik faktör olan endostatin, kolajen XVIII'in 20‑kDa'lık bir proteolitik fragmanıdır (113). İn vitro olarak, VEGF tarafından indüklenen endotel hücrelerinin proliferasyonunu, göçünü ve kateter oluşumunu inhibe edebilir (114). Endostatin ve 5 1 integrin arasındaki etkileşim, inhibisyonla sonuçlandı.
FAK ve ardından MAPK'nın inhibisyonu (115). Endostatin, diyabetik farelerde birincil olarak podositler tarafından üretilen glomerüler VEGF‑A'yı inhibe eder (116). Tip I diyabetik farelerde endostatin, proteinüriyi ve histolojik değişiklikleri önemli ölçüde inhibe etmiştir (116). Tip II diyabetik nefropatili hastalarda dolaşımdaki endostatin seviyeleri yüksektir, bu da endostatinin diyabetik nefropatinin bir risk belirteci olarak klinik değere sahip olabileceğini düşündürmektedir (117). Ek olarak endostatin, STZ ile indüklenen diyabetik farelerde glomerüler hipertrofi, hiperfiltrasyon ve proteinüriyi azaltabilir (116). Endostatin ayrıca mezangial matriks genişlemesini, hücre dışı matriks birikimini, endotelyal hücre proliferasyonunu ve monosit/makrofaj infiltrasyonunu önemli ölçüde inhibe eder (116). Anti‑anjiyojenik endostatin polipeptit, tip I diyabetik nefropati modelinde erken böbrek lezyonlarını iyileştirir(116). Dolaşımdaki endostatin seviyeleri, hastalığın ilerlemesini ve mortalitesini tahmin edebilir.böbrek hastalığı, kurulmuş bağımsızböbrek hastalığıtip II diyabetli hastalarda belirteçler (117).
Tumstatin.Tumstatin, endotel hücrelerinin V3 integrinine (119) bağlanarak endotel hücre proliferasyonunu inhibe ederek (118) patolojik anjiyogenezi engelleyebilen tip IV kollajen 3 zincirinden türetilir. Tumstatin, FAK, protein kinaz B (PKB/Akt), PI3‑kinaz ve rapamisinin memeli hedefinin aktivasyonunun inhibisyonu yoluyla endotelyal hücre protein sentezinin spesifik bir inhibitörü olarak görev yapar (120). Tümör baskılayıcı peptitler, diyabetik farelerde proteinüri ve glomerüler histolojik değişiklikleri önemli ölçüde inhibe etti ve glomerüler kapillerlerin sayısını artırdı (121). Tumstatin enjeksiyonu, STZ ile indüklenen diyabetik farelerde glomerüler hipertrofi, hiperfiltrasyon ve proteinüriyi azaltmıştır (121). Ayrıca VEGF‑A ve VEGFR‑2 seviyelerindeki artışı da engelledi.böbreklerdiyabetin neden olduğu (121). Podositlerde (122) yüksek V3 integrin ekspresyonu nedeniyle, tumstatinin birincil hedefi endotelyal hücreler değil, podositler olabilir.
Angiostatin/Kringle1‑4.Anjiyostatin, tümör anjiyogenezini inhibe edebilen koruyucu bir plazminojen parçasıdır (123). Adenovirüs aracılı anjiyostatin, tip I diyabetik sıçanlarda proteinüri ve glomerüler hipertrofiyi önemli ölçüde iyileştirebilir (124). Subtotal nefrektomi ile indüklenen bir CKD modelinde, anjiyostatin tedavisi peritübüler kapillerlerin sayısını ve idrar nitrik oksit seviyelerini azaltmıştır (125). In vitro olarak, anjiyostatin, insan mezangial hücrelerinde yüksek glikoz tarafından indüklenen VEGF ve TGF‑'nin yukarı regüle edilmiş ekspresyonunu azalttı ve bir endojen DN inhibitörü olan pigment epitelinden türetilmiş faktör seviyelerini artırdı (124).
CISTANCH BÖBREK/BÖBREK AĞRILARINI İYİLEŞTİRECEK
Kringle5 (K5). K5, anjiyostatin (K1‑4) ile ilişkili insan plazminojeninin beşinci alanıdır. Molekül ağırlığı sadece 16 kDa'dır ve insan plazminojenindeki en aktif anti-anjiyogenik fragmandır (126). OIR ve STZ ile indüklenen bir sıçan modelinde K5, retinal neovaskülarizasyonu inhibe etti (127). Ek olarak, K5 ile indüklenen endotel hücre apoptozunun, anjiyogenezin inhibisyonu ile sonuçlanan VDAC1‑AKT‑GSK3 ‑VDAC1 (128) içeren bir pozitif geri besleme döngüsüne aracılık ettiği gösterilmiştir.
Diğerleri.Netrin‑1 ve UNC5B'nin STZ ile indüklenen sıçanlarda yukarı doğru düzenlendiği gösterildi ve UNC5B yukarı regülasyonunun DN'de anjiyogenezin artmasına kısmen katkıda bulundu (129). PDE5 inhibitörleri, bir DN fare modelinde (130) miR‑22 ve BMP7'yi modüle ederek perivasküler inflamasyonu iyileştirerek koruyucu etkiler gösterir. Slit2/Robo1 sinyal yolu, diyabet benzeri bir ortamda glomerüler endotel hücrelerinin anjiyogenezinde yer alır (131). Nörit aşırı büyüme inhibitörü‑B, bir DN modelinde damar sistemini koruyan vasküler yeniden şekillenmede önemli bir rol oynar (132). Anjiyogenez ve vaskülogenez. Anjiyogenez, daha az kan damarının dallanıp tomurcuklanarak dallanma damarları oluşturma sürecidir. Vaskülogenez, endotel hücrelerinin endotelyal progenitör hücrelerden farklılaşarak bir tüp oluşturması ve sonunda yeni kan damarlarının oluşumu ile sonuçlanması sürecidir.
Klinik ve anti-anjiyojenik tedaviDN'nin erken teşhisi (evre I DN), glomerüler bazal membranın ve renal tübüler bazal membranın kalınlaşmasını içerirken, glomerüler kalınlaşmadan sonra mezangial hücre genişlemesi evre II DN olarak kabul edilir (133). Mesanjiumun genişlemesi ayrıca fibronektin ve tip IV kollajen birikimi ile birlikte glomerüler sızıntıya yol açar ve bu da nodüler skleroza (evre III DN) yol açar (133). Artan potasyum sekresyonu ve anjiyogenez sinyalleri, insan DN'sinde erken renal yanıtlardır (134). Renin-anjiyotensin enzim inhibitörleri (ACEI veya ARB gibi) mümkün olan en kısa sürede uygulanmalıdır, çünkü bunların her ikisi de ASCII'nin anjiyotensin II tip 1 reseptörü (AT1) reseptörü üzerindeki etkisini engelleyerek sistemik ve intraglomerüler kan basıncını düşürebilir (1) . ACEI, anjiyotensin II üretimini azaltırken (135), AT1 antagonistleri AT1 reseptörünü bloke eder (136). Proteinüri ve hipertansiyonun sık görülen komplikasyonlar olduğu bildirilmiştir (137). Nodüler diyabetik glomerülopatide, bu glomerüllerdeki neovaskülarizasyon ve kan akımındaki değişikliklerin göstergesi olarak görev yapan vasküler mezangial kanallar vardır (138). Nilotinib hidroklorür, çeşitli mekanizmaların düzenlenmesi yoluyla DN'nin ilerlemesini engelleyebilen oldukça güçlü bir tirozin kinaz inhibitörüdür (139).
Çeşitli hayvan deneylerine dayalı olarak, anti-anjiyogenezin (özellikle anti-VEGF mekanizmaları yoluyla) desteklenmesinin, DN'nin erken evrelerinin yönetimi için umut verici bir strateji olabileceği gösterilmiştir (1). Bununla birlikte, şu anda DN'li hastalar için anti-VEGF-A bazlı tedaviler bulunmamaktadır. Bazı çalışmalarda, intravitreal VEGF‑A inhibitörleri enjeksiyonu alan DN hastaları, zıt sonuçlar göstermiştir; yaniböbrek hasarıkılcal duvar ve glomerüler bazal membranın kalınlaşması (140) veya hızla kötüleşen proteinüri ve azalmış proteinüri dahil olmak üzere glomerüler mikroanjiyopati ile ilişkiliBöbrek fonksiyonu(141). Bu nedenle, DN'de anti‑VEGF‑A içeren tedaviler, öncelikle VEGF‑A'nın fizyolojik seviyelerini korumayı amaçlamalıdır. Aksi takdirde, VEGF‑A'nın aşırı inhibisyonu zararlı yan etkilere neden olabilir. Son zamanlarda, erken DN'li hastalar üzerinde yapılan bir çalışma, intravitreal bevacizumab enjeksiyonunun proteinüriyi ve kötüleşen proteinüri ile sonuçlandığını göstermiştir.böbrek fonksiyonuve bu, daha düşük bir etkiye sahip olan ranibizumab kullanılarak geliştirilmiştir (13).
Vasohibin ailesi, VEGFR2 sinyallemesine aracılık ederek mezanjiyal genişlemeye katılabilir. Mevcut çalışmalar, vazohibin ailesinin DN'de aşırı anjiyogenezi ve renal fibrozu azaltmak için umut verici bir terapötik hedef olabileceğini göstermektedir, ancak bunların alaka düzeyini ve klinik önemini anlamak için daha fazla araştırma gereklidir.
