Antibiyotikler ve Sinir Sistemi - Antibiyotik Tedavisinin Hangi Yüzü Gerçektir, Dr. Jekyll (Nörotoksisite) Veya Bay Hyde (Nörokorunma)? Bölüm 1

Soyut:

Antibakteriyel ilaçlar olarak antibiyotikler birçok hayat kurtardı, ancak aynı zamanda başarılarının da kurbanı oldular. Yaygın kullanımları anti-enfektif etkinliğini azaltır ve bakteriyel direncin gelişmesine neden olur.

Son yıllarda enfeksiyon ve hafıza arasındaki ilişki üzerine yapılan araştırmalar giderek daha fazla ilgi görüyor. Çalışmalar, enfeksiyonun hafıza üzerinde belirli bir etkiye sahip olduğunu, ancak bunun mutlaka olumsuz olmadığını göstermiştir.

Birincisi, enfeksiyon belirli bir dereceye kadar bilişsel hasara neden olabilir. Bunun nedeni, enfeksiyonun vücudun bağışıklık sisteminin sinir sistemine zarar veren bazı sitokinleri aktive etmesine ve serbest bırakmasına neden olmasıdır. Bu sitokinler beyne girerek hafızayı ve bilişsel işlevi etkiler. Enfeksiyonun erken evrelerinde dikkatsizlik, uykusuzluk, baş dönmesi gibi belirtiler ortaya çıkabilir ancak iyileşme döneminde bu belirtiler genellikle ortadan kaybolur.

Ancak çalışmalar enfeksiyondan sonra hastaların hafızasının geliştiğini göstermiştir. Bunun nedeni, enfeksiyonun bağışıklık sistemini patojenlere karşı diğer patojenlere de direnç gösterebilen antikorlar üretmesi için uyarmasıdır. Aynı zamanda enfeksiyon sürecinde insan vücudu, bağışıklık sistemini patojenlerle daha hızlı ve etkili bir şekilde savaşmak için daha duyarlı hale getiren bir "eğitim" alacaktır. Bu "eğitim etkisi" beyinde de mevcuttur ve nöronların daha iyi bağlantı kurmasına ve anılar oluşturmasına olanak tanır.

Ayrıca güven ve iyimserliğin de hafıza üzerinde olumlu etkisi olabilir. Güven ve iyimserlikle dolu olduğumuzda beynimiz, beyin fonksiyonlarını iyileştirebilecek, beyin esnekliğini ve hafızayı geliştirebilecek bazı faydalı kimyasallar salgılayacaktır. Bu nedenle enfeksiyon sırasında iyimserliği, güveni ve olumlu tutumu sürdürmek de hafızanın gelişmesine yardımcı olabilir.

Genel olarak enfeksiyon ve hafıza arasındaki ilişki karmaşık ve çeşitlidir; bu durumun belirli bir derecede olumsuz etkisi olabilir, ancak aynı zamanda bazı olumlu etkileri de beraberinde getirebilir. Herhangi bir zamanda fiziksel ve zihinsel sağlığı korumak ve iyimser bir tutumu sürdürmek, hafıza ve beyin fonksiyonlarını iyileştirmede önemli faktörlerdir. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche birçok benzersiz etkiye sahip geleneksel bir Çin tıbbıdır ve bunlardan biri hafızayı geliştirmektir. Cistanche'nin etkinliği, tanik asit, polisakkaritler, flavonoid glikozitler vb. dahil olmak üzere içerdiği çeşitli aktif bileşenlerden gelir. Bu bileşenler, beyin sağlığını birçok yönden geliştirebilir.

Belleği geliştirmenin 10 yolunu öğrenin'e tıklayın

Ayrıca, akılcı olmayan antibiyotik tedavisi, nörolojik ve psikiyatrik hastalıklar da dahil olmak üzere birçok hastalığın gelişme riskini artıran gastrointestinal disbiyoza katkıda bulunur.

Homeostazisin yeniden sağlanması için potansiyel seçeneklerden biri, gastrointestinal sistemden zayıf şekilde emilen oral antibiyotiklerin (örneğin, rifaximin alfa) kullanılmasıdır. Bu nedenle antibiyotik tedavisi sıklıkla gözden kaçan ve yeterince önemsenmeyen konular olduğu düşünülen nörolojik veya psikiyatrik advers ilaç reaksiyonlarına neden olabilir. İlaca bağlı nörotoksisite en çok beta-laktamlar ve kinolonlardan sonra görülmektedir.

Penisilin, ensefalopati, davranış değişiklikleri, miyoklonus veya nöbetler dahil olmak üzere çok çeşitli nörolojik fonksiyon bozukluklarına neden olabilir. Bunların patomekanizmaları, gama-aminobutirik asit-GABA iletimindeki bozukluklardan (-laktam halkası ve GABA molekülünün yapısı arasındaki moleküler benzerliklerden dolayı) ve benzodiazepin reseptörlerinin (BZD) işleyişindeki bozulmadan kaynaklanmaktadır.

Bununla birlikte, diğer yandan, nörodejeneratif ve nöroinflamatuar süreçlerin (örn. Alzheimer veya Parkinson hastalıkları) tedavisinde nöroprotektif özellikleri nedeniyle antibiyotikler de incelenmiştir.

Bu nedenle antibiyotikler bu hastalıklar için çok hedefli tedavinin umut verici unsurları haline gelebilir.

Anahtar Kelimeler: antibiyotikler; nörotoksisite; olumsuz ilaç reaksiyonu; nörotransmisyon.

1. Giriş. Antibiyotikler ve Antibiyotiğe Bağlı Olumsuz İlaç Reaksiyonları

Antibiyotikler, bulaşıcı hastalıkların tedavisinde devrim yaratan ve bu durumların nedensel tedavisini mümkün kılan, en yaygın kullanılan ilaç sınıflarından biridir.

Antibiyotik ajanların keşfi ve bunların klinik uygulamaya girişi, 20. yüzyılın en büyük tıbbi buluşlarından biri olarak kabul edilmektedir [1]. İnsanlık, tarihinin başlangıcından bu yana, çeşitli şifa sistemlerinde (örneğin, geleneksel Çin tıbbı ve diğerleri) ampirik bilgiye ve asırlık geleneğe dayanan doğal kökenli antibakteriyel ajanları kullanmıştır.

Kemiklerin hidroksiapatit mineral kısmına katılan tetrasiklin izleri, eski insanların iskelet kalıntılarında bulunmuştur (örneğin, Roma dönemine ait ve hatta MS 350-550 yıllarına tarihlenen Sudanlı Nubyalı insan kalıntılarında) [2].

Modern "antibiyotik çağının" başlangıcı ve insan enfeksiyonlarını tedavi etmek için kullanılan antibiyotik tedavisi genellikle Paul Ehrlich, Gerhard Domagk ve Alexander Fleming'in isimleriyle ilişkilendirilir.

Bu araştırmacılar, frengi tedavisinde etkili olan, arsenik bazlı ilk modern antimikrobiyal ajan olan Salvarsan'ı (Ehrlich; 1909) icat etmeleri, endojen olarak salınan sülfa ilacı sülfonamidochrysoidine'i (Protonsil) keşfetmeleri ile tıp tarihinde ün kazandılar. aktif sülfanilamid (Domagk; 1935; Protonsil'in antibakteriyel etkisinin geliştirilmesi nedeniyle 1939'da Nobel Tıp veya Fizyoloji Ödülü sahibi) ve penisilinin keşfi (Fleming; 1929; penisilin ve onun keşfi için 1945'te Tıp veya Fizyoloji alanında Nobel Ödülü sahibi) çeşitli bulaşıcı hastalıklarda iyileştirici etkisi) [2,3].

Antibiyotik tedavisinin bu "kilometre taşları", modern mikrobiyolojinin temellerini atan Antonievan Leeuwenhoek, Robert Hooke, Robert Koch ve Louis Pasteur gibi diğer araştırmacıların önceki çalışmaları olmasaydı mümkün olamazdı [3].

Ardından, yaklaşık 20 yıl süren ve günümüzde kullanılan antibiyotiklerin çoğunun klinik uygulamaya girmesiyle sonuçlanan "antibiyotik keşfinin altın çağı" başladı.

Günümüzü de kapsayan bu dönemin alacakaranlığı, antibiyotik tedavisinin, yani çeşitli antibiyotiklere dirençli bakteri suşlarının gelişmesinin ve birçok anti-enfektif etkinliğin kaybolmasıyla sonuçlanan temel sorunlardan biri ve sonrasıdır. şu ana kadar kullanılan preparatlar. Kontrol edilemeyen bulaşıcı hastalıklar modern tıpta yeniden ortaya çıkan bir sorun haline geliyor.

Tahminler, çoklu ilaca dirençli bakteriyel enfeksiyonlardan kaynaklanan ölüm oranlarının her yıl giderek daha yüksek hale geldiğini göstermektedir; AB'de tedavi edilen hastaların yaklaşık 25000 kadarı çoklu ilaca dirençli bakterilerin neden olduğu enfeksiyonlardan ölürken, ABD'de yaklaşık 63,{{ 7}} ölüm hastane kaynaklı enfeksiyonlardan kaynaklanmaktadır [2]. Şu anda, bakteriyel direnç yalnızca birinci basamakta yatan hastalarla sınırlı değildir, özellikle ayakta tedavi gören hastalar için geçerlidir.

Devam eden antibiyotik direnci krizi çeşitli faktörler tarafından belirlenmektedir; bunların en önemlileri arasında aşırı ve mantıksız antibiyotik tüketimi (çünkü birçok ülkede antibiyotik kullanımı düzenlenmemiştir ve rasyonel bir tıbbi öneri olmaksızın reçetesiz satılmaktadır), uygunsuz reçete yazma ve yaygın tarımsal kullanım (öncelikle antibiyotik kullanımı) yer almaktadır. barındırılan hayvanların büyümesini teşvik etmek ve enfeksiyonları önlemek için) [4]. Plazmitleri, bakteriyofajları, çıplak DNA'yı veya transpozonları içeren karmaşık genetik mekanizmalar, bakterilerin antibiyotiklere karşı direncinin gelişmesinin arka planını oluşturur.

Spontan mutasyonlar da önemli bir nedendir ve çeşitli suşlar arasında genetik materyal alışverişi olmaksızın bakterilerin antibiyotiklere karşı direnç kazanmasını sağlar [5]. Mevcut tedavide hala kullanılan antibiyotiklerin çoğuna olmasa da çoğuna karşı yaygın bakteriyel direnç sorunu, büyük bir tehdit ve dezavantajdır.

Enfeksiyonu kontrol etme mücadelesinde bakterilerin "bir adım" önünde olmamızı sağlayacak yeni çözümler (antimikrobiyal aktiviteye sahip yeni yapıların keşfi dahil) bekleniyor.

Özetle, milyonlarca insanın hayatını bulaşıcı hastalıkların sonuçlarından kurtaran antibiyotiklerin tartışmasız faydalarına rağmen, bu hastalıkların günümüzdeki tedavisi giderek daha zorlayıcı hale geliyor. Ayrıca, antibiyotik tedavisinin önemli bir sorunu, olası birçok antibiyotiğin ortaya çıkmasıdır. ilişkili advers ilaç reaksiyonları (ADR).

Advers ilaç reaksiyonu, ilacın olağan klinik kullanımı sırasında ortaya çıkan, ilacın kullanımına atfedilen beklenen, istenmeyen, zararlı veya hoş olmayan bir etki olarak kabul edilir.

Edward ve Aronson tarafından verilen yaygın olarak kabul edilen tanıma göre, "advers ilaç reaksiyonu, tıbbi ürünün kullanımıyla ilgili bir müdahaleden kaynaklanan, gelecekteki uygulamadan kaynaklanabilecek tehlikeleri öngören ve önleme veya özel tedavi veya değişiklik yapılmasını garanti eden, kayda değer ölçüde zararlı veya hoş olmayan bir reaksiyondur." dozaj rejiminin değiştirilmesi veya ürünün geri çekilmesi".

ADR'ler hem ayakta tedavi gören hastalarda hem de hastaneye yatan hastalarda ortaya çıkar ve hafif semptomlardan yaşamı tehdit eden bozukluklara kadar geniş bir yelpazede klinik belirtiler gösterir. Tahminler, ADR'lerin hastaneye kabul vakalarının %5–10'inde ve pek çok vakada meydana geldiğini göstermektedir. %0,1–0,3 ADR'ler olarak ciddi olabilir ve ölüme neden olabilir [6–8].

Antitrombositlerin, antikoagülanların, sitotoksiklerin, immün baskılayıcıların, diüretiklerin veya antidiyabetiklerin yanı sıra antibiyotiklerin de ADR'nin tetiklenmesinde özellikle rol oynadığı gösterilmiştir.

Antibiyotiğe bağlı ADR'lerin belki de en karakteristik özelliği aşırı duyarlılık ve alerjik reaksiyonların neden olduğu semptomlardır; bunlar genellikle cilt reaksiyonları (döküntü, kurdeşen, kaşıntı) şeklini alır, ancak bunlar aynı zamanda anjiyoödem veya anafilaktik şok gibi ciddi bozukluklar da olabilir.

Antibiyotiğe bağlı diğer karakteristik ADR'ler, disbiyoz nedeniyle değişen salgı, emilim ve hareketlilik tarafından belirlenen gastrointestinal sistemden kaynaklanan karmaşık semptomlardır (örn. bulantı, kusma, şişkinlik, ishal/kabızlık).

Ayrıca sınıfa özgü (veya hatta bileşiğe özgü) antibiyotikle ilişkili ADR'ler de rapor edilmiştir; örneğin, geniş antibakteriyel aktiviteye sahip antibiyotiklerin uygulanmasından sonra Clostridium difficile kolonizasyonunun neden olduğu psödomembranöz kolit gelişme olasılığı, aminoglikozid ile ilişkili böbrek toksisitesi, florokinolon ile ilişkili tendinit ve Aşil tendonu rüptürü, linezolid sonrası miyelosüpresyon, makrolidlerin veya yaygın interstisyel pnömoninin neden olduğu kardiyak aritmiler ve nitrofurantoinuygulamasının sonucu olabilecek pulmoner fibroz [9,10].

Ancak birçok antibiyotiğin hepato-nefrotoksisite, periferik kan bozuklukları (anemi, lökopeni, trombositopeni) veya elektrolit anormalliklerine yol açtığı düşünülmektedir. Antibiyotik tedavisi sırasında ortaya çıkan diğer potansiyel ADR'lerin yanı sıra, nadir fakat olası olan ve çoğunlukla beta-laktam veya kinolon kullanımıyla ilişkili nörotoksisiteden de söz edilmelidir.

Antibiyotik sonrası nörolojik bozukluklar, işitme kaybı veya labirent disfonksiyonu (eritromisin ve azitromisinin karakteristiği) ve ototoksisite ve vestibüler disfonksiyon (patognomonik foraminoglikozidler) veya periferik veya merkezi sinir sistemini etkileyen diğer nörotoksisite formları ile kendini gösterir [11].

Genel olarak ilaca bağlı nörolojik bozukluklar (DIND), serebrovasküler hastalık, deliryum, baş ağrısı, sinir ve kas bozuklukları, hareket bozuklukları, nöbet atakları, uyku anormallikleri ve diğerleri gibi çok geniş bir hastalık yelpazesiyle kendini gösterir [12,13]. Bunlar aşağıdaki Tablo 1'de listelenmiştir. DIND'nin gelişiminden sorumlu olan potansiyel ilaçlar arasında antibiyotiklerden de bahsedilmelidir.

Yukarıda bahsedilen aminoglikozidler ve makrolidler en yaygın olarak sinir sistemine yönelik zararlı potansiyel ile karakterize edilir, ancak bu aynı zamanda kinolonlar, sülfonamidler, penisilin, karbapenemler, tetrasiklinler, oksazolidinonlar, polimiksinler ve metronidazol için de geçerlidir. Bunlar bir sonraki bölümde listelenmiştir.

Antibiyotiklerin merkezi sinir sistemi üzerindeki toksik etkileri, diğer yan etkileri kadar iyi anlaşılamamıştır ve çeşitli nörolojik veya psikiyatrik hastalıkların belirtileriyle karıştırılabilmektedir.

DIND'nin altında yatan patogenez karmaşıktır. Sinir sistemi yapılarına zarar vermek için, bir ilacın veya metabolitlerinin ya kan-beyin bariyerini (BBB) ​​geçmesi ya da periferik aksonal alım ve retrograd aksonal taşınma yoluyla nörona dahil olması gerekir.

İlk mekanizma esas olarak lipofilik ilaçlar tarafından kullanılır ve bunların potansiyel nörotoksisitesi, KBB'de halihazırda mevcut olan hasar nedeniyle daha da kötüleşir. İlaçların nörotoksik etkiler üretebileceği doğrudan mekanizmalar arasında, nöronal enerji üretiminin bozulması ve ardından iyon kanallarının işleyişindeki bozukluklar, nörotransmitterlerin nöronal terminallerden sentezinde ve salınımında bozukluklar veya ilaç metabolitleri tarafından uygulanan nöronların hücresel yapılarının zararlı etkileri yer alır.

Nöronal ATP sentezi yalnızca hipoksi, iskemi veya hipoglisemiden değil aynı zamanda enerji üretimini engelleyerek veya enerji tüketimini artırarak metabolizmayı bozan, elektron akışının ayrılmasına ve oksidatif fosforilasyona, oksidatif strese veya adenozin enzimatik parçalanmasının inhibisyonuna katkıda bulunan ilaçlardan da etkilenebilir.

Bu bozukluklar, daha sonra hücre içi iyon girişine (Ca2+, Na+) ve "kısır döngü" mekanizmasında Ca2+-bağımlı hücresel fenomenin halihazırda var olan hasarını ve aktivitesini yoğunlaştıran uyarıcı glutamat salınımına yol açar.

Son olarak nörotransmiterlerin (serotonin, noradrenalin, dopamin, asetilkolin) salınımı bozulur ve sinir hücrelerinin kalsiyuma bağımlı apoptotik süreçleri meydana gelir.

DIND'yi kolaylaştıran tetikleyici faktörler arasında ilaçla ilişkili faktörler (örn. çoklu ilaç kullanımı, endojen ilaç metabolizması sırasında nörotoksik metabolitlerin oluşumu) ve bireysel ilişkili faktörler (yaş, cinsiyet, gebelikte ilaca maruz kalma, antioksidan durum, diyet) veya çevresel koşulların etkisi (kronik) yer alır. stres, sıcaklık, çevresel toksinlere ve kirliliklere maruz kalma) [14,15].

2. Antibiyotiğe İlişkin Nörotoksisite-Genel Özet ve Patogenez

Antibiyotikler periferik veya merkezi sinir sistemi fonksiyon bozukluğunun etken maddeleri olabilir. Antibiyotiklerin nörojenik ADR'leri, böbrek ve/veya karaciğer yetmezliği olan yaşlı hastalarda ve önceden nörolojik anormallikleri olan hastalarda daha yaygındır.

Diğer ADR'lerde olduğu gibi, antibiyotiğe bağlı nörolojik bozukluklar da hızlı bir şekilde fark edilip düzeltildikleri sürece potansiyel olarak geri döndürülebilir. Metronidazol gibi bazı antibiyotiklerin uzun süreli uygulanmasıyla antibiyotik sonrası periferik nöropati riski ortaya çıkar. Nöbetler, seğirmeler ve halüsinasyonlar çoğunlukla penisilin, imipenem-silastin, sefalosporinler veya siprofloksasinin neden olduğu olası nörolojik ADR'lerdir [11].

Bununla birlikte, sülfonamidler, tetrasiklinler, kloramfenikol, kolistin, aminoglikozitler, metronidazol, izoniazid, rifampin, etiyonamid, siklo-serin ve dapson için de merkezi sinir sistemi toksisiteleri gösterilmiştir. Miyopi, optik nörit, sağırlık, vertigo ve kulak çınlaması ile kendini gösteren kraniyal sinir toksisiteleri, eritromisin, sülfonamidler, tetrasiklinler, kloramfenikol, kolistin, aminoglikozidler, vankomisin, izoniyazid ve etambutol kullanımıyla ilişkilendirilmiştir.

Periferik nöropatinin klinik bir belirtisi olarak kabul edilen parestezi, motor zayıflık veya duyu bozukluğu semptomları penisilin, sülfonamidler, kloramfenikol, kolistin, metronidazol, izoniazid, etionamid ve dapson kullanımıyla ilişkilendirilmiştir.

Nöromüsküler blokaj ve nöromüsküler gücün zayıflaması, tetrasiklinler, polimiksinler, linkomisin, klindamisin ve aminoglikozidlerin kullanımıyla ilişkiliydi.

Antibiyotiğe bağlı nörotoksisite, doz şemasına ve karaciğer ile böbreklerin fonksiyonel durumuna bağlıdır. Penisilin G'nin intravenöz uygulanmasının, yetişkinlerde günde 50 milyon üniteden fazla verildiğinde merkezi sinir sistemi üzerinde zararlı etkilere yol açabileceğine dair raporlar vardır. Nörolojik bozukluklara neden olmayan, böbrek fonksiyonu korunmuş yetişkinlerde önerilen maksimum imipenem-silastin dozu günde 4 g'dır ve tahminler, bu antibiyotiği kullanan hastalarda meydana gelen nöbetlerin vakaların %2'sinde meydana geldiğini göstermektedir [17].

Benzer şekilde, florokinolon kullanımının hastaların %1-2'sinde nöbetler ve baş ağrıları ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Florokinolonlarla (ofloksasin, sparfloksasin) tedavi edilen hastalarda gözlenen diğer olağandışı etkiler arasında orofasiyal diskinezi ve Tourette benzeri sendrom yer almaktadır [18].

Nöromüsküler blokaj ve intraoperatif kas gevşeticilerin etkisinin yoğunlaşma olasılığı, aminoglikozidlerin en yaygın olarak bilinen nörolojik ADR'sidir, ancak semptomlar, çok daha az ölçüde olsa da, tetrasiklinler, polimiksinler, linkomisin, klindamisin için de gösterilmiştir. Bu nedenle miyastenia gravis gibi kalıtsal nöromüsküler bozuklukları olan yatan hastalarda aminoglikozidlerden kaçınılmalıdır [16].

Ototoksisite veya vestibüler fonksiyon bozukluğu da aminoglikozitlerin iyi bilinen nörolojik ADR'leridir. Bu bozukluklar genellikle doza ve sıklığa bağlıdır ve ileri yaş, ateş, anemi, başlangıç ​​kreatinin düzeyi ve eş zamanlı kullanım gibi kranyal sinir VIII hasarına yönelik diğer risk faktörleriyle ilişkilidir. diğer ototoksik ajanların (örneğin furosemid, salisilat) kullanımı [19-21].

Makrolid-eritromisin ve azitromisin uygulaması, iki taraflı işitme kaybına veya labirent disfonksiyonuna ve vertigoya neden olabilir ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda bu bozuklukların gelişmesi özellikle önceden belirlenmiştir.

Çoğu durumda, bu komplikasyonlar doza bağımlı olarak tanımlandı ve genellikle tedavinin kesilmesinden sonraki 2 hafta içinde geri dönüşümlü olarak tanımlandı, ancak geri dönüşü olmayan işitme kaybı raporları da vardı [22-25].

For more information:1950477648nn@gmail.com