Yapay Organ Uzmanları Yapay Böbreğin Gelişim Durumu, Zorlukları ve Fırsatlarını Anlatıyor

Günümüzde böbrek yetmezliği dünya çapında önemli bir halk sağlığı sorunu haline gelmiştir. 2021 verilerine göre yaklaşık 4,7 milyon hasta renal replasman tedavisi görüyor. Böbrek kaynaklarının eksikliği ve diğer faktörler nedeniyle, böbrek yetmezliği olan çoğu hasta hemodiyaliz ve periton diyalizi ile renal replasman tedavisi alır, ancak her iki diyaliz modunun da dezavantajları vardır. Hemodiyaliz, düşük bir yaşam kalitesine ve nispeten yüksek bir ölüm oranına sahiptir. Periton diyalizinin yaşam kalitesi yüksek, mortalite oranı görece düşük ama maliyeti yüksek ve birkaç yıl sonra periton diyalizi hastaları teknik başarısızlık gibi etkenlerden dolayı hemodiyalize geçmek zorunda kalabiliyor. Yukarıdaki nedenler göz önüne alındığında, insanlar her zaman hastaları geleneksel diyalizin eksikliklerinden kurtarabilecek ve hastaların özerkliğini artırarak normal yaşam ve çalışma haklarından yararlanabilecekleri yapay bir böbrek sistemi geliştirmeyi umarlar.

Böbrek hastalığı için tubulosa kapsüllerini kesmek için tıklayın

5 Haziran 2023'te Nature Review Nephrology, Avrupa Yapay Böbrek Geliştirme Ekibi ve Yapay Organ Geliştirme Ekibi uzmanları tarafından yazılan bir inceleme yayınladı. Yapay böbreklerin mevcut prototiplerini inceledikten sonra uzmanlar yapay böbrekleri giyilebilir diyaliz makineleri ve biyoyapay böbrekler olmak üzere iki kategoriye ayırdı. Bu iki tip yapay böbreğin avantajları ve dezavantajları vardır ve fırsatlar ve zorluklar bir arada bulunur. Ayrıca yeni yarı geçirgen zar teknolojisi, yapay böbreklerin geliştirilmesine yardımcı olacak ve hatta mevcut hemodiyaliz teknolojisini iyileştirecek.

Giyilebilir Diyaliz Makinesi

Giyilebilir diyaliz makinelerinin acı noktası, yani diyalizatın yenilenmesi çok önemlidir. Geleneksel hemodiyalizi örnek olarak alırsak, 4 saatlik diyaliz 120-150L diyalizat gerektirir. Hastalar yanlarında çok fazla diyalizat taşıyamazlar. Bu nedenle giyilebilir bir makine, kapalı devre bir sistemde diyalizatı sürekli olarak yeniden üreten bir cihaz kullanmalıdır.

Halihazırda giyilebilir diyaliz makinelerinde kullanılan diyalizat rejenerasyon cihazları genellikle polistiren reçineler gibi katyon değiştiriciler/zarlar içerir. Potasyum, sodyum ve hidrojen iyonları gibi katyonları uzaklaştırırlar. Ayrıca anyonlar, fosfatı baza dönüştürmek için immobilize metal iyonları (demir veya lantan gibi) ile zirkonyum oksit/polistiren bazı gibi çeşitli yöntemlerle de uzaklaştırılır. Yukarıdaki yöntem, diyalizatın pH değerini ayarlayarak hastanın asit-baz ve iyon dengesini eski haline getirebilir. Organik çözünenlerin uzaklaştırılmasında yaygın olarak kullanılan yöntem aktif karbon adsorpsiyonudur. Çalışmalar, diyalizat içinde bulunan organik üremik çözünen maddelerin yüzde 81'inin, proteine ​​bağlı çözünen maddeler dahil olmak üzere aktif karbon tarafından adsorbe edildiğini göstermiştir.

Bununla birlikte, aktif karbonun üre için afinitesi oldukça düşük olduğundan (genellikle {{0}}.1–0.2 mmol/g) ve üre verimi diğerlerinden daha yüksek olduğundan, aktif karbon üre giderimi için kullanılamaz. organik üremik çözünen maddeler. Bu nedenle, uzaklaştırma için enzimatik hidroliz, elektrokimyasal ayrışma ve adsorpsiyon gibi başka yöntemler kullanılmalıdır.

1 Enzimatik hidroliz

Üreaz hidrolizi çok etkili bir stratejidir, 30~50g aktif üreaz, 4 saatlik diyalizler sırasında üretilen üreyi tamamen giderebilir. Bununla birlikte, ürenin ayrışması daha toksik olan amonyum üretir. Zirkonyum fosfat amonyumu bağlayabilir, ancak aynı zamanda zirkonyum fosfat diyalizattaki kalsiyum, magnezyum ve potasyum iyonlarını yeniden infüzyon gerektirecek şekilde tamamen uzaklaştırabilir. Ancak bu, diyaliz makinesinin boyutunu ve ağırlığını artırır. Yeni tip yarı geçirgen bir zar yalnızca amonyumu adsorbe edebiliyorsa, enzimatik hidroliz yöntemi yaygın olarak kullanılabilir.

2 Elektrokimyasal ayrışma

Teorik olarak, elektrokimyasal ayrışma, ürenin nitrojen ve karbon dioksite doğrudan dönüşümüne izin verebilir. Bu iki madde zehirli değildir ve doğrudan atmosfere salınabilir. Bununla birlikte, elektrokimyasal ayrıştırma yöntemi, kandaki klorür iyonlarını hipoklorit oluşturmak üzere dönüştürebilir ve daha fazla oksidasyon, nitrit, nitrat, amonyum vb.

Diğer elektrot malzemelerinin denenmesi, yukarıda belirtilen sorunlu noktaları iyileştirmektedir. Grafit, nikel-bakır alaşımı ve titanyum dioksit iyi çözümlerdir. Nötr veya hafif alkali koşullar altında, yukarıdaki elektrotlar üreyi oksitleyebilir/elektrolize ederek daha az toksik madde üretebilir. Bununla birlikte, yukarıda belirtilen elektrotların karmaşık ve değişken ve kullanılmış diyalizat ortamlarında daha iyi performans gösterip gösteremeyeceği hala daha fazla araştırmaya ihtiyaç duymaktadır.

3 adsorpsiyon

Şu anda, adsorpsiyon, diyalizattaki ürenin çözülmesi için en iyi yöntem gibi görünmektedir. Adsorpsiyon, kimyasal adsorpsiyon (kovalent bağ) ve fiziksel adsorpsiyon (hidrojen bağı ile oluşturulan dipol etkileşimi) olarak ayrılabilir; burada kimyasal adsorpsiyon kararlı, geri döndürülemez ancak yavaştır; fiziksel adsorpsiyon hızlı fakat kararsızdır. Şu anda, bazı alaşımlar ve yeni malzemeler yukarıdaki sorunlu noktaları iyileştirebilmektedir. Kitosan, üreyi fiziksel adsorpsiyonla adsorbe eden bir maddedir. Kitosanın adsorpsiyonunun bağlanma kuvveti düşük olmasına rağmen (yalnızca 0,2 mmol/g), bakır iyonları gibi metal iyonları ile bir kompleks oluşturduktan sonra, bağlanma kuvveti 4,4 mmol/g'a yükselebilir.

Ek olarak, polistiren ninhidrin, polietersülfon ve polivinilpirolidondan oluşan karışık bazal membran (MMM) de iyi bir bağlanma kuvveti göstermiştir. MMM'nin adsorpsiyon prensibi, yüksek hız ve stabilite ile kimyasal adsorpsiyon artı fiziksel adsorpsiyondur. MMM'nin adsorpsiyon kapasitesinin 70 derecede en yüksek olduğunu belirtmekte fayda var. Bu nedenle, MMM'nin 37 derecede daha yüksek adsorpsiyon kapasitesine nasıl sahip olacağı hala daha fazla araştırmaya ihtiyaç duymaktadır.

biyoyapay böbrek

Biyoyapay böbrek (BAK), biyoloji ve fiziksel kimyayı birleştiren yapay bir böbrektir. BAK, renal proksimal hücreler içerir ve insan böbrek tübüllerinin işlevini taklit edebilen taşıma, metabolizma ve endokrin aktivitelere sahiptir. BAK, giyilebilir diyaliz makinelerinden farklı olarak biyolojik yöntemlerle (hücreler) kısmen işlevseldir. Akut böbrek hasarı (AKH) olan hastalar üzerinde yapılan çalışmalar, BAK'ın hastaların hayatta kalma oranlarını iyileştirebileceğini düşündürmektedir. Ancak BAK ile ilgili en büyük sorun hücrelerin alınması ve saklanmasıdır. Yukarıdaki hücrelerin üretimini, taşınmasını, depolanmasını ve etkin dağıtımını tıbbi kurumlar veya ilgili şirketler çözemezse BAK'ın erişilebilirliği her zaman düşük olacaktır. Ayrıca BAK kullanım maliyetinin düşürülmesi için hücrelerin ömrünün nasıl uzatılacağı da araştırılabilir.

Açıklamalar: Hastanın kanı önce albümin, küçük moleküller ve proteinlere bağlı üremik toksinleri uzaklaştırmak için geleneksel diyaliz ekipmanından geçer ve ardından biyolojik reaksiyon ekipmanına girer. Biyoreaksiyon cihazında, tübüler hücreler bazı maddeleri yeniden emer ve nakleder, albümin ve diğer faydalı maddeleri vücuda kana geri döndürür.

Ek olarak, BAK'ın zorluğu minyatürleştirmedir. Şu anda giyilebilir BAK, hayvan modellerinde (böbreği olmayan koyun/domuz) ilk başarıya ulaşmıştır. Böbreksiz koyun modelinde, koyunlarda herhangi bir reddetme meydana gelmemiş ve başarılı hayatta kalma süresi 7 günden fazla olmuştur. Domuz modelinde BAK implantasyonundan sonra domuzlarda rejeksiyon görülmedi ve iyileştirici etki idealdi.

Yeni Diyaliz Membranı

Tıpkı havacılık teknolojisinin eninde sonunda sivil teknolojiyi iyileştireceği gibi. Aşırı koşullar (minyatürleştirme, düşük enerji tüketimi, az miktarda diyalizat vb.) için tasarlanan yapay böbrek sistemi, sonunda diyaliz membranlarının ilerlemesini destekledi ve hatta mevcut hemodiyaliz teknolojisini daha da optimize etti.

1 polimer film

Diyalizörün ömrünü uzatmak ve hastaların diyaliz makinesinin parçalarını değiştirme ihtiyacını azaltmak. Araştırmacılar, diyaliz zarlarının biyouyumluluğu ile boğuşuyorlar. Polimer membranlar etkili bir fikirdir. Polivinil alkol ve kitosan ile modifiye edilmiş poliviniliden florür membran, biyouyumluluğu etkili bir şekilde geliştirebilir. Başka bir düşünce de polisülfon membrana argatroban veya hidrofilik maddeler eklenmesinin tromboz riskini azaltabileceği ve hemodiyalizin güvenliğini artırabileceğidir.

2-nanometre silikon bazlı film

Geleneksel silikon bazlı membranlar zayıf biyouyumluluğa, kısa hizmet ömrüne sahiptir ve trombüs oluşumuna yatkındır. Ancak elektronik teknolojisinin, özellikle fotolitografi makinelerinin gelişmesiyle, nano-silikon bazlı filmleri hassas bir şekilde üretmek artık zor değil. Nanosilika bazlı membranlar, in vivo hemodiyaliz cihazlarının doğuşu olabilir. 2022'de, domuzlara nano silikon bazlı bir membran hemodiyaliz cihazı başarıyla implante edildi. Bu hemodiyaliz cihazı otomatik olarak hemodiyaliz yapabilir. Kreatinin ve üre klirens oranları, geleneksel fiber diyalizörlerinkine eşdeğerdir, ancak kan akış hızı sadece 1/20'dir. Bu nedenle artık bir kan pompasına gerek yoktur. Kan akışı, fizyolojik arteriyel-venöz basınç farkı ile sağlanır. Ek olarak, bu tip hemodiyaliz cihazı, hemodiyalizin durumunu gerçek zamanlı olarak izlemek için çok parametreli bir tıbbi izleme sistemi oluşturabilen 5×5m2 silikon çip ile birlikte elektronik sensörleri ve mikro motor sistemlerini entegre edebilir, bu da elverişlidir. kişiselleştirilmiş tıbbi tedavi için.

3 iyon geri emildi

AWEDI, renal tübüllerin hareketini etkili bir şekilde taklit eden, seçici iyon geri emilimi sağlamak için iyon değiştirici reçine, iyon değişim membranı ve uygulanan voltajı birleştiren, geri emilen bir iyondur. Çalışmalar, AWEDI sisteminin sodyum, potasyum, magnezyum ve kalsiyum iyonlarını etkili bir şekilde yeniden emebildiğini ve hatta glikozun bile yeniden emilebildiğini göstermiştir. Ancak, AWEDI sistemi ayrıca üç zorlukla karşı karşıyadır. İlk olarak, AWEDI sisteminin molekül ağırlığı > 180 Da olan üremik toksinleri uzaklaştırma yeteneği zayıftır; ikincisi, iyon taşıma verimliliği voltajla ilgilidir. Voltaj çok yüksekse, su bölünerek hidrojen ve oksijene dönüşebilir; voltaj çok düşükse, yeniden emilim verimliliği yüksek olmayacaktır; son olarak, farklı kristallerin iyon seçiciliği arasında büyük bir fark vardır (yüzde 42'ye kadar) ve bu farklılıklar AWEDI boyutu, diyalizat konsantrasyonu, pH değeri ve hatta voltaj ile ilişkilidir.

Yapay böbrek/giyilebilir diyaliz makinesinin prototipi

Şu anda PAK'lar ve WAK, klinik araştırmalarda kullanılan yapay böbrek/giyilebilir diyaliz makinelerinin prototipleridir ve aralarında en ünlüsü WAK'tır. WAK'ın ağırlığı yaklaşık 5 kg'dır. Klinik çalışmalar, WAK'ın 4~8 saat ve hatta 24 saat aralıksız çalışabileceğini doğrulamıştır. WAK, 24 saat içinde etkili ultrafiltrasyon sağlayabilir ve üre, kreatinin ve fosforun klerens oranları sırasıyla 17±10, 16±8 ve 15±9ml/dk'dır. Ancak, 24-h klinik çalışma sırasında, diyalizattaki aşırı karbondioksit gazı ve ekstrakorporeal devredeki pıhtılaşma, çalışmanın erken sonlandırılmasına neden oldu.

If hemodialysis is not considered, automatic WAK (AWAK) is a smaller (2kg) peritoneal dialysis device, which can significantly reduce the consumption of dialysate, and most adult patients can carry it with them. A study in 2022 showed that in 14 patients with peritoneal dialysis, AWAK could work 10.5 hours a day for 3 consecutive days. The study showed that AWAK significantly cleared urea (20.8 to 14.9mm; P = 0.001), creatinine (976 to 668uM; P = 0.001), and phosphorus (1.7 to 1.5mM; P = 0.03), and weekly peritoneal Urea clearance index, Kt/V>1.7. Hastalarda ciddi yan etki görülmedi. Bazı hastalar karın ağrısı hissetse de, diyalizatın boşaltılması veya dışkılama sonrasında rahatladılar.

4 PAK prototipi daha piyasaya sürüldü ve ilgili klinik araştırmalar devam ediyor. Bununla birlikte, bu PAK prototiplerinin ağırlığı 10 kg'dan büyük veya eşittir. Bu nedenle taşınabilirlik açısından WAK'a benzer.

Genelde yapay böbrek ve BAK'ın prototipleri birbiri ardına ortaya çıktı. Pek çok zorluk olmasına rağmen tıbbın ve diğer disiplinlerin ilerlemesi ile bu zorluklar birer birer çözülecektir. Ek olarak, mikro algılama sistemlerine (sıvı yükünün ve belirli kan bileşenlerinin izlenmesi gibi) yapay organlar eklenebilir ve kişiselleştirilmiş tıbbi tavsiye oluşturmak için yapay zeka gibi teknolojilerle birleştirilebilir.

Referanslar:

1. Ramada DL, de Vries J, Vollenbroek J, et al. Taşınabilir, giyilebilir ve implante edilebilir yapay böbrek sistemleri: ihtiyaçlar, fırsatlar ve zorluklar. Nat Rev Nefrol. 2023 Haziran 5:1–10.